心血管系统药理2021/5/71泸州医学院药理教研室心血管系统药理钙拮抗药钙拮抗药肾素肾素-血管紧张素血管紧张素系统药理系统药理利尿药及脱水药利尿药及脱水药抗高血压药抗高血压药抗慢性心功能不全药抗慢性心功能不全药抗心律失常药抗心律失常药抗心绞痛药抗心绞痛药抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药2021/5/72泸州医学院药理教研室 钙拮抗药钙拮抗药钙拮抗药(calciumantagonists)是一类阻滞a2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内，减少胞内可利用的a2+而发挥作用的药物，又称为钙通道阻滞药。第一个钙拮抗药是维拉帕米，早期由于对心有负性肌力和负性频率作用，曾被认为是受体阻断药。后发现其作用与脱钙情况相同，并首次提出钙拮抗药名称。钙拮抗药是发展迅速的一类药物，包含许多化学结构各异的化合物，已广泛用于治疗心律失常、高血压、及心绞痛等疾病。2021/5/73泸州医学院药理教研室教学目的与要求教学目的与要求了解钙通道的类型与钙拮抗药的分类。掌握钙拮抗药的药理作用与用途。熟悉常用钙拮抗药的特点。2021/5/74泸州医学院药理教研室钙离子的生理意义钙是体内重要的的阳离子之一，具有多项生理作用，早年知道钙是心搏动、血液凝固所必需，现知钙还参与体内许多生理、生化反应，包括肌肉收缩、腺体分泌、递质释放、神经细胞兴奋性、组胺释放等。2021/5/75泸州医学院药理教研室组织细胞细胞过程钙拮抗药的效应窦房结、房室结除极抑窦房结起搏、抑房室结传导心脏工作肌除极、收缩抑制动作电位2相、降低收缩性动脉（冠状、肺、外周）收缩降低外周阻力、解冠脉痉缩、降肺动脉阻力静脉收缩减少静脉回流支气管、胃肠道、泌尿道及子宫平滑肌收缩缓解哮喘、食管痉缩、胆绞痛、痛经、输尿管、膀胱疼痛胰腺、脑垂体、肾上腺髓质分泌减少胰岛素、垂体激素、儿茶酚胺的分泌唾液腺、泪腺、胃粘膜分泌减少唾液、泪、胃泌素的分泌肥大细胞组胺释放抑制脱颗粒多形核白细胞运动释溶酶体酶抑制中性白细胞的激活血小板聚集、收缩、胞排抑制血小板的激活神经细胞递质释放减少递质释放Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应2021/5/76钙通道的类型钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca+能透过进入细胞内，其它离子通透率甚低，根据激动通道开放的因素不同，将钙通道分为两种类型：1、电压依赖性钙通道（PDC）其开放受细胞膜电位控制，当细胞膜除级到一定程度时（心肌细胞膜除极在4010mv），通道蛋白发生构象变化，PDC被激活而开放，Ca+发生内流。当膜电位恢复到静息电位水平时，通道失活，Ca+内流停止。2、受体调控性钙通道（ROC）该通道与膜上受体偶联，且能随受体激活而开放，但与细胞膜除极无关。钙拮抗药对两种钙通道均有阻滞作用，但对PDC的阻滞作更强，故由细胞膜除极引发的Ca+内流易受到抑制。2021/5/77钙拮抗药分类体内过程药理作用临床应用不良反应2021/5/78泸州医学院药理教研室钙拮抗药分类于年公布了钙拮抗药的分类，先按其对钙通道阻滞作用的选择性分为两大类；再按其对心血管系统的作用不同进一步分类:、选择性钙拮抗药1、苯烷胺类：维拉帕米、甲氧维拉帕米2、二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平3、苯硫氮桌类：地尔硫桌、非选择性钙拮抗药1、二苯哌嗪类：氟桂嗪、桂利嗪2、二苯丙胺类：二苯丙胺、芬地林3、其他类：双环己哌啶2021/5/79泸州医学院药理教研室体内过程钙拮抗药化学结构各异，其体内过程既有差异也有共性。三种重要药物口服吸收都较完全，蛋白结合率高，代谢较多。硝苯地平生物利用度高，维拉帕米利用度低，因其首关消除效应较强。维拉帕米在肝中先经N-脱甲基成去甲维拉帕米，仍有拮抗钙作用，后经脱甲基及链解裂而失去活性。地尔硫先脱乙酰基成有活性的代谢产物，后继续代谢成失效物。药代动力学参数列表于下。2021/5/710泸州医学院药理教研室9、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2024/7/272024/7/27Saturday,July27,202410、低头要有勇气，抬头要有低气。2024/7/272024/7/272024/7/277/27/20241:12:17PM11、人总是珍惜为得到。