抗菌药物管理与抗菌药物管理与 临床治疗的策略临床治疗的策略潘灝白潘灝白20117l潘灝白潘灝白l研究方向：医院制剂、临床药学研究方向：医院制剂、临床药学l获省部级科技成果二等奨三项获省部级科技成果二等奨三项l曾任曾任 SFDA药品评价中心专家组专家；国家中医药管理局医政司专家组专家；中国药学会医院药学专业委员会首屆、二屆委员；中国医院药学杂志编委、专家审稿员；河南省药学会医院药学专业委员会主委、河南省卫生厅AIDS专家救治组药学组组长、厅医院管理年专家组临床药学组组长、省食品药品监督局专家组专家等职。l现任现任 河南省药学会医院药学专业委员会名誉主委；郑州市卫生局首席科学家前言前言l抗生素经常抗生素经常不是不是真正用于细菌感染的治疗，而是用来真正用于细菌感染的治疗，而是用来满足满足患者和医者的患者和医者的愿望愿望。l没有一种抗生素能治疗所有的感染性疾病。没有一种抗生素能治疗所有的感染性疾病。l临床医生临床医生忽视忽视了细菌、真菌、病毒拥有的了细菌、真菌、病毒拥有的适应力适应力和患和患者的者的危险性危险性。l抗感染治疗是机动灵活的，需要对抗感染治疗是机动灵活的，需要对微生物学微生物学有基本的有基本的了解。了解。l过度过度的经验性用药导致高耐药菌的出现並可能发生严的经验性用药导致高耐药菌的出现並可能发生严重的药品不良反应。重的药品不良反应。l采用采用撒网撒网疗法治疗感染性疾病必须结束，否则我们可疗法治疗感染性疾病必须结束，否则我们可能真会进入能真会进入后抗生素时代后抗生素时代。l在住院的感染病患者中，耐药菌感在住院的感染病患者中，耐药菌感染的病死率为染的病死率为11.7%，普通感染的，普通感染的病死率只有病死率只有5。在我国，真正在我国，真正需要使用抗生素的病人不到需要使用抗生素的病人不到20%，80%以上属于滥用。以上属于滥用。 从从2011年起卫生部将年起卫生部将多措并举多措并举l以抗菌药物临床不合理应用问题为突破口，进行合理用药专项整治，研究建立抗菌药物临床应用管理的长效机制。l卫生部公布的具体措施卫生部公布的具体措施包括以下几方面。 制定制定医疗机构抗菌药物管理办法进一步明确医疗机构负责人是本进一步明确医疗机构负责人是本机构抗菌药物合理使用管理的第一责任人，明确对抗菌药物实施分级管理，强化机构抗菌药物合理使用管理的第一责任人，明确对抗菌药物实施分级管理，强化处方点评制度，对医务人员抗菌药物处方资格进行限定，加大监督管理力度。处方点评制度，对医务人员抗菌药物处方资格进行限定，加大监督管理力度。 进一步完善完善抗菌药各项临床应用技术规范技术规范：修订完善修订完善抗菌药物临抗菌药物临床应用管理规范床应用管理规范，制定，制定国家处方集（儿童药卷）国家处方集（儿童药卷）、临床路径等技术指导性、临床路径等技术指导性文件。文件。 进一步加强加强合理用药监测监测。进一步完善监测技术方案，扩大监测范围，进一步完善监测技术方案，扩大监测范围，细化抗菌药物临床应用和细菌耐药数据的统计分析，指导临床合理使用抗菌药物。细化抗菌药物临床应用和细菌耐药数据的统计分析，指导临床合理使用抗菌药物。 继续开展全国抗菌药物合理使用的相关培训培训 加大加大监督检查力度力度：在全国开展抗菌药物临床应用专项整治活动，通过进在全国开展抗菌药物临床应用专项整治活动，通过进一步加大对医疗机构和医务人员抗菌药物处方行为的检查和干预力度，严格控制一步加大对医疗机构和医务人员抗菌药物处方行为的检查和干预力度，严格控制抗菌药物的不合理使用。抗菌药物的不合理使用。