急性有机磷农药中毒的现代治疗滨州医学院附属医院 急诊科赵连城副教授 副主任医师世界卫生组织(WHO)估计，世界每年约有20万人死于农药中毒。我国每年发生的10万人农药中毒中，有机磷中毒约占50%以上。死亡率平均为10。在有机磷农药中毒死亡病例中约18%60%是因阿托品过量中毒而死。1. 有机磷农药分类 剧毒类(LD5050mgkg)：甲拌磷(3911)、内吸磷(1059)、对硫磷(1605)、甲胺磷、硫特普(苏化203)、磷胺、久效磷等；高毒类：(LD50为50100mgkg)：氧化乐果、敌敌畏(DDV)、甲基内吸磷、三唑(硫)磷等；中毒类(LD 50为100500mgkg)：美曲膦酯(敌百虫)、乐果、杀螟松、倍硫磷、二嗪农等；低毒类：(LD50500mgkg)：马拉硫磷、肟硫磷(辛硫磷)、倍硫磷、杀虫畏、乙酰甲胺磷、双硫磷等。 2. 有机磷农药体内代谢过程 3. 中毒机制胆碱酯酶抑制学说；有机磷直接作用于胆碱能受体；直接损害神经元，造成中枢神经细胞死亡；抑制神经病靶酯酶，造成退行性多神经病等。 3.1.3.1. 胆碱酯酶抑制学说 4. 临床表现 可产生三个时相的临床表现急性胆碱能危象(Acute Cholinergic Crisis，ACC) 中间(肌无力)综合征(intermediate syndrome，IMS) 有机磷所致迟发性神经病(organophospahte induced delayed polyneuropathy，OPIDP)4.1.4.1. 急性胆碱能危象(Acute Cholinergic Crisis，ACC) 4.1.1.4.1.1. 毒蕈碱(M)样症状多数腺体分泌、平滑肌收缩及括约肌松弛。表现为多汗、流涎、流泪、流涕、多痰及肺部湿罗音，胸闷、气短、呼吸困难、瞳孔缩小、视力模糊、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠鸣音亢进、尿、便失禁。 4.1.2.4.1.2. 烟碱(N)样症状交感神经兴奋和肾上腺髓质分泌，表现为皮肤苍白、心率增快、血压升高。骨骼肌神经肌肉接头阻断，表现为肌颤、肌无力、肌麻痹等，呼吸肌麻痹导致呼吸衰竭。 4.1.3.4.1.3. 中枢神经系统症状轻者头晕、头痛、情绪不稳，重者抽搐、昏迷。严重者呼吸、循环中枢抑制而死亡。4.1.4.4.1.4. 急性胆碱能危象的程度分为三级轻度中毒 头晕、头痛、恶心、呕吐、出汗、胸闷、视力模糊、无力等。瞳孔可能缩小。中度中毒 除上述中毒症状外，尚有肌束震颤、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、大汗、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚、神志清楚或模糊、血压可以升高。重度中毒 除中度中毒症状外，出现神志不清、昏迷，瞳孔如针尖大小，肺水肿，全身肌束震颤，大小便失禁，呼吸衰竭。4.2.4.2. 中间(肌无力)综合征(intermediate syndrome，IMS)发生于中毒后2496小时或27天，表现以肌无力最为突出。涉及颈肌、肢体近端肌、颅神经和所支配的肌肉，重者累及呼吸肌。表现为：抬头困难、肩外展及髋曲困难；眼外展及眼球活动受限，眼睑下垂，睁眼困难，复视；颜面肌、咀嚼肌无力、声音嘶哑和吞咽困难；呼吸肌麻痹则有呼吸困难、频率减慢、胸廓运动幅度逐渐变浅，进行性缺氧致意识障碍、昏迷以至死亡。