2024/7/272024/7/272024/7/27Jul-2427-Jul-2412、人乱于心，不宽余请。2024/7/272024/7/272024/7/27Saturday,July27,202413、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2024/7/272024/7/272024/7/272024/7/277/27/202414、抱最大的希望，作最大的努力。27七月20242024/7/272024/7/272024/7/2715、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月242024/7/272024/7/272024/7/277/27/202416、业余生活要有意义，不要越轨。2024/7/272024/7/2727July202417、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2024/7/272024/7/272024/7/272024/7/272021/5/711维拉帕米硝苯地平地尔硫口服吸收率（%）909090生物利用度（%）1020607020起效时间（分）iv 1舌下3舌下3口服（分）302030达峰效时间（分）iv 5舌下20口服（小时）35120.5治 疗 血 药 浓 度（ng/ml）303002510050200蛋白结合率（%）909085消除t1/2（小时）855代谢部位及产物肝.有活性代谢物肝.无效代谢物肝.有活性代谢物首关消除效应（%）85203090分布溶积（L/kg）6.11.35.3排泄（%）消化道151060肾709030三种钙拮抗药的药物代谢动力学参数2021/5/712药理作用由于心血管系统细胞膜上钙通道密度较高，故钙拮抗药主要作用于心血管系统而对其他组织细胞影响较小。（一）对心肌的作用（二）对平滑肌的作用（三）抗动脉粥样硬化作用（四）对红细胞和血小板结构与功能的影响（五）对肾脏功能的影响2021/5/713泸州医学院药理教研室对心肌的作用负性肌力作用负性频率和负性传导作用心肌缺血的保护作用2021/5/714泸州医学院药理教研室负性肌力作用（）表现：心心收收缩缩力力减减弱弱，心心输输出出量量减减少少，心心肌耗氧量降低。肌耗氧量降低。（）机制：阻滞心肌细胞钙通道，抑制Ca+内流，使心肌兴奋收缩脱偶联兴奋收缩脱偶联而产生负性肌力作用。（）特点：、直接抑制作用。、呈剂量依赖性。、可被外周血管扩张后反射性兴奋交感神经而部分抵消，甚至呈现正性肌力作用。如硝苯地平。2021/5/715泸州医学院药理教研室负性频率和负性传导作用（）表现：心心率率减减慢慢，房房室室传传导导减减慢慢，及心肌耗氧量减少。及心肌耗氧量减少。（）机制：阻滞窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极时Ca2+内流。使窦房结自律性降低，房室传导减慢，从而表现为负性频率和负性传导作用。（）特点：负性频率作用可被外周血管扩张后反射性兴奋交感神经而部分抵消，甚至呈现加快心率的作用。如硝苯地平，对于室上性心动过速仅用维拉帕米。2021/5/716泸州医学院药理教研室对缺血心肌的保护作用缺血时心肌细胞内形成“钙钙超超负负荷荷”，使由a2+激活的ATP酶、磷酸酯酶和蛋白酶活性增高，出现ATP大量分解和膜结构受损，导制心肌能量代谢障碍，渐趋耗竭而死亡。钙拮抗药的保护机制如下：、减少胞内钙量，减少ATP分解消耗。、减慢心率，舒张外周血管，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。、扩张冠状血管，促进侧枝循环，改善心肌缺血缺氧。2021/5/717泸州医学院药理教研室对平滑肌的作用血管平滑肌其它平滑肌2021/5/718泸州医学院药理教研室对血管平滑肌的作用（）表现表现：血管平滑肌松弛，血管舒张。（）机机制制：阻滞血管平滑肌细胞钙通道，抑制a2+内流，使血管平滑肌兴奋收缩脱偶联而产生血管平滑肌松弛作用。（）特点特点：、小动脉敏感性小静脉、小动脉中以冠状血管最为敏感，其次为脑血管，对肾、肠系膜及外周血管也有舒张作用。2021/5/719泸州医学院药理教研室其他平滑肌的作用钙拮抗药对支支气气管管平平滑滑肌肌的的松松弛弛作作用用较为明显；钙拮抗药治疗或防止哮喘有效，此时，除松弛支气管平滑肌外，还能减少组胺的释放和白三烯D4的合成，又有减少粘液分泌的作用。较大剂量钙拮抗药也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。