l从今年开始，卫生部将开展为期从今年开始，卫生部将开展为期3年的专项整治活动，重点对二年的专项整治活动，重点对二级以上公立医院的抗菌药物临床应用进行规范级以上公立医院的抗菌药物临床应用进行规范l全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年实施方案中，卫生部要求卫生行政部门与医疗机构负责人、医疗机构负责人与临床科室负责人分别签订抗菌药物合理应用责任状签订抗菌药物合理应用责任状，明确抗菌药物合理应用控制指标。 l抗菌药物临床应用情况将纳入医院评审、评价和临床重点专科建设指标体系，还将作为院长、科室主任综合目标考核以及晋升、评先评优的重要指标。 l医疗机构要进行院、科两级抗菌药物临床应用情况调查。二级以上医院要设置感染性疾病科和临床微生物室，接受抗菌药物治疗住院患者微生物检验样本送检率应不低于30 %l医疗机构抗菌药物采购目录要在卫生行政部门备案，三级医院三级医院采购的抗菌药物品种原则上不超过50种种，二级医院二级医院原则上不超过35种种。l医疗机构住院住院和门诊门诊患者抗菌药物使用率不超过60 %和20 %。类类切口手术切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30 %，使用时间不超过24小时；住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时。l医疗机构每月组织对抗菌药物处方、医嘱进行点评点评，对不合理使用抗菌药物前10名的医师要进行通报。点评结果作为科室和医务人员绩效考核的重要依据绩效考核的重要依据。l201147 世界卫生日世界卫生日主题：主题：“抵制耐药性今天不采取行动，明天就无药可用”。抗菌素耐药成全球性严重的公共卫生问题。l“superbugs，no drugs”！做好优化（合理）抗菌治疗的做好优化（合理）抗菌治疗的三个层面三个层面l抗生素抗生素管理管理。“为治疗或预防感染，优选抗生素品种、为治疗或预防感染，优选抗生素品种、剂量和疗程，以取得最好临床结果、最低的毒性和最剂量和疗程，以取得最好临床结果、最低的毒性和最少的后续的耐药影响少的后续的耐药影响”（GerdingGerding D D语）语）为达此目标而制为达此目标而制定的定的计划或程序计划或程序，即，即抗生素管理规划抗生素管理规划（ASPsASPs）。它是）。它是实现优化抗生素治疗的实现优化抗生素治疗的实施办法实施办法。l优化抗生素优化抗生素治疗策略治疗策略。为应对耐药不断增长的形势变。为应对耐药不断增长的形势变化，就抗生素治疗一般性原则在具体运用上的化，就抗生素治疗一般性原则在具体运用上的调整与调整与举荐举荐，是对，是对群体群体而言的。而言的。l基于基于PKPKPDPD的优化抗生素的优化抗生素治疗方案治疗方案。主要是对感染患。主要是对感染患者者个体个体的药物选择和给药方案的的药物选择和给药方案的制定与实施制定与实施。抗菌药物管理抗菌药物管理 牵牛要牵牛鼻子！牵牛要牵牛鼻子！l管理层的观念转变是最根本的转变管理层的观念转变是最根本的转变l1，医院改革医院改革要求把合理用药合理用药摆上应有的位置。l2，合理用药合理用药不仅是“药事”范围的事、不仅是用药的问题，而是贯穿于整个医疗保健的每个环节，牵涉到诊断、治疗、康复、预防、科研及教学等领域，与医疗保健每个环节的质量每个环节的质量密切相关 。变。变“药事药事”为为“要事要事”l3，推行和坚持合理用药会提升医院管理运行运行绩效绩效和促进医院服务理念服务理念的改变。 建立合理使用抗菌药物的建立合理使用抗菌药物的“环境保障环境保障”l不合理用药，尤其是滥用抗生素的原因除了众所周知的趋利性趋利性外，其深层的原因深层的原因还在于医生的技术和能力技术和能力。试想，缺乏正确诊断为基础的缺乏正确诊断为基础的诊疗能做到合理用药吗？