第九章第九章 统计矩在药物剂型研统计矩在药物剂型研究中的应用究中的应用钟国平钟国平 2014-06-03 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 中山大学药学院药物代谢与药动学实验室中山大学药学院药物代谢与药动学实验室 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University本章内容本章内容第一节第一节 零阶矩、一阶矩、二阶矩零阶矩、一阶矩、二阶矩第二节第二节 统计矩与半衰期、清除率和生物利用度统计矩与半衰期、清除率和生物利用度的关系的关系第三节第三节 统计矩与稳态分布容积、平均稳态浓度、统计矩与稳态分布容积、平均稳态浓度、达稳分数的关系达稳分数的关系第四节第四节 统计矩与吸收动力学的关系统计矩与吸收动力学的关系第五节第五节 统计矩原理在药物剂型研究中的应用统计矩原理在药物剂型研究中的应用中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University非房室模型的非房室模型的概念概念不考虑药物在机体内的分布属于哪一种房室模型不考虑药物在机体内的分布属于哪一种房室模型统计矩的理论是统计矩的理论是非房室模型分析方法建立的非房室模型分析方法建立的基础基础最常用最常用非房室模型分析方法非房室模型分析方法有统计矩法、迭加法等有统计矩法、迭加法等非房室模型分析方法是房室模型分析方法的进一步发展非房室模型分析方法是房室模型分析方法的进一步发展适用于任何房室模型，在药代动力学分析中广泛应用适用于任何房室模型，在药代动力学分析中广泛应用中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University非房室模型的计算非房室模型的计算方法方法Tmax、Cmax取实测值。取实测值。K为为对对数数浓浓度度-时时间间曲曲线线末末端端直直线线部部份份求求得得的的末末端端消消除除速速率率常常数数，可可用用对对数数浓浓度度-时时间间曲曲线线末末端端直直线线部部分分的的斜斜率率求求得得；t1/20.693/K计算。计算。AUC0t、AUC0、MRT用用统统计计矩矩方方法法计计算算：AUC0t以以梯梯形形法法计计算算，AUC0AUC0tCt/K（t为为最最后后一一次次可可实实测测血血药药浓浓度度的的采采样样时时间间；Ct为为末末次次可可测测定定样样本本药药物物浓浓度度），MRT=AUMC/AUC。Vd、CL或或Vd/F、CL/F近近似似当当作作一一房房室室计计算算：CL=X0/AUC或或CL/F=X0/AUC，Vd= CL/K或或Vd/F=(CL/F)/K。房室模型与非房室模型与非房房室模型室模型的优缺点的优缺点 ？中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University第一节第一节 零阶矩、一阶矩、二阶矩零阶矩、一阶矩、二阶矩Zero moment, First moment and Second moment统计矩在药代动力学的发展统计矩在药代动力学的发展统计矩原理最先广泛应用于化学工程的数据分析统计矩原理最先广泛应用于化学工程的数据分析1969年，年，Perl和和Samuels将将统计矩原理统计矩原理用于胆固醇的体内动力用于胆固醇的体内动力学研究学研究1975年，年，Oppenheimer等等将统计矩原理用于人体内碘甲状腺素将统计矩原理用于人体内碘甲状腺素代谢和分布的非房室模型分析代谢和分布的非房室模型分析1979年，年，Yamaoka等人和等人和Cutler将统计矩用于人体药代动力学将统计矩用于人体药代动力学分析分析1980年，年，Riegelman和和Collier将统计矩用于药物吸收的估算将统计矩用于药物吸收的估算中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University第一节第一节 零阶矩、一阶矩、二阶矩零阶矩、一阶矩、二阶矩零阶矩零阶矩药药- -时曲线的零阶时曲线的零阶矩：血药浓度矩：血药浓度-时间曲线下的面积（时间曲线下的面积（area under the curve，AUC）药物通过身体的过程是一个随机过程，血药浓度药物通过身体的过程是一个随机过程，血药浓度- -时间曲线通常可看成是一时间曲线通常可看成是一种统计分布曲线，不论何种给药途径，从统计学上可以定义种统计分布曲线，不论何种给药途径，从统计学上可以定义3 3个统计矩。个统计矩。Ct中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University第一节第一节 零阶矩、一阶矩、二阶矩零阶矩、一阶矩、二阶矩一阶矩一阶矩药药-时曲线的一阶矩：平均驻留时间时曲线的一阶矩：平均驻留时间（mean residence time，MRT）一阶矩曲线下面积一阶矩曲线下面积(AUMC) ：tC对对t作图，所得曲线下面积作图，所得曲线下面积Ctt中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University第一节第一节 零阶矩、一阶矩、二阶矩零阶矩、一阶矩、二阶矩一阶矩一阶矩平均驻留时间平均驻留时间(MRT)描述所有药物分子在体内驻留的平均时间，描述所有药物分子在体内驻留的平均时间，MRT也称为平均转运时间也称为平均转运时间(mean transit time)或平均逗留时间或平均逗留时间(mean sojourn time)。