2021/5/720泸州医学院药理教研室抗动脉粥样硬化作用能防止动脉粥样硬化的发生能防止动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关：1.减少Ca2+内流，减轻Ca2+超负荷所造成的动脉壁损害；2.抑制血管平滑肌细胞的增殖，增加血管顺应性。3.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。4.增加细胞内cAMP含量提高溶酶体酶及胆固醇酯的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，从而降低细胞内胆固醇水平。2021/5/721泸州医学院药理教研室对红细胞和血小板结构与功能的影响对红细胞结构与功能的影响对血小板结构与功能的影响2021/5/722泸州医学院药理教研室对红细胞结构与功能的影响增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度：正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内Ca2+增多，其变形能力降低，血粘滞度增高，易引起组织血流障碍。钙拮抗药减少红细胞内Ca2+量，即能增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度。2021/5/723泸州医学院药理教研室对血小板结构与功能的影响抑制血小板聚集抑制血小板聚集： Ca2+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。2021/5/724泸州医学院药理教研室对肾脏功能的影响对肾功能有保护作用对肾功能有保护作用：能明显增加肾血流量，但对肾小球滤过作用影响小。有排钠利尿作用，而且该作用与影响肾小管对电解质的转运有关。2021/5/725泸州医学院药理教研室欣赏2021/5/726泸州医学院药理教研室临床应用钙拮抗药的临床应用主要是防治心血管病，近年也试用于其它系统疾病。、高血压、心绞痛、心律失常、脑血管疾病、其他2021/5/727泸州医学院药理教研室高血压三种药物均可用，常用硝苯地平。单用于轻中度高血压，与其他药物合用可用于重度高血压，尤适用伴用心绞痛、心律失常、肾功能不全及支气管哮喘的患者。2021/5/728泸州医学院药理教研室心绞痛钙拮抗药通过抑制心脏和舒张血管作用，使心肌耗氧量降低，并且能增加冠脉血流量而改善心肌缺血缺氧，缓解心绞痛发作。常用药物有硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓。（）变异型心绞痛：少见，多由冠脉痉挛所引起。钙拮抗药是治疗的首选药物，硝苯地平疗效最佳。（）稳定型心绞痛：常见，由于冠状动脉粥样硬化引起。常用维拉帕米及地尔硫卓，一般不用硝苯地平。（）不稳定型心绞痛：较为严重，由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠脉张力过高所引起。维拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平宜与受体阻断药合用。2021/5/729泸州医学院药理教研室心律失常主要用于治疗快速型心律失常。一般不用硝苯地平。（）室上性心动过速：维拉帕米是治疗室上性心动过速的首选药，也可使用地尔硫卓。（）心房扑动和心房颤动：通过负性传导作用控制心室频率，常与地高辛合用。2021/5/730泸州医学院药理教研室脑血管疾病使用氟桂嗪、尼莫地平可用于治疗缺血性脑血管疾病，如脑血栓形成，脑栓塞及短暂性脑缺血发作等。此外也可有于偏头痛、脑外伤后遗症等。2021/5/731泸州医学院药理教研室其他用于治疗雷诺氏病、肺动脉高压及支气管哮喘等2021/5/732泸州医学院药理教研室疾病维拉帕米硝苯地平地尔硫心绞痛稳定型+变异型+不稳定型+心律失常阵发性室上性心动过速+-+心房颤动、扑动+-+高血压+肥厚性心肌病+-雷诺病+脑血管痉挛（出血后） -+-钙拮抗药的治疗应用比较2021/5/733不良反应一般不良反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘。严重不良反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制。