诊疗能做到合理用药吗？所以，非常注重非常注重医生诊断能力的培养和操作技术的培训，并强化强化循证医学证据证据的把握能力训练。与此同时还进行权限设置，规范流程，有效监控，以及控制院内感染等。由于有了相应的“环境保障”，使医生的合理用药行为有了“底气底气”。 制度建设：制度建设：“凡事要靠制度去规范，去落实凡事要靠制度去规范，去落实”吗？吗？ l合理用药过程中既要形成和坚持一整套制度一整套制度去规范规范医生的行为，但更注重从理念理念去提升和强化医生的认识，从而使合理用药成为医生的主主动意识和行为动意识和行为。 l当医务人员的规范用药习惯规范用药习惯成为一种自觉自觉行为时，就成为医院文化的一部分医院文化的一部分。 建设不同制度之间的串联使建设不同制度之间的串联使112l强制性制度：强制性制度：以处罚处罚为主l引导性制度：引导性制度：以设置目标目标为主l理念性制度：理念性制度：凸显了合理用药是对人的尊重人的尊重，其价值是对病人真诚、关爱、公平、优质和不伤害，也就是倡导人本位医疗倡导人本位医疗，通过适度适度医疗、整体整体护理和康护康护服务来对患者进行安全、有效安全、有效的治疗和身心身心关怀。 一旦这一理念被医务人员所认同，制度就超越了规范一旦这一理念被医务人员所认同，制度就超越了规范行为的功能，而成为衡量行为成效的行为的功能，而成为衡量行为成效的“尺子尺子”。 把把“要我做要我做”变成变成“我要做我要做”的的升华升华l对不合理用药现象，不是消极地采取处罚措施，如扣奖金、罚款等，而是通过教育、培训，让医务人员树立主动担当树立主动担当起合理用药责任的理念，提高对合理用药的认知度。“采用培训、教育、采用培训、教育、引导为主的做法，把员工执行制度的自觉性建引导为主的做法，把员工执行制度的自觉性建立在认识提升的前提上立在认识提升的前提上”l这样做的好处在于不仅可以使某个员工的行为行为得以矫正得以矫正，更可使员工群体的执行力执行力得以提升得以提升。抗菌药物治疗的基本策略抗菌药物治疗的基本策略l抗菌药物的临床选择要仔细为之抗菌药物的临床选择要仔细为之l逐步推进的逻辑方案是可行的逐步推进的逻辑方案是可行的关键是如何侭早确定致病原！关键是如何侭早确定致病原！l1，明确明确致病原的基本途径规范收集临床标本作病原培养、鉴定及药敏测定l2，确定确定致病原的重要途径根据临床表现特点判断致病原性质l3，病原培养未明确致病原参考经典权威著作介绍的经验疗法明确患者是否有细菌感染明确患者是否有细菌感染l外周血白细胞计数外周血白细胞计数是一种传统检测方法，用来区别是一种传统检测方法，用来区别急性细菌感染和病毒性感染。（在严重细菌感染的患急性细菌感染和病毒性感染。（在严重细菌感染的患者，外周血的者，外周血的WBC计数会上升，中性粒细胞的比例会计数会上升，中性粒细胞的比例会上升。有时，在外周血的涂片上，会发现少数像带状上升。有时，在外周血的涂片上，会发现少数像带状型的成熟中性粒细胞，也会有晚幼粒细胞，但是更少型的成熟中性粒细胞，也会有晚幼粒细胞，但是更少见。见。大多数病毒感染不引起中性粒细胞反应。大多数病毒感染不引起中性粒细胞反应。病毒感病毒感染时，尤其是染时，尤其是EB病毒，会刺激淋巴细胞或者单核细胞病毒，会刺激淋巴细胞或者单核细胞（或者两者皆有），可能会诱导不典型单核细胞的形（或者两者皆有），可能会诱导不典型单核细胞的形式。式。增加新的检测手段：增加新的检测手段：降钙素原降钙素原（PCT）检测）检测l大量实验和临床研究表明，PCT在脓毒症、脓毒症休克、系统性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多种细菌感染性疾病中明显升高，且随感染进展或控制将持续在高水平或逐渐下降。