在缺氧发生之前意识正常，无感觉障碍。全血或红细胞胆碱酯酶活性明显低于正常。一般持续220天，个别可长达1个月。主要见于经口中毒的重症患者，多见于倍硫磷、乐果、氧乐果等。4.3.4.3. 有机磷所致迟发性神经病( (organophospahteorganophospahte induced delayed induced delayed polyneuropathypolyneuropathy，OPIDP)OPIDP)多发于中毒征状、体征消失2周后，少数延迟到35周，首先累及感觉神经，逐渐发展至运动神经。开始多见于下肢远端部分，表现为趾端发麻、疼痛等，后逐渐向近端发展，疼痛加剧，脚不能着地，手不能触物。约2周后，疼痛减轻转为麻木，肢体开始无力，逐渐发展为弛缓性麻痹，出现足/腕下垂。少数发展为痉挛性麻痹，可伴有植物神经功能障碍。恢复期一般约052年，少数患者遗留终身残废。在我国发病率最高的是甲胺磷，5. 实验室检查血液胆碱酯酶活性降低，轻度中毒全血胆碱酯酶活性一般为正常的50%70，中度中毒为3050，重度中毒在30以下。6. 诊断(1)病史 有机磷农药接触史或口服史。(2)临床表现 毒蕈碱样症状和(或)烟碱样症状和(或)中枢神经系统症状。有瞳孔缩小、大汗、流涎、恶心呕吐、肌束震颤、呼吸困难及神志改变等即可诊断为有机磷农药中毒。(3)辅助检查 全血胆碱酯酶活性测定。毒物检测：呕吐物、洗胃液、血、尿检测到有机磷农药。尿中有机磷代谢产物测定：如对硫磷中毒尿中测到对硝基酚，敌百虫中毒尿中三氯乙醇含量增高。7. 国内急性有机磷农药中毒(AOPP)救治中存在问题及产生原因 7.1.7.1. AOPP救治中忽视复能剂，片面强调阿托品使用的现象依然存在 在AOPP救治中，复能剂是治“本”的。而阿托品类抗胆碱能药是治“标”的。用药原则应以复能剂为主，阿托品类药为辅；急救时，应“标、本”兼治，缺哪一类药都不行。据统计农村基层，8090病例阿托品用药不当，而引起的呼吸衰竭和阿托品撤不下来。7.1.1.7.1.1. 复能剂与抗胆碱能药的抗毒机理及意义 7.1.1.1.7.1.1.1. 复能剂 有机磷农药以其高亲和力将AChE抑制后，形成磷酰化酶(中毒酶)，它的去向之一就是被药所复能。复能剂(氯解磷定、双复磷等肟类药)最主要的功能就是使中毒酶恢复水解ACh的能力。从而控制AOPP全部的中毒症状、体征，所以复能剂是治本的药物。 复能剂可以将中毒酶上有机磷农药的磷酰基拉下来，形成磷酰肟，放出自由AChE。这个重活化过程是一个复能剂分子对一个中毒酶分子起作用过程，这就要求我们复能剂量一定要用足，从而才能不放过对每个中毒酶的重活化作用。另外，由于中毒酶一旦“老化”就无法复能，所以为了走在中毒酶“老化”之前，复能剂要尽早给予。以上所述，就是复能剂尽早、足量用药原则的理由。可以肌注的氯解磷定是当前我国AOPP急救首选的、简便而有效的复能剂。复能剂的其他抗毒机理直接对抗有机磷化合物中毒神经肌肉接头传导阻滞所致肌麻痹，其直接作用点有：烟碱受体(NAChR)和被农药等损伤的肌细胞；减轻有机磷所致横纹肌损伤有拟AChE样作用，水解ACh；通过化学反应使有机磷化合物失活。 但过量又可抑制AChE；7.1.1.2.7.1.1.2. 抗胆碱能药 该类药抗毒机理是与体内积聚的ACh竞争毒蕈碱样乙酰胆碱受体(M-AChR)，使积聚的ACh不能过度激动M-AChR而产生中毒症状、体征。