第七章 筛检及其评价1、临床上如何早期发现、早期诊断某病患者？临床上如何早期发现、早期诊断某病患者？2 2、如何在人群中早期发现某病患者？、如何在人群中早期发现某病患者？3 3、临床工作中，你在多大程度上相信或依赖各种理化、临床工作中，你在多大程度上相信或依赖各种理化检验结果？检验结果？4 4、试述如何制订某一疾病的诊断标准？、试述如何制订某一疾病的诊断标准？问题与讨论 第一节 概述 第二节 筛检试验的评价 第三节 筛检试验阳性截断值的确定 第四节 筛检中的偏倚 总结讲课提纲结局疾病疾病开始开始筛筛检检出现出现症状症状诊诊断断超前期示意图 超前期超前期 第一节 概述疾病自然史1、筛检（、筛检（screening）2、定期健康检查（定期健康检查（periodic health examination）3、医院常规检查（医院常规检查（routine examination）4、病例搜索（病例搜索（case finding）5、病人自我检查（病人自我检查（self-examination）疾病早期诊断的几种形式l“运用快速简便的实验、检查或其他手段自健康人群中运用快速简便的实验、检查或其他手段自健康人群中发现未被识别的病人或有缺陷的人。筛检试验发现未被识别的病人或有缺陷的人。筛检试验仅是一种仅是一种初步检查，不同于诊断初步检查，不同于诊断。筛检阳性者需就医，以便得到。筛检阳性者需就医，以便得到进一步的诊断和治疗进一步的诊断和治疗”。l Screening is defined as the use of quick and simple testing procedures to identify and separate persons who are apparently well, but who may be at risk of a disease, from those who probably do not have the disease.一、筛检的定义（1957年美国慢性病委员会）整群筛检（整群筛检（mass screening）选择性筛检（选择性筛检（selective screening）单项筛检（单项筛检（single screening）多项筛检（多项筛检（multiple screening）二、筛检的分类1、主要目的是早期发现某病的可疑患者，以便进、主要目的是早期发现某病的可疑患者，以便进 一步确诊，一方面提供患病率资料，同时达到一步确诊，一方面提供患病率资料，同时达到 早期治疗的目的早期治疗的目的 二级预防二级预防2、研究、研究疾病的自然史疾病的自然史 3、开展流行病学监测、开展流行病学监测 发现发现高危人群高危人群 三、筛检的目的四、筛检试验与诊断试验的区别筛检试验与诊断试验的不同点1 1、对象不同、对象不同2、目的不同目的不同3 3、要求不同、要求不同4 4、费用不同、费用不同5 5、处理不同、处理不同五、筛检实施的原则和要求病种的要求1、疾病病种的要求所要筛检的基本应是当地、疾病病种的要求所要筛检的基本应是当地重大的公共重大的公共卫生问题卫生问题，或危害严重且迟发现将造成严重后果的疾，或危害严重且迟发现将造成严重后果的疾病病2、所要筛检的应是经、所要筛检的应是经有效治疗能恢复有效治疗能恢复健康的疾病健康的疾病3、对所要筛检的病包括从其潜伏期到临床症状在内的基、对所要筛检的病包括从其潜伏期到临床症状在内的基本本自然过程应了解清楚自然过程应了解清楚4、所要筛检的疾病应、所要筛检的疾病应具有一个公认的潜伏期或临床前期具有一个公认的潜伏期或临床前期5、应该有适当的筛检技术、应该有适当的筛检技术 真实性：真实性：灵敏度、特异度灵敏度、特异度 可靠性：可靠性：一致性一致性 收收 益：益：预测值、领先时间、成本效益分析预测值、领先时间、成本效益分析6、筛检技术应该快速、简单、廉价、易行，易为群众所、筛检技术应该快速、简单、廉价、易行，易为群众所 接受而且安全接受而且安全 筛检技术的要求五、筛检实施的原则和要求7 7、应有一定的机构和设备供筛检阳性者作进一步的检查、应有一定的机构和设备供筛检阳性者作进一步的检查8 8、对筛检发现的某病患者应有统一的治疗和处理方案、对筛检发现的某病患者应有统一的治疗和处理方案9 9、筛检工作应是一个连续的过程，不是一劳永逸的事、筛检工作应是一个连续的过程，不是一劳永逸的事 配套措施的要求五、筛检实施的原则和要求 第二节 筛检试验的评价一、筛检试验的评价方法1 1、确定、确定“金标准金标准”2 2、选择受试对象、选择受试对象3 3、估算样本量、估算样本量4 4、整理评价结果、整理评价结果一种被广泛接受或认可的具有高度灵敏度和特异度的一种被广泛接受或认可的具有高度灵敏度和特异度的诊断方法或标准。