有学者对炎症、败血症的相关指标如WBC计数、CRP、TNF-、IL-6、PCT进行系统比较，结结果显示血清果显示血清PCT最能及时反映炎症、败血症过最能及时反映炎症、败血症过程，是敏感性、特异性最佳的指标。程，是敏感性、特异性最佳的指标。PCT可作为细菌感染的生物学指标：可作为细菌感染的生物学指标：l诊断：诊断：快速鉴别是否细菌感染l予后：予后：评估疾病的发展、风险与予后l严重程度：严重程度：评估脓毒症的严重程度l监测：监测：提示治疗效果，及时调整用药进行合理的分析预测病原体掌握自己医院或社区的敏感抗生素掌握自己医院或社区的敏感抗生素总结以往的抗生素治疗总结以往的抗生素治疗考虑重要的宿主因素考虑重要的宿主因素l1，感染的部位感染的部位 举例来说，细菌性脑膜炎的患者不能用无血脑屏障穿透作用的抗生素（例如第一代的头孢菌素类、庆大霉素和克林霉素）。l2外周外周WBC计数计数 中性粒细胞减少症的患者若出现败血症，则死亡率较高。对于这些患者，建议采用经验治疗，立即静脉注射大剂量的广谱抗生素。l3高龄和潜在疾病高龄和潜在疾病（肝肾功能不全）（肝肾功能不全） 老年患者代谢、排泄抗生素的速度减慢，应延长给药间隔。对于毒性强的药物（像氨基糖甙类），应尽量避免在老年人中使用，因为毒性会加剧。对于肝硬化的患者，通常应避免使用主要经肝代谢的药物，或者减量使用。对有严重肾功能不全的患者，抗生素的剂量要减少。l4住院治疗的时间住院治疗的时间 刚入院的患者常易感染社区获得性病原体；住院时间延长的患者和接受了几个抗生素疗程治疗的患者常易出现耐药菌和真菌的感染。l5患者疾病的严重程度患者疾病的严重程度 重症患者有中毒和低血压表现时，要使用广谱抗生素；只有发热而没有其他严重全身症状的患者通常只采取观察而不应用抗生素。尽可能不联合使用药物尽可能不联合使用药物l1多种药物联合使用可能相互拮抗而不是协多种药物联合使用可能相互拮抗而不是协同同 l2联合应用抗生素增加副作用的风险联合应用抗生素增加副作用的风险l3联合使用抗生素增加治疗成本并增加错误联合使用抗生素增加治疗成本并增加错误给药的风险给药的风险l4使用多种抗生素增加高耐药菌感染的风险使用多种抗生素增加高耐药菌感染的风险 3天内改用窄谱抗生素l 口腔菌群持续培养口腔菌群持续培养显示，抗生素给药显示，抗生素给药3天内，口腔细天内，口腔细菌的种类和数量会发生明显的改变。正常的菌群死亡，菌的种类和数量会发生明显的改变。正常的菌群死亡，耐药的革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌和真菌开始占优耐药的革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌和真菌开始占优势。势。l 因而，广谱抗生素越早停用，出现高耐药菌的风险因而，广谱抗生素越早停用，出现高耐药菌的风险就越低。但是经验治疗时，在培养结果出来之前，应就越低。但是经验治疗时，在培养结果出来之前，应用广谱抗生素是必要的。在第用广谱抗生素是必要的。在第3天，微生物实验室已天，微生物实验室已经能确定病原菌，此时应开始使用抗菌谱窄、高效的经能确定病原菌，此时应开始使用抗菌谱窄、高效的抗生素。尽管有培养的结果，但是抗生素。尽管有培养的结果，但是临床医生习惯采用临床医生习惯采用经验性的广谱抗生素来治疗，这种行为是导致高耐药经验性的广谱抗生素来治疗，这种行为是导致高耐药的超级细菌出现的一个关键因素。的超级细菌出现的一个关键因素。l遵守遵守3天原则天原则 持续使用广谱抗生素超过持续使用广谱抗生素超过3天，天，能彻底改变宿主的定植菌，出现选择性耐药菌。能彻底改变宿主的定植菌，出现选择性耐药菌。