但是，如果AChE不恢复，积聚的ACh就不会减少，所以，一旦阿托品量不足，ACh重新占据受体，胆碱能中毒症状就会出现反复。因此，就不得不再次给予阿托品，以致于阿托品撤不下来。阿托品主要对抗平滑肌过度的收缩和腺体的分泌增加。它使有机磷农药中毒病人瞳孔扩大、皮肤干红、腹痛消失、呼吸通畅及以心率变快等。但是，它不可以对抗肌颤、肌无力和肌麻痹，阿托品可以进入呼吸中枢，能很好地对抗有机磷农药中毒所产生的呼吸中枢背侧核MAChR(主要支配膈肌)的抑制，维持呼吸功能。对皮层中枢抑制的对抗作用较差，因此，对重度有机磷农药中毒昏迷病人，单用阿托品和碘解磷定(不进中枢)治疗，昏迷很难清醒，于是就不得不加大阿托品用量，以至造成不可挽回的阿托品中毒局面。从此可知，昏迷病人需要能进入中枢的抗胆碱能药进行急救，例如贝那替奈(苯那辛)、苯甲托品，东莨菪碱等。 从以上两类抗毒药作用机理，不难看出，复能剂是治“本”的，是有机磷农药中毒救治的主药。以阿托品为代表的抗胆碱能药是治“标”的。在大汗、恶心、呕吐和呼吸阻塞的情况下，必需用足量阿托品来解除急性毒性表现，以利维持生命。但是，阿托品作用消失，中毒症状又会复现，急救时，要“标、本”兼治；治疗时，要以复能剂为主，阿托品类抗胆碱能药为辅，千万不能本末倒置。7.1.1.3.7.1.1.3. 阿托品过量中毒的危害 低渗血症低渗血症包括溶血性血尿、肺水肿、脑水肿、血浆低钾、低钠等。主要是由于短时间内输入大量不等渗的溶剂(阿托品一般溶在水中)有关。 阿托品副作用影响治愈率阿托品可引起高热、心衰、心源性肺水肿、脑水肿、中枢性高热惊厥；呼吸和循环中枢由兴奋到抑制，最后引越呼衰和循环衰竭而死亡。据报道有机磷农药中毒死亡病例中，约有1860是因阿托品过量中毒而死。 阿托品过量中毒部分体征与急性有机磷农药中毒“反跳”难以鉴别，这是当前滥用阿托品产生的严重后果。难以监别，死亡率很高。 长时间使用阿托品可能是造成呼吸肌麻痹的原因之一阿托品长时间大量应用，可阻塞N受体离子孔道，从而造成隔肌神经肌接头阻断造成呼吸肌麻痹，此推论已在本实验室用整体大鼠所验证。 长期大量应用阿托品容易造成阿托品依赖：突触后膜胆碱能受体上调，突触前膜M2受体脱敏。 形成精神后遗症基础有相当一部分有机磷农药中毒病人痊愈后，会出现心悸、燥热、心烦、失眠、疲倦及性格改变等，影响生活和工作。与长时间应用阿托品当时所呈现的心动过速、各种各样的幻觉(幻视、幻听及感觉异常)、定向障碍、空间和时间感的综合障碍等，在大脑皮层留下深刻的兴奋灶，成为了以后精神症状(神精衰弱症候群及癔症等)的基础有关。7.1.2.7.1.2. 造成忽视复能剂和片面强调阿托品的原因 1碘解磷定(PAM-I)溶解度差由于PAM-I难溶於水，就决定了它注射体积大和必需静脉用药。而静推快了，又会出现抑制呼吸肌，产生呼吸危象。静滴又达不到有效血药浓度。2阿托品谈的过多，影响观念3医疗管理制度不合理，束缚救治的进展7.2.7.2. 不能很好地区分阿托品过量中毒与有机磷农药毒性再现 7.2.1.7.2.1. 有关阿托品化特征 出现瞳孔扩大，颜面潮红、皮肤干燥、口干、肺罗音消失、心率增快等，称之为患者已阿托品化。在掌握阿托品化临床表现指标时，务必注意：(1)不可求全，更不可单凭某一项指标，尽量全面考虑，包括阿托品用药史。(2)区分适量和过量。(3)不是所有阿托品化指标都恒定不变。 