诊断方法或标准。Gold StandardnThe test that is used to determine if a disease is truly present or notnOther tests are compared to it to determine their accuracy金标准（gold standard）选择受试对象原则 受试对象应能代表筛检试验可能应用的目标人群受试对象应能代表筛检试验可能应用的目标人群要求 病例组：病例组：疾病患者应包括各种临床类型的病例疾病患者应包括各种临床类型的病例 对照组：对照组：金标准证实没有目标疾病的其它病例金标准证实没有目标疾病的其它病例估算样本量估算公式 决定因素1、待评价筛检试验的灵敏度：、待评价筛检试验的灵敏度：决定病例组大小决定病例组大小2、待评价筛检试验的特异度：、待评价筛检试验的特异度：决定对照组大小决定对照组大小3、显著性水平显著性水平4、容许误差、容许误差p接近接近50%：p远离远离50%：EpiCalc 2000EpiCalc 2000评价指标 真实性 + 可靠性 + 收益真实性 筛检结果和真实结果的符合程度筛检结果和真实结果的符合程度可靠性 精确性、可重复性、一致性精确性、可重复性、一致性收 益 发现病例的数量；改善预后的作用；发现病例的数量；改善预后的作用；成本效益分析成本效益分析二、筛检试验的评价指标（一）真实性（validity）评价方法 一般情况下，只能间接地评价真实性，即一般情况下，只能间接地评价真实性，即将筛检结果与常用的标准试验或检验方法（金标准）将筛检结果与常用的标准试验或检验方法（金标准）进行比较。进行比较。 基本指标灵敏度灵敏度 特异度特异度假阳性率假阳性率 假阴性率假阴性率派生指标符合率符合率约登指数（约登指数（Youdens index）似然比似然比评价模式筛检试验筛检试验金标准金标准有病有病无病无病合计合计阳性阳性A（TP）B（FP）阴性阴性C（FN）D（TN）A+BC+D合计合计A+CB+C实际有病，被判定为阳性者实际无病被判定为阳性者实际无病，被判定为阴性者实际有病被判定为阴性者True positiveFalse positiveFalse negativeTrue negativeN灵敏度（sensitivity） 指指一一项项筛筛检检试试验验能能将将实实际际有有病病的人正确地判定为患病的能力的人正确地判定为患病的能力，即即“真阳性率真阳性率”。灵敏度（真阳性率）=意义：表示该筛检试验判定有病的能力。表示该筛检试验判定有病的能力。特异度（specificity） 指指一一项项筛筛检检试试验验能能将将实实际际上上未未患病的人正确地判定为未患病的能患病的人正确地判定为未患病的能 力力，即即“真阴性率真阴性率”。意义：表示该筛检试验判定无病的能力。表示该筛检试验判定无病的能力。特异度（真阴性率）=假阴性率 为为实实际际患患病病、经经筛筛检检试试验验判判定定为为无无病病的的百百分分率率，即即筛筛检检试试验验阴阴性性的的病病人人数数占占病病人人总总数数的的比比例例，即即“漏检率漏检率”。 假阴性率=假阳性率 为为实实际际无无病病、经经筛筛检检试试验验判判定定为为患患病病的的百百分分率率，即即筛筛检检试试验验阳阳性性的的非非病病人人占占非非病病人人总总数数的的比比例例，即即“误检率误检率”。假阳性率= 约登指数（Youdens index） r = 灵敏度特异度灵敏度特异度-1-1 意义 表示筛检试验真实性的综合指标，值越大，表表示筛检试验真实性的综合指标，值越大，表示真实性越好。示真实性越好。 