因此，因此，3天后应合理选用抗生素，可根据培养天后应合理选用抗生素，可根据培养和革兰染色的结果选择抗菌谱窄的抗生素，以和革兰染色的结果选择抗菌谱窄的抗生素，以治疗特异菌的感染。治疗特异菌的感染。l遵守遵守3天原则天原则 持大剂量使用广谱抗生素超持大剂量使用广谱抗生素超过过3天，可改变宿主的正常菌群，筛选出耐药天，可改变宿主的正常菌群，筛选出耐药菌。菌。3天后，依据培养和革兰染色结果，合理天后，依据培养和革兰染色结果，合理使用窄谱的抗生素以治疗明确的病原菌。使用窄谱的抗生素以治疗明确的病原菌。定植与感染不分之抗菌药物滥用！定植与感染不分之抗菌药物滥用！l案例案例1：l一位40岁的男人因车祸4肋骨骨折，右侧肺严重挫伤，收住重症监护病房。查胸部X线片(CXR)示右下叶浸润。因为神志不清，遂给以呼吸支持。最初，痰液革兰染色显示有一些多形核白细胞(PMN)，没有病原菌。在住院第三天，该患者发热到39.5，外周WBC从8000增至17 500(80多形核白细胞，15带状核型)。新CXR显示右下叶肺浸润扩大。痰液革兰染色显示有大量的多形核白细胞(PMN)，高倍视野下，有2030个革兰阳性球菌。痰培养显示为对甲氧西林敏感的金黄色化脓葡萄球菌。最初，给以静脉注射头孢菌素（1.5 g，q8h）。接下来的三天，他的体温下降，气管导管內分泌物 减少。第四天，复查痰培养，革兰染色显示有中等量的PMN，没有病原体。然而，培养显示为耐头孢菌素的大肠杆菌。医生于是改成静脉注射头孢吡肟1g，q8h。l评述评述：l这是一个典型的抗生素这是一个典型的抗生素滥用滥用的例子。的例子。最初治疗金黄色葡萄球菌肺炎是恰当的，患者反应良好（热退，痰液减少，革兰染色显示革兰阳性球菌消失，培养未见金黄色葡萄球菌生长）。然而，由于痰培养为耐药的大肠杆菌，医生换用了广谱抗生素。正确的做法是继续使用头孢菌素。对于许多医生来说，这其中最困难的问题和困惑是如何解释培养的结果。l伤口培养和痰液培养的结果常常被误解。一旦一位患者开始使用抗生素，皮肤上的菌群、口中和痰液的菌群将会改变。通常这些新的微生物不会侵入机体，仅仅代表在这些解剖部位繁殖的新定植菌。然而，医生常常加用新的更强的抗生素来杀死这些新生的菌群。这样做的结果是出现多重耐药的细菌。最终的结果是出现对所有抗生素都耐药的细菌。关子定植和感染的区别l1使用抗生素的患者，出现耐药菌的生长是一种必然的现象。使用抗生素的患者，出现耐药菌的生长是一种必然的现象。l2只有确定存在新的感染时，抗生素才能更换。只有确定存在新的感染时，抗生素才能更换。l3新的二重感染包括：新的二重感染包括：l 新的发热或者热型恶化（注意区分药物热！）；新的发热或者热型恶化（注意区分药物热！）；l 外周白细胞计数增加，有核左移；外周白细胞计数增加，有核左移；l 在原来感染的部位炎性渗出物增加；在原来感染的部位炎性渗出物增加；l 革兰染色显示多形核白细胞增加；革兰染色显示多形核白细胞增加；l 细菌的形态学和培养的革兰染色间的关系。细菌的形态学和培养的革兰染色间的关系。l如果没有这些证据，则定植菌的可能性大，应继续当前的抗生素如果没有这些证据，则定植菌的可能性大，应继续当前的抗生素治疗方案。治疗方案。滥用抗菌药物致严重滥用抗菌药物致严重ADEl案例2：20081028，患者（A）因感冒在北京某社区医院就诊，处方：双黄连口服液、感康和退热贴。次日，A因感冒无缓解，到某三甲医院（B）开了3天ivgtt：甲磺酸帕珠沙星NaCl注射液，06gqd，曾做青霉素皮试，阳性。A第1次输液后出现明显眼部不适。30日2次输液前向医生反映眼部疼痛、怕光、无法睁开。医生未做任何检查即告知是发烧的正常反应，继续输液。