口干，皮肤干燥，血压，心率和体温偏高，是相对稳定的指标。 清醒患者的口干是可靠的轻度阿托品化指标 皮肤干燥的检查，要看整个躯体，腋下因有皮脂腺分泌，影响判断。 血压，心率和体温偏高等分别指14090mmHg，90100分钟，373375。 可将出现小躁动视为阿托品化与阿托品过量的临界指标。无前列腺病变者出现尿潴留是阿托品过量的指标。瞳孔扩大、颜面潮红和肺湿罗音等则是可以变化的阿托品化指标。 阿托品过量中毒与AOPP反跳”的识别 阿托品过量AOPP反跳洗胃彻底不彻底用药史长时间大量用阿托品史，不适当的阿托品化阿托品减量太早复能剂用量足或不足复能剂不足或无适当维持体征皮干、口干大汗、流涎BP、P、T升高BP、P、T下降无肌颤可有肌颤化验AChE活力低下或正常AChE活力低下时间中毒后23天，长者7天不等多在3天内7.3.7.3. 对所谓AOPP“第二死亡高峰”认识不清，处理不力 AOPP病人中毒后，前24小时内死亡率最高，中毒48小时以后死亡相对减少。实践中，有些病人在中毒后4872小时，甚至更长一点时间，虽然神志清醒，仍保持着阿托品化状态，但是病人可能突然因呼吸衰竭而死亡，即 “第二死亡高峰” 。“第二死亡高峰”与AOPP的中间综合征(IMS)非常有关。IMS主要表现是全身多组肌肉的麻痹症状，其中最具有抢救意义的是呼吸肌麻痹(RMP)。据分资料统计，RMP发生率约占AOPP病人的5476。以往一旦产生RMP，国内外采取的唯一救治措施就是携氧人工通气。RMP恢复时间是：国外平均23天，国内630天。在我国基层医院RMP死亡率很高，约为1860。条件差的农村卫生院，死亡率更高，AOPP所致RMP是当前AOPP救治中存在另一重要问题。7.3.1.7.3.1. 产生中间综合症(1MS)的原因 在AOPP的急救中忽视复能剂的作用AOPP所致IMS的重要原因是与中毒早期复能剂用量不足，中毒酶不能恢复功能，大量ACh在神经肌肉接头积聚所致突触后膜病理改变有关。另外，氯解磷定对有机磷农药引起的膈肌纤维的损伤，有保护作用，以及氯解磷定可以直接水解积聚的ACh，这一切都意味着，重视复能剂的早期应用对预防IMS，是有利的。 过量阿托品可以直接阻断膈肌功能实验显示：随着阿托品浓度的增加，膈肌收缩能力逐渐下降。抗胆碱能化合物，在大量或作用很强时，可以阻断N-AChR。其机理是阻断N-AChR的离子孔道，而不是占具其识别部位。7.4.7.4. 氯解磷定替代碘解磷定已成势在必行 碘解磷定的使用不便，已成为滥用阿托品的重量因素。 氯解磷定比碘解磷定解毒能力强 氯解磷定可肌注，使用方便 氯解磷定毒副反应小于碘解磷定 8. 急性有机磷农药中毒现代救治措施 8.1.8.1. 院前急救 停止农药继续进入体内 将患者马上抬出因漏气而溢满农药气体的车间、农药雾气难散开的农田和果园；对口服者，立即夺下药瓶，用手或筷子刺激患者咽喉，使其吐出农药。对农药污染衣服，情况允许时，尽量换掉。诊断一经确立，马上给予抗毒药 立即给予手头上所能有的抗毒药肌注，例如：对重度AOPP者立即肌注氯解磷定2 3g、阿托品5 20mg。随后，马上送往医院。 维持呼吸、循环等生命指标 无论是在现场，还是在送往医院的途中，发现呼吸停止，乃至心跳骤停，立即实施心肺复苏术，直到入院。半途中不得放弃徒手抢救、同时要给予适当的呼吸、循环兴奋剂。如病情不好，可以与首量间隔05小时以上，重复1/2首量的抗毒剂。 院前情况要有简单记录 记录包括：病情变化，抢救措施和毒物种类与剂量。 