符合率 = 似然比（likelihood ratio，LR） 有病者中得出某一有病者中得出某一 筛检试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值。筛检试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值。意义 表示正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性表示正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数。此值愈大，诊断方法愈好。的倍数。此值愈大，诊断方法愈好。意义 表示错判阴性的可能性是正确判断阴性的可能表示错判阴性的可能性是正确判断阴性的可能性的倍数。此值愈小，诊断方法愈好。性的倍数。此值愈小，诊断方法愈好。 人群某病患病状况与筛检试验结果的关系筛检试验结果筛检试验结果患病状况患病状况合计合计患病患病未患未患阳性阳性184967阴性阴性2 2931933合计合计209801000灵敏度灵敏度=18/20100%=90% 特异度特异度=931/980100%=95% 假阴性率假阴性率=2/20100%=10% 或或 1-90%=10% 假阳性率假阳性率=49/980100%=5% 或或 1-95%=5% Youdens index959010.85（二）可靠性（reliability）可靠性 是指筛检试验在完全相同的情况下，重复进行是指筛检试验在完全相同的情况下，重复进行 时获得相同结果的稳定程度时获得相同结果的稳定程度影响因素 1、所使用的仪器、药品和试剂等的变异、所使用的仪器、药品和试剂等的变异 2、调查对象的生物学变异、调查对象的生物学变异 3、观察者的测量变异、观察者的测量变异 1）不同观察者的变异）不同观察者的变异 2）观察者本身的变异）观察者本身的变异r1r2评价模式第一次第一次第二次第二次阳性阳性阴性阴性阳性阳性A AB B阴性阴性C CD D合计合计c1c2N N观察一致率（Po）=机遇一致率（Pc）=非机遇一致率 = 100% - 机遇一致率实际一致率 = Po - PcKappa值 =评价指标乙医生甲医生肺门淋巴结核4610正常123256（r1）44（r2）合计58(c1)42(c2)100甲乙医生阅读同样胸部X线片的诊断一致率肺门淋巴结核正常不符 0%观察符合率0%机遇符合率的期望值排除机遇后的实际符合率78%-51%=27%100% 全符100%排除机遇后的最大可能符合率100%-51%=49%第一次第二次肺门淋巴结核6911正常11980（r1）20（r2）合计70(c1)30(c2)100甲医生两次阅读同样胸部X线片的诊断一致率肺门淋巴结核正常观察一致率 =机遇一致率 =非机遇一致率 = 100% - 62%=38%实际一致率 = 88% - 62%=26%Kappa值判断标准 （三）收益1、所发现新病例的数量 取决于：取决于： 灵敏度灵敏度+患病率患病率 评价指标：评价指标：预测值预测值阳性预测值（positive predictive value，PPV ） 定义定义 筛检试验阳性的人，其患病概率（可能性）筛检试验阳性的人，其患病概率（可能性） 公式公式阴性预测值（negative predictive value ，NPV ） 定义定义 筛检试验阴性的人，其不患病的概率（可能性筛检试验阴性的人，其不患病的概率（可能性） 公式公式预测值与患病率、灵敏度的关系提高筛检收益的方法1、选择患病率高的人群选择患病率高的人群2 2、选用高灵敏度的筛检试验、选用高灵敏度的筛检试验3 3、采用联合试验、采用联合试验联合试验1、并并联联试试验验（test in parallel）：也也称称“平平行行试试验验”，是是指指任任何何一一个个筛筛检检试试验验呈呈阳阳性性即即称称阳阳性性。此此法法可可以以提提高筛检试验的灵敏度。高筛检试验的灵敏度。2 2、串串联联试试验验（test in series）：也也称称“系系列列试试验验”，即即只只有有当当一一个个人人经经过过一一系系列列筛筛检检试试验验，其其结结果果均均呈呈阳阳性性后，方称为阳性。此法可以提高筛检试验的特异度。