当晚A昏迷，皮肤表面出现红点、红斑、水泡。31日清晨返B院又被诊断为麻疹。因B院无发烧门诊同日转C院。C院诊断为麻疹，继续给药，当晚A再次高烧，次日凌晨转D院，被确诊为Stevens-Johnson综合征。A先是表现为多形性红斑，累及皮肤和口、鼻、眼、呼吸道等多处器官黏膜，然后是重复感染、眼睛视力严重受损，并发展到一侧视力丧失。A因双侧眼视力出现急剧下降，遂转至E院，经3个月治疗，最终経司法鉴定，她右眼盲目已达4级，左眼为低视力1级，综合认定构成八级伤残。案例案例评述评述1：l1，2004年卫生部指导原则规定，诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物。医生应根据患者症状、体征及血、尿常规检查结果，初步诊断为细菌感染及经病原检查确诊为细菌感染者方可有指征应用抗菌药物。l2，帕珠沙星说明书适应证是，该药适用于敏感细菌引起的感染，即慢性呼吸道继发感染等脏器的细菌感染，而医方以“发热原因待查”，给予帕珠沙星之适应证范围，属不规范、不合理的无指征用药。l3，说明书记载“对帕珠沙星及喹诺酮类药物有过敏史的患者禁用”。A患者青霉素皮试阳牲，说明患者为过敏性体质，基于医疗人员应尽的注意义务，应避免使用易导致过敏的喹诺酮类药物。l4，给药途径错误。卫生部指导原则规定，轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，l5，说明书记载的用量是1次03g，bid。然而医方是06g，qd。l以上存在问题为多项用药错误致患者严重过敏多项用药错误致患者严重过敏案例案例评述评述2：l6，出现症状后未及时处置：指导原则喹诺酮类药物的注意事项载明，该类药物使用过程中应注意观察。而本例患者反映眼部不适，医生未做任何检查即告知是发烧继续输液。当患者出现SJS初期症状后又未重视，非但不停药，反而继续按错误的用法用量给药。l7，根据SFDAADR报告和监测管理办法规定。本案中医方对患者的用药选择、用法、用量和给药途径均存在明显错误，所以不应当属于ADR。案例案例评述评述3：患者伤害与用药有因果关系患者伤害与用药有因果关系l案例中患者A出现的Stevens Johnson综合征的临床表现是在用药过程中发生，与几种药物的使用有合理的时间顺序关系。据文献资料介绍，Stevens-Johnson综合征的发生多与药物、感染等因素有关，其中药物诱发占到40%80%，药物中又以抗菌药物居多。lStevens-Johnson综合征的发生与患者原患疾病病情进程的关系，在所提供的病历资料中，尚未见到明确的临床及实验室依据。从事实因果关系的角度，不能完全排除患者Stevens-Johnson综合征的发生与使用帕珠沙星间有一定的相关性。而法官可以根据上述时间相关性，认定存在法律上的因果关系。抗菌药物治疗选择的步骤抗菌药物治疗选择的步骤l1，判断是否存在细菌感染（病毒感染时应避免使用抗菌药物）。l2，熟悉每个部位主要的病原菌。l3，熟悉当地医院和社区的菌群。l4，患者以往的抗生素治疗。l5，考虑宿主的特定因素（年龄、免疫力、肝肾功 能，住院时间，所患疾病的严重程度）。l6，尽量选用种类少和抗菌谱窄的抗生素。l7，依据培养的结果选用抗菌谱窄的抗生素治疗。l8，考虑成本收益和毒性效益。教育先行，制度建设和治疗策略同步教育先行，制度建设和治疗策略同步 l“抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用”是一场完是一场完全可以实现的攻坚战！全可以实现的攻坚战！l加强战略与战术，宏观与微观的加强战略与战术，宏观与微观的管理和技术安排尤为重要！管理和技术安排尤为重要！