原发性血管炎的诊治原发性血管炎的诊治原发性血管炎的诊治原发性血管炎的诊治1基本概念基本概念血管炎血管炎共同病理为血管壁炎症性破坏,炎性细胞浸润,纤维蛋白样坏死。临床可累及多系统。肾脏病理主要为肾小球节段坏死并有新月体形成根据血管炎的病因可分为原发性、继发性。并据血管受累部位原发性血管炎分为大、中、小血管炎23 血管炎相关性肾损害是指小血管炎和毛细血管炎肾损害,包括:显微镜下多血管炎、韦格纳肉芽肿、变应性肉芽肿性血管炎,均与ANCA有关,故称ANCA相关性血管炎4567发病机制（1） SB 202190抑制抑制 （PMN） TNF P38丝裂原活化丝裂原活化 MPO、PR3 细胞膜表面细胞膜表面 蛋白激酶蛋白激酶（MAPK） TNF激活激活（priming）中性多形核粒细胞途径中性多形核粒细胞途径 8发病机制（2） （PMN表面）表面） （PMN细胞内）细胞内） MPO/PR3 呼吸爆发呼吸爆发ANCA 细胞磷酯酰肌醇细胞磷酯酰肌醇3-K（IgG）Fc 脱颗粒变脱颗粒变 Fab 抑制抑制 LY 294002 ANCA活化中性多形核粒细胞途径活化中性多形核粒细胞途径相应受体相应受体9ANCATNF-中性粒细胞中性粒细胞单核细胞单核细胞氧自由基氧自由基 促炎细胞因子促炎细胞因子 黏附分子黏附分子内皮细胞内皮细胞PMN黏附黏附 坏死坏死 凋亡凋亡 补体（局部）补体（局部） 寡免疫坏死性血管炎寡免疫坏死性血管炎蛋白酶蛋白酶 促炎细胞因子促炎细胞因子 黏附分子黏附分子发病机制（3）10 ANCAANCA相关血管炎相关血管炎 病理特征血管壁中性粒细胞“呼吸暴发”， 纤维样坏死性寡免疫性血管炎 临床疾病显微镜下多血管炎 Wegener肉芽肿病(血管外肉芽肿形成) Churg-Stauss综合征(嗜酸性粒细胞浸润)1112131415抗中性粒细胞浆抗体 P-ANCAMPA、局灶节段坏死性肾炎 C-ANCAWegener肉芽肿病 IgA-ANCA过敏性紫癜外周血EOS血清IgEChurg Strauss综合征特异性实验室检查特异性实验室检查1617ANCA检测分为IIFIIF和ELISA ELISA , IIF法分为胞浆型（C-ANCA）和环核型（P-ANCA）。 C-ANCA主要靶抗原为蛋白酶3（PR3） ,而P-ANCA主要靶抗原为髓过氧化物酶（MPO）IIF法, MPA多呈P-ANCA ,WG多呈C-ANCA;用特异抗原成分包被酶标板的ELISA , MPA、CSS为MPO-ANCA ,而WG为PR3-ANCA阳性ANCA检测方法检测方法18C-ANCAC-ANCA，胞质型。抗蛋白水解酶，胞质型。抗蛋白水解酶，胞质型。抗蛋白水解酶，胞质型。抗蛋白水解酶-3-3（PR3-ANCAPR3-ANCA）P-ANCAP-ANCA，核周型。抗髓过氧化物酶（，核周型。抗髓过氧化物酶（，核周型。抗髓过氧化物酶（，核周型。抗髓过氧化物酶（MPO-ANCAMPO-ANCA）1920确诊原发性小血管炎：但确诊原发性小血管炎：但某些继发性血管炎（如SLE、RA）或非血管炎疾病（如溃疡性结肠炎、克隆病、自身免疫性肝炎等）亦可阳性初步鉴别初步鉴别MPAMPA及及WGWG判断疾病活动度：判断疾病活动度：ANCA滴度一般与疾病活动度平行预测疾病的复发：预测疾病的复发：约75%原发性小血管炎缓解病例,复发前4周ANCA先转为阳性。ANCA临床意义21大血管大血管 中血管中血管 小血管小血管全身症状：发热、体重降低、不适、关节痛和关节炎全身症状：发热、体重降低、不适、关节痛和关节炎下肢跛行下肢跛行 皮下结节皮下结节 紫癜紫癜 不对称的血压不对称的血压 溃疡溃疡 囊疱性病变囊疱性病变无脉征无脉征 网状青斑网状青斑 荨麻疹荨麻疹局部杂音局部杂音 指趾坏疽指趾坏疽 肾小球肾炎肾小球肾炎主动脉扩张主动脉扩张 多发性单神经炎多发性单神经炎 肺泡出血肺泡出血Allen试验试验 微血管瘤微血管瘤 皮肤血管外坏死性皮肤血管外坏死性 肉芽肿肉芽肿 碎裂性出血碎裂性出血 虹膜虹膜/ /巩膜炎巩膜炎大、中、小血管血管炎的典型临床表现大、中、小血管血管炎的典型临床表现大、中、小血管血管炎的典型临床表现大、中、小血管血管炎的典型临床表现22先驱病先驱病 “流感样流感样”病病急进性肾炎急进性肾炎 