后，方称为阳性。此法可以提高筛检试验的特异度。3 3、混合法混合法多项筛检试验不同联合方式所获结果的判读方法 两种筛检试验联合的灵敏度与特异度并联（平行）试验联合灵敏度联合灵敏度=A灵敏度灵敏度+（1-A灵敏度）灵敏度） B灵敏度灵敏度联合特异度联合特异度=A特异度特异度 B特异度特异度串联（系列）试验联合灵敏度联合灵敏度=A灵敏度灵敏度 B灵敏度灵敏度联合特异度联合特异度=A特异度特异度+（1-A特异度）特异度） B特异度特异度2、改善预后的作用 领先时间（领先时间（leading time）Survival TimeSurvival Time*BiologicBiologicOnsetOnset+/-DxUsualUsualClinicalClinicalDiagnosisDiagnosisSurvival TimeSurvival Time*BiologicBiologicOnsetOnset+/-EarlyEarlyDiagnosisDiagnosisOutcomeOutcome#Lead TimeLead TimeUsualUsualClinicalClinicalDiagnosisDiagnosisOutcomeOutcome成本成本筛检试验花费筛检试验花费所需人力和设备折算所需人力和设备折算效益效益检出病人数检出病人数病人生存时间病人生存时间病人工作时间的延长病人工作时间的延长生命质量改善生命质量改善社会收益社会收益3、成本效益分析 第三节 筛检试验阳性截断值的确定如何确定筛检和诊断的标准？如何确定筛检和诊断的标准？Value of estimateFrequencyNormalDiseaseCut-off%Ideal situation Value of estimateFrequencyNormalDiseaseCut-off%Actual situation False NegativeValue of estimateFrequencyNormalDiseaseCut-off%False positiveValue of estimateFrequencyNormalDiseaseCut-off%餐后2小时血糖水平（mg/dl）灵敏度（%）特异度（%）8097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.0以不同血糖水平作为糖尿病筛检试验时的灵敏度和特异度以不同血糖水平作为糖尿病筛检试验时的灵敏度和特异度 筛检和诊断试验正常参考值的确定方法1、均数加减标准差均数加减标准差2 2、百分位数法、百分位数法3 3、应用受试者工作特征曲线（、应用受试者工作特征曲线（ROC曲线）曲线）4 4、从治疗实际出发、从治疗实际出发灵敏度%（真阳性率）204060801000204060801001 - 特异度%（假阳性率）诊断糖尿病中血糖测定的ROC曲线 灵敏度%1-特异度（%）100100临床应用价值增加AUCROC诊断糖尿病中血糖测定的ROC曲线 灵敏度和特异度同等重要时正常值的确定Value of estimateFrequencyNormalDiseaseCut-off%第四节 筛检中的偏倚一、领先时间与领先时间偏倚超前期疾病开始筛检出现症状诊断结局超前期示意图领先时间领先时间Leading time领先时间（lead time）:通过筛检、试验，在慢性病自然史的早期阶段，如症状出现前，提前做出诊断，从而赢得提前治疗疾病的时间。 领先时间偏倚（lead time bias）：指筛检诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因筛检延长的生存时间。这种表面上延长的生存时间，实际上是筛检导致诊断时间提前所致。二、病程长短偏倚（length bias） 指一些恶性程度低的癌症病人常有较长的临床前期，而恶性化程度高的同类癌症病人的临床前期较短，因此前者被筛检到的机会较后者大，而前者的生存期又比后者长，从而产生一种筛检者比未筛检者生存时间长的假象三、病人自我选择偏倚（volunteer bias） 由于筛检参加者与不参加者之间，某些与生活有关的特征可能存在不同而产生的偏倚。