单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版文本样式第二级第三级第四级第五级DS2.5中基于中基于药效效团的的药物物设计方法和方法和应用用赵冬梅创腾科技有限公司讲座讲座14:00开始开始,听到声音的老师和同学请举手听到声音的老师和同学请举手 Whats new in DS2.5.5以及以及DS2.5Visualizer使用方法使用方法DS2.5中基于中基于药效效团的的药物物设计方法和方法和应用用生物大分子生物大分子间相互作用的相互作用的识别工具及其在生命科学和工具及其在生命科学和药物物设计中的中的应用用DS 2.5中的中的QSAR（2D、3D）方法介）方法介绍和和应用用真正的生物真正的生物实验数据登数据登录管理系管理系统-BioRegistrationSpotfire帮您加快帮您加快药物研物研发速度速度应用于生物信息学中的数据用于生物信息学中的数据库和分析工具和分析工具如何通如何通过Neo-CADD帮助帮助实验人人员更快更快设计和和优化化药物分子物分子2010年网络培训年网络培训索取资料途径：索取资料途径：www.neotrident.com；marketneotrident.compharmacophores-药效团概述Pharmacophores（药效效团模型）模型） 药物分子与受体靶点发生作用时，分子中的基团对于活性的影响不同。1909年，Paul Ehrlich提出，指载有活性必需的特征原子的分子框架。 1977年， Peter Gund提出，指分子中的一组能够识别受体，并能形成分子生物活性的结构特征。 泛指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。包括了结合特性、结构和特性约束的信息，以作为数据库检索的提问方式。ABCABCD药效特征元素药效特征元素氢键受体：氢键给体：疏水中心：只要和不带电原子或电负性中心相连的一组连续的碳原子都可以 形成疏水中心电荷中心：可能能够与受体形成盐桥或较强的静电相互作用芳环中心：形成-相互作用Catalyst应用用实例例HIV-1整合酶抑制剂5HT再摄取抑制剂5-还原酶抑制剂MC细胞增殖抑制剂TGF受体激酶抑制剂41拮抗剂5-HT7受体拮抗剂CYP17抑制剂CDK(Pfmrk)抑制剂鼻病毒coat蛋白抑制剂FPT抑制剂Catalyst(Linux)Discovery Studio(Windows & Linux)界面友好界面友好VScatalystDiscovery studio功能添加功能添加HypoGenHipHopHypoRefine&HipHopRefineShapeHypoGenHipHopHypoRefine&HipHopRefineShapeDS2.5Structure-Based PharmacophorePharmacophore-Based De Novo DesignLigand ProfilercatalystDiscovery studio功能添加功能添加Conformer Generation FAST BESTConformer Generation FAST BEST CAESAR Systematic Search Random Search Boltzmann Jump新结构先导化合物发现新结构先导化合物发现先导化合物结构优化先导化合物结构优化识别分子靶标识别分子靶标.药效团应用药效团应用-基于配体的药效团模型pharmacophores16 compounds(training set)MayBridge, Scaffold160677 compounds实例分析实例分析 1（先导化合物发现）（先导化合物发现）1150compounds36compounds构建筛选对接验证Training set:模型构建模型构建产生多个药效团模型产生多个药效团模型如何选择如何选择产生的模型是否可信产生的模型是否可信模型构建模型构建模型验证模型验证Fischers randomization methodDecoy set模型验证模型验证Test set虚拟筛选虚拟筛选MayBridge, Scaffold160677 compounds1150compounds+Training set (16)Ligandfit36 Compounds化合物库筛选化合物库筛选可以构建自己的化合物库可以构建自己的化合物库安装其他化合物库，安装其他化合物库，CNPD，ACD等等DS中自带的化合物库中自带的化合物库database寻找与化合物活性相关的药效团特性寻找与化合物活性相关的药效团特性构建的药效团模型具有活性预测功能构建的药效团模型具有活性预测功能对训练集分子的要求对训练集分子的要求分子结构兼具多样性分子结构兼具多样性活性分子的活性值至少跨越活性分子的活性值至少跨越4 4个数量级个数量级每个活性数量水平的化合物分子数量至每个活性数量水平的化合物分子数量至少为少为3 3个，总数在个，总数在18-2518-25个。个。容忍活性水平很小的化合物容忍活性水平很小的化合物结构类似的化合物之间活性相差至少一结构类似的化合物之间活性相差至少一个数量级个数量级活性相似的化合物之间结构不同活性相似的化合物之间结构不同需要包含需要包含ActivActiv和和UncertUncert性质性质构建具有活性预测能力的药效团构建具有活性预测能力的药效团3D-QSAR Pharmacophore GenerationHypoGen(quantitative)实例分析实例分析2（先导化合物优化）（先导化合物优化）Training set:Test setPharmacophore modesIC50=1.43IC50=0.004实例分析实例分析3 qualitativeSearch 3D databaseDock(Ligandfit) 对于训练集要求：对于训练集要求： - 输入的分子入的分子结构具有多构具有多样性性 - 化合物数目在化合物数目在2-32个，个，6个左右比个左右比较理想理想 - 只只选用具有活性的分子用具有活性的分子 - 需要包含需要包含Principal和和MaxOmitFeat性性质 方法方法总结 - 找到一找到一组化合物的公共化合物的公共药效特性效特性 - 不需要不需要SAR的信息的信息 - 使用有活性的化合物作使用有活性的化合物作为输入入结构构 - 返回一返回一组公共的公共的药效特性效特性 - 产生的生的药效效团根据打分排序根据打分排序 - 可同可同时处理大量分子理大量分子 - 多种不同格式的分子多种不同格式的分子(*.cpd, *.mol2, *.mmod) 基于特性结构产生药效团基于特性结构产生药效团Common Feature Pharmacophore GenerationHipHop(quanlitative)实例分析实例分析3 qualitativeSearch 3D databaseDock(Ligandfit)A AB BC CA AB BC CD DABC为活性分子活性分子ABCD 为非活性分子非活性分子但但ABCD与与ABC产生的生的药效效团模型相同模型相同该药效效团模型无法解模型无法解释ABCD为何无活性何无活性OKOKOKOKactiveactiveinactiveinactive排除体积排除体积A AB BC CA AB BC CD D在在D D位置同位置同样产生特征元素生特征元素可通可通过活性分子与非活性分子之活性分子与非活性分子之间的的结构差构差别或配体分子和受体或配体分子和受体 之之间的相互作用信息判的相互作用信息判别OKNo! D in the Excl Volume! activeinactive排除体积排除体积HypoGen and HipHop-基于受体的药效团模型pharmacophores药效团模型：药效团模型： 基于受体结构的药效团应用基于受体结构的药效团应用药效团模型：药效团模型： 基于受体结构的药效团应用案例基于受体结构的药效团应用案例Johnson & Johnson研发部门的Wendy Sanderson研究员基于beta分泌酶的结构构建药效团模型，然后进行数据库搜索寻找潜在的酶抑制剂。最终得到的检索结果中活性分子的占有百分率比传统的Docking方法提高了25倍。TotalActivesHit rate Validation set1688581550.09 %Catalyst2555622.4 %DS Catalyst SBP DS Catalyst SBP 结果结果Ligand Profiler药效效团数据数据库(PharmaCoreDB & HypoDB)HypoDB：药效团数据库，包含分属于187个独立靶标的1846个药效团模型PharmaCoreDB数据库提供单位：- 基于受体-配体结构的药效团：中科院上海中科院上海药物所物所、北京大学化学院北京大学化学院- 基于配体的药效团：中国医科院中国医科院药物所物所、四川大学四川大学、华东理工大学理工大学- 数据库集成：创腾科技有限公司科技有限公司 该数据库是基于受体-配体结构而产生的药效团数据库，对每一个药效团进行检查并根据需要进行手工修正； 到目前为止，已由830个复合物中产生出900余个药效团（含排除体积），并还在逐步增加中 根据药理学的特性把药效团分成15个类别 User Pharmacophore Database, 用户还可以添加自己（基于结构或基于配体）产生的药效团 PDE5（磷酸二酯酶（磷酸二酯酶5）抑制剂的问世使男性勃起功能障碍的）抑制剂的问世使男性勃起功能障碍的治疗手段发生了根本性的改变治疗手段发生了根本性的改变 。实例分析实例分析老药新用、反向找靶、预测副作用老药新用、反向找靶、预测副作用Compound：目前已上市的5个PDE5抑制剂PCDB：与INFLAMMATION相关的药效团模型 -1XOS：PDE4B与SILDENAFIL（西地那非复合物结构） -2H44：PDE5A1与Icarisid II（宝藿苷I复合物结构 ）DS Ligand profile结果分析结果分析纵坐标代表5个上市PDE5抑制剂，横坐标代表PCDB中的药效团模型，包括2个基于PDE的药效团模型（1XOS，2H44），其它的药效团模型均为INFLAMMATION相关的药效团模型，分值的大小用不同的颜色表示，红色为高，蓝色为低。 Whats new in DS2.5.5以及以及DS2.5Visualizer使用方法使用方法DS2.5中基于中基于药效效团的的药物物设计方法和方法和应用用生物大分子生物大分子间相互作用的相互作用的识别工具及其在生命科学和工具及其在生命科学和药物物设计中的中的应用用 （蛋白蛋白-DNA-DNA相互作用；抗原相互作用；抗原- -抗体相互作用；抗体相互作用；DNA-DNADNA-DNA相互作用；相互作用； 多肽药物设计多肽药物设计）DS 2.5中的中的QSAR（2D、3D）方法介）方法介绍和和应用用真正的生物真正的生物实验数据登数据登录管理系管理系统-BioRegistrationSpotfire帮您加快帮您加快药物研物研发速度速度应用于生物信息学中的数据用于生物信息学中的数据库和分析工具和分析工具如何通如何通过Neo-CADD帮助帮助实验人人员更快更快设计和和优化化药物分子物分子2010年网络培训年网络培训Spotfire Seminar（主题：Spotfire在药物研究中的应用）5月31日上午，北京Seminar6月2日上午，上海Seminar具体通知请关注我们的网站2010生命科学暑期培训班计划在7月份举办（北京，上海）内容覆盖DS和PP的入门和高级培训，Spotfire和CLC的入门培训2010年创腾科技用户会9月份在武汉举办欢迎所有新老朋友的参与2010年其他市场活动年其他市场活动单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版文本样式第二级第三级第四级第五级41http:/www.neotrident.comhttp:/accelrys.comNew Discovery, New Solution!