MRT总是反映静脉注射剂量中消除总是反映静脉注射剂量中消除63.2%所需的时间，与药物所需的时间，与药物的分布特征无关。的分布特征无关。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University第一节第一节 零阶矩、一阶矩、二阶矩零阶矩、一阶矩、二阶矩二阶矩二阶矩药药-时曲线的二阶矩：平均驻留时间的方差（时曲线的二阶矩：平均驻留时间的方差（variance of mean residence time，VRT）。）。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University第二节第二节 统计矩与半衰期、清除率和生物利统计矩与半衰期、清除率和生物利用度的关系用度的关系MRT与与t1/2的关系的关系iv：静脉注射，：静脉注射，inf：静脉输注，：静脉输注，T：输液：输液时间时间MRT总是大于总是大于t1/2MRTinf总是大于总是大于MRTiv中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University第二节第二节 统计矩与半衰期、清除率和生物利统计矩与半衰期、清除率和生物利用度的关系用度的关系CL与与AUC的关系的关系F与与AUC的关系的关系中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University第三节第三节 统计矩与稳态分布容积、平均稳统计矩与稳态分布容积、平均稳态浓度、达稳分数的关系态浓度、达稳分数的关系Cav与与AUC的关系的关系fSS与与AUC的关系的关系VSS与与AUC的关系的关系中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University第四节第四节 统计矩与吸收动力学的关系统计矩与吸收动力学的关系平均吸收时间平均吸收时间(mean absorption time，MAT)描述所有药物分子在体内被吸收的平描述所有药物分子在体内被吸收的平均时间。均时间。ni：血管外给药：血管外给药一级吸收，一级吸收，MAT=1/Ka零级吸收，零级吸收，MAT=T/2，T指整个吸指整个吸收时间收时间中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University第五节第五节 统计矩原理在统计矩原理在药物剂型研究中的应用药物剂型研究中的应用平均溶出时间平均溶出时间(mean disolution time，MDT)描述所有药物分子在制剂内被溶出的平均时间。描述所有药物分子在制剂内被溶出的平均时间。平均崩解时间平均崩解时间(mean disintegration time，MDIT)描述所有药物分子在制剂内被崩解出的平均时间。描述所有药物分子在制剂内被崩解出的平均时间。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University第五节第五节 统计矩原理在药物剂型统计矩原理在药物剂型研究中的应用研究中的应用各种制剂给药后有关统计矩参数示意图各种制剂给药后有关统计矩参数示意图片片剂剂的的体体内内过过程程 ？中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University第五节第五节 统计矩原理在药物剂型研究中的应用统计矩原理在药物剂型研究中的应用获得血药浓度时间数据获得血药浓度时间数据计算消除速率常数计算消除速率常数梯形法计算梯形法计算AUC、AUMC、F计算计算MRT、MAT、MDT、MDIT举例：举例：同一药物不同剂型给药后同一药物不同剂型给药后的血药浓度时间数据及统计矩参的血药浓度时间数据及统计矩参数计算过程数计算过程中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University University本章重点本章重点零阶矩、一阶矩、二阶矩零阶矩、一阶矩、二阶矩统计矩与半衰期、清除率和生物利用度的关系统计矩与半衰期、清除率和生物利用度的关系统计矩与稳态分布容积、平均稳态浓度、达稳分统计矩与稳态分布容积、平均稳态浓度、达稳分数的关系数的关系平均吸收时间、平均溶出时间、平均崩解时间平均吸收时间、平均溶出时间、平均崩解时间中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senYat-sen University UniversityThank you