2021/5/734泸州医学院药理教研室常用钙拮抗药（一）硝苯地平(nifedipine)（二）维拉帕米(verapamil)（三）地尔硫卓(diltiazem)（四）氟桂嗪、尼莫地平2021/5/735泸州医学院药理教研室硝苯地平(nifedipine)又名心痛定，其特点为：、生物利用度高，血浆白蛋白结合率高。、对血管平滑肌有相对选择性，扩血管作用强而抑制心脏作用较弱。、整体情况下其直接抑制作用可被抵消，甚至表现为正性肌力作用。、主要用于高血压和心绞痛，也用于难治性CHF，一般不用于心律失常。5、不良反应少见，以踝、足与小腿肿胀多见。2021/5/736泸州医学院药理教研室维拉帕米(verapamil)又名异搏定，其特点为：、生物利用度较低，首过代谢明显。、对心肌有相对选择性，抑制心脏作用较强而扩张外周血管作用不如硝苯平强大。、整体情况下主要表现为直接抑制心脏作用。、扩冠作用相对明显，可用于防治心绞痛。、主要用于高血压、心绞痛、心律失常等。、不良反应少，与剂量有关，常见低血压、心动过缓、房室阻滞等。一般不宜与受体阻断药合用。2021/5/737泸州医学院药理教研室地尔硫卓(diltiazem)其特点为：、生物利用度低，首过消除高。、对心脏的作用与维拉帕米相似，可用于治疗阵发性室上性心动过速。3、对血管作用与硝苯地平相似，可用于防治心绞痛及雷诺氏病和偏头痛。2021/5/738泸州医学院药理教研室氟桂嗪、尼莫地平、对脑血管有相对选择性作用，主要扩张脑血管，增加脑组织血流量。、主要用于防治脑血管疾病。2021/5/739泸州医学院药理教研室欣赏Thanks!Thanks!2021/5/740泸州医学院药理教研室肾素-血管紧张素系统药理血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素受体（AT受体）拮抗药2021/5/741泸州医学院药理教研室血管紧张素转化酶抑制药近几年来合成了一系列血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI），如卡托普利（captopril），依那普利（enalapril），雷米普利（ramipril），赖诺普利（lysinopril）及培哚普利（perindopril）等。它们能有效地降低血压，对心功能不全及缺血性心脏病等也有良效。2021/5/742泸州医学院药理教研室药理作用及作用机制阻止Ang的生成及其作用减少缓激肽的降解保护血管内皮细胞及抗动脉粥样硬化作用抗心肌缺血与心肌保护作用对胰岛素敏感性的影响阻止心血管病理性重构2021/5/743泸州医学院药理教研室阻止Ang的生成及其作用抑制循环中RAAS：ACEI主要通过抑制Ang的形成而起作用，对血管、肾有直接影响。并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。这是改变血流动力学的主要因素，也是用药初期外周血管阻力降低的原因。抑制局部组织中RAAS：组织RAAS对心血管系统的稳定有重要作用，组织中的血管紧张素转化酶（ACE）与药物的结合较持久，因此对酶的抑制时间更长，进而降低去甲肾上腺素释放，降低交感神经对心血管系统的作用，有助于降压和改善心功能。2021/5/744泸州医学院药理教研室减少缓激肽的降解当ACE（即激肽酶）受到药物抑制时，组织内缓激肽（bradykinin,BK）降解减少，局部血管BK浓度增高。BK是血管内皮L-精氨酸-NO途径的重要激活剂，它作用于内皮的2-受体而引起EDHF（血管内皮超极化因子）及NO的释放，因而发挥强有力的扩血管效应及抑制血小板功能。此外，BK可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸（AA），促进前列腺素的合成而增加扩血管效应，2021/5/745泸州医学院药理教研室血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II血管收缩外周阻力增加血压上升（）ACEACEI醛固酮水、钠潴留肾素肾肝心室主动脉肥厚顺应性降低缓激肽失活肽激肽原激肽释放酶前列腺素血管扩张血压下降ACEI和ATII阻断药的作用机制2021/5/746保护血管内皮细胞及抗动脉粥样硬化作用保护血管内皮细胞及抗动脉粥样硬化作用同时降低血浆脂质过氧化，与抗氧化作用有关。2021/5/747泸州医学院药理教研室抗心肌缺血与心肌保护作用能减轻心肌缺血再灌注损伤，保护心肌对抗自由基的损伤。近来发现雷诺普利因增强心肌缺血延缓期预适应，具有保护心血管作用。此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC等有关。