寡免疫坏死性新月体肾炎寡免疫坏死性新月体肾炎 肾小球硬化肾小球硬化血尿蛋白尿血尿蛋白尿 局灶坏死性局灶坏死性/ /局灶肾小球硬化局灶肾小球硬化/ /小小 管间质病变管间质病变慢性进行性贫血、肾功能不全慢性进行性贫血、肾功能不全 细胞细胞/ /纤维性新月体纤维性新月体/ /硬硬 化性肾炎化性肾炎 蜡样贫血蜡样贫血肾外表现肾外表现 肺病变肺病变肺病变肺病变 咳嗽咳嗽 咯血咯血 发热、贫血、乏力、多形性皮疹、肌关节痛发热、贫血、乏力、多形性皮疹、肌关节痛 上消化道溃疡、腹痛、腹泻、便血、神经炎上消化道溃疡、腹痛、腹泻、便血、神经炎 虹膜葡萄膜炎虹膜葡萄膜炎 临床表现23肾脏:肾内科诊治者中则肾脏受累达90%。肾脏病理呈坏死性肾小球肾炎表现,见新月体形成肺:肾外表现最突出的是肺(90%),表现咳嗽、气短、咯血。肺泡毛细血管炎是其本质临床表现242526上呼吸道病变:包括鼻窦、副鼻窦炎、咽鼓管炎及中耳炎。诊断本病重要线索神经系统:由滋养神经的小血管炎引起的病变。表现为肢体麻木和疼痛,手套袜子样感觉减退或感觉运动神经障碍,严重者可伴有腕下重、足下垂 多发性单神经炎如能除糖尿病或神经受压迫损害多发性单神经炎如能除糖尿病或神经受压迫损害所致外，应考虑血管炎的诊断。所致外，应考虑血管炎的诊断。临床表现27关节、肌肉病变:关节和肌肉痛皮肤表现:紫癜、网状青斑样皮疹及皮肤溃疡消化道病变:不易愈合胃肠道溃疡,致黑便、腹痛及腹泻全身表现:不明原因发热、消瘦、乏力、盗汗、贫血等临床表现2829实验室检查有HB降低, WBC增多,粒细胞比例增高,活动期血小板增高明显,血沉明显加快,可达80-100 mm/h ,丙种反应球蛋白增加,类风湿因子可阳性,抗核抗体多为阴性,补体多为正常30（内科急危重症杂志2008年第8卷第3期）31提示血管炎的临床特征不明原因的发热可触及的皮疹、血管炎性荨麻疹、皮肤坏死多发性单神经炎不能解释的关节炎、肌炎、浆膜炎不能解释的肺、心血管或肾病合并以下几项的一项或一项以上 白细胞、 EOS 低补体血症 冷球蛋白血症、循环免疫复合物 ESR或CRP32S表示皮肤（skin） K 表示肾脏(kidneys)L 表示肺(lungs)E 表示耳鼻喉(ears, nose, and throat),N表示神经（nerve） 如有以上3个系统受累应考虑到血管炎的诊断血管炎SKLEN临床表现33鉴别诊断343536临床感悟37诱导缓解期诱导缓解期维持缓解期维持缓解期复发的治疗复发的治疗ANCA相关性肾炎治疗38诱导缓解期治疗是应用糖皮质激素联合细胞毒药物,对于重症患者应采取必要的抢救措施,包括大剂量甲泼尼龙冲击和血浆置换。39诱导缓解 甲泼尼龙冲击甲泼尼龙冲击 成人 715mg/kg.d连用三天 儿童 1530 mg/kg.d 环磷酰胺冲击环磷酰胺冲击 1012mg/kg.d（23周再予一剂） 血浆置换血浆置换 大量肺出血病例 第一周每日一次,第二周隔日一次 静脉注射免疫球蛋白静脉注射免疫球蛋白（IVIG）40维持治疗 皮质激素维持治疗 环磷酰胺（静滴冲击/口服） 硫唑嘌呤（用于皮质激素联合环磷酰胺3月后，连用一年） 抗感染治疗41复发与复发的预防 ANCA相关血管炎复发率15%30% , 80%复发见于停止免疫抑制治疗后18个月内,建议 在病情出现小的波动时,可以增加激素和免疫抑制剂的剂量,而病情出现大的反复时,则需要重新开始诱导缓解治疗42紧急治疗 甲泼尼龙（IV）2030mg/kg Qd3 环磷酰胺（IV） 1012mg/kg.d 血浆置换IVIG（肺出血病例）诱导缓解治疗（诊断后26周） 泼尼松12mg/kg.d（23月后减量） 环磷酰胺（IV）0.5g/m20.75g/m21.0g/m26个月43维持治疗 泼尼松1.52.0mg/kg，隔日服至1年，0.150.4mg/kg隔日服2年 环磷酰胺冲击或口服至少11月 硫唑嘌呤1.52.0mg/kg .dValentini R P, et al. J Pediatr 1998;132:325844其它治疗 麦考酸酯 环孢素A联合泼尼松 抗CD52/CD4 降中性粒细胞 抑制TNF-(thalidomide oxypentiflline) 抑制黏附分子45The end46