8.2.8.2. 院后救治 8.2.1.8.2.1. 鉴定或重新鉴定是否是有机磷农药中毒及程度1对未经院前急救患者，进行首次诊断和鉴别诊断。2对已经院前急救者，要了解中毒史、初始症状体征、中毒程度、抗毒药及镇静药用药史、病情有何改变、中毒程度有何改变等。3综合后，确诊并分度后，立即进行首次或重复用药。 8.2.2.8.2.2. 清除皮肤或胃中残留农药脱去污染的全部衣服(包括内衣)，用肥皂水进行全身清洗、换衣。洗胃 凡经消化道中毒者，一律给予彻底洗胃。 洗胃注意：1)对清醒者，先催吐后洗胃。2)对昏迷较深，呼吸情况不好的，暂不洗胃，呼吸情况一旦好转立即洗胃；3)一般情况用清水(2025)即可；4)置胃管后先抽吸后进水；4) 每次注入300500毫升为宜；反复灌洗，直至出液与入液性状一致；注意出入量基本平衡。洗胃未，活性炭3050克注入胃中，再注入泻剂（50%硫酸镁或硫酸钠50100ml）；5)对服毒量大者可保留胃管24小时，反复洗胃；6)洗胃中可按摩胃部和变换体位，以利多方位洗胃。8.2.3.8.2.3. 抗毒治疗抗毒药应用原则：1)尽早、足量给予首量；2)以复能剂为主，抗胆碱能药为辅。急救时两种药并用；重度中毒应用突击量氯磷定：1012g/d4)据病情重复用药。阿托品类药，要视病情临时给予；对经口中毒者，复能剂可下长期医嘱，保持一段有效血药浓度5)患者全血ChE活力稳定在5060以上，可以试停药观察。抗毒药剂量 中毒程度阿托品（mg）氯磷定（g）首量重复量维持量*首量重复量间隔时间*轻度24首量0.510.511q1h1q6h2d中度510首量12121q1h2q4h2d重度520首量23231q1h3q4h3d1)*：不定时给药，以保持轻度阿托品化2448h为准；2)*：表中间隔时间为经消化道中毒者适用；经皮中毒者，视肌颤、AChE活力而决定；3) 低限量适于经皮中毒，高限量适于口服中毒、4) iM或iV(810min推完) 8.2.4.8.2.4.清除已被吸收的毒物早期酌情输新鲜血或换血。血液灌流。输液利尿利尿。关于饮食问题无消化道大出血等进食禁忌症者，早期进食可冲刷、稀释消化道内残存毒物，促进毒物排出。补充营养。保持胃肠道功能的完整性。减少因肠道细菌移位导致的MODS。保肝治疗应用肝太乐以对抗农药中一些有机溶剂苯、甲苯、二甲苯等所致毒性。肝太乐05克/次静滴、2次日，或10克/次、1次日静滴。综合对症治疗 保持呼吸道通畅，呼吸困难、紫绀时，立即吸氧。呼吸衰竭时进行人工通 镇静抗惊，地西泮1020毫克肌注或静注，必要时可重复。 维持循环功能，防治休克，纠正心律紊乱。 防治脑水肿，给予利尿脱水剂，常用20甘露醇快速静脉滴注，1530分钟滴完，每68小时1次。地塞米松大剂量短程治疗，每日3060毫克，分数次静脉给药。 维持液体、电解质、酸碱平衡。 防治肺部感染、加强护理等。 维生素B1可以延缓复能剂从肾排泄，对保持血药浓度有益(供参考)； 对服毒量大的重度病人，救治初始节段，可以输新鲜血400600ml，目的在于让血中ChE与体内游离农药特异性结合，使农药不能到靶器官去起毒害作用。从某种意义上说，可起到“洗血”作用；(4)中间期综合征的救治以人工机械通气为主，给予突击量的氯磷定及其他支持疗法。(5)有机磷迟发性神经病的治疗肌注大剂量维生素B1、B12，给予胞二磷胆碱及肾上腺皮质激素，辅以物理治疗及其他支持疗法。