2021/5/748泸州医学院药理教研室对胰岛素敏感性的影响卡托普利及其他多种ACE抑制药能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。此作用在高血压病人似与阻滞AngII无关，因氯沙坦与依普沙坦无此作用。推测是由缓激肽介导的。2021/5/749泸州医学院药理教研室阻止心血管病理性重构ACE抑制药能防止心肌肥大与血管重构，该作用与其降压作用无关，因在高血压合并心肌肥大的病人，用小剂量的雷米普利，血压无明显降低，但左室肥大明显缩小。动物实验表明此作用可能和缓激肽B2受体有关。2021/5/750泸州医学院药理教研室临床应用高血压充血性心力衰竭与心肌梗死糖尿性肾病2021/5/751泸州医学院药理教研室高血压ACE抑制药治疗高血压疗效好，与其他降压药相当。轻度高血压单用即可，与利尿药合用效果更好，能降低肾素水平，对心、肾、脑有保护作用。对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI为首选药。2021/5/752泸州医学院药理教研室充血性心力衰竭与心肌梗死ACEI能降低心衰患者的死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命。ACEI能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。2021/5/753泸州医学院药理教研室糖尿性肾病因肾小球内压升高可致肾小球与肾功能损伤，糖尿病患者常并发肾脏病变。除多囊肾外，对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。其肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。动物实验显示这一肾脏保护作用也有缓激肽的参与。但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACEI能加重肾功能损伤。2021/5/754泸州医学院药理教研室不良反应不良反应发生率较低，但也不是绝对安全的，主要不良反应有低血压（2%），见于开始剂量过大时，应小量开始试用。高血钾、血管神经性水肿。肾功能受损，对肾血管狭窄者更甚。咳嗽，为刺激性干咳，可能与肺血管床内的激肽及前列腺素等物质的聚积有关。久用可致血锌降低而引起皮疹、味觉、嗅觉缺损、脱发补充Zn2+可克服。2021/5/755泸州医学院药理教研室卡托普利卡托普利（kaptopril）是最常用的一种ACEI，有直接抑制ACE的作用，减少Ang生成，同时有保存缓激肽的活性，通过缓激肽NO途径对心血管起保护作用。因含有SH基团，有自由基清除作用，对自由基有关的缺血再灌注损伤有防治作用。主要临床应用有：高血压，充血性心力衰竭，心肌梗死，糖尿病性肾病。2021/5/756泸州医学院药理教研室血管紧张素受体（AT受体）拮抗药AT受体拮抗药在受体水平阻断RAS，与ACEI比较，具有作用专一的特点。不良反应较少。2021/5/757泸州医学院药理教研室氯沙坦氯沙坦（losartan）是第一个用于临床的非肽类AT1受体阻断药，目前研究报道主要在治疗高血压及其他心血管方面的疾病。有促进尿酸排泄作用。2021/5/758泸州医学院药理教研室欣赏2021/5/759泸州医学院药理教研室9、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。27-7月-2427-7月-24Saturday,July27,202410、低头要有勇气，抬头要有低气。*7/27/20241:12:23PM11、人总是珍惜为得到。27-7月-24*Jul-2427-Jul-2412、人乱于心，不宽余请。*Saturday,July27,202413、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。27-7月-2427-7月-24*27July202414、抱最大的希望，作最大的努力。27七月2024*27-7月-2415、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月24*27-7月-24*27July202416、业余生活要有意义，不要越轨。*7/27/202417、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。*27-7月-24谢谢大家谢谢大家2021/5/760