Humoral Immune Response（B cell-mediated immune responses）.Deptertment of medical Microbiology and ImmunologyMedical Immunology第十章第十章 体液免疫应答体液免疫应答移植免疫移植免疫肿瘤免疫肿瘤免疫免疫学检测免疫学检测免疫学防治免疫学防治超敏反应超敏反应免疫缺陷免疫缺陷自身免疫自身免疫 免疫细胞免疫细胞APCAPC固有免疫细胞固有免疫细胞T T淋巴细胞淋巴细胞 B B淋巴细胞淋巴细胞 其它免疫细胞其它免疫细胞免疫分子免疫分子抗体抗体补体补体CK/CD/AMCK/CD/AMMHCMHC其它免疫分子其它免疫分子 免疫调节免疫调节 免疫耐受免疫耐受医学免疫学医学免疫学教学思路教学思路概概 论论抗抗 原原T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答B细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答CONTENTKEY TERMSB B细胞活化的双信号细胞活化的双信号免疫受体酪氨酸活化免疫受体酪氨酸活化基序（基序（ITAM)ITAM)初次免疫应答初次免疫应答再次免疫应答再次免疫应答体液免疫应答效应体液免疫应答效应B B细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 B B细胞活化、增殖和细胞活化、增殖和分化分化体液免疫应答的一般体液免疫应答的一般规律规律 B B细胞应答的效应细胞应答的效应抗原刺激机体免疫应答的过程B B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答 抗原进入机体后诱导相应B细胞活化增殖、分化成为浆细胞，进而产生针对抗原的特异性抗体，通过抗体清除抗原异物的整个过程，亦称抗体免疫应答。B抗抗原原抗抗体体浆细胞胞第一节 B细胞对抗原的识别一、B细胞对TD抗原的识别(单识别)* * BCRBCR直直接接识识别别抗抗原原的的B B细细胞胞决决定定基基，由由IgIg和和IgIg传传递递特特异异性性识识别别信信号号( (活活化信号化信号1)1) *CD19/CD21/CD81/Leu13*CD19/CD21/CD81/Leu13辅辅助助受受体体使使B B细细胞胞对对抗抗原原刺激的敏感性提高刺激的敏感性提高二、B细胞对TI抗原的识别TI-1抗原TI-2抗原细菌胞壁脂多糖细菌胞壁脂多糖B CellB Cell细菌荚膜多糖细菌荚膜多糖p蛋白质蛋白质AgAg，核，核酸、多糖、脂酸、多糖、脂类类AgAg等。等。p完整完整AgAg的的天然天然构象，降解后构象，降解后的的AgAg。p识别的识别的AgAg不需不需APCAPC加工和提加工和提呈，也呈，也无无MHCMHC限制性限制性。 三、BCR识别抗原特点：1.BCR特异性结合抗原，在CD19/21/81的帮助下通过Ig 、Ig 向B细胞内传递抗原刺激信号2.BCR特异性结合抗原，通过内化作用将其摄入胞内，并将抗原降解为肽段，形成抗原肽-MHC-II类分子复合物，供抗原特异性Th细胞识别一、一、B B细胞活化细胞活化需需双信号双信号 第一信号第一信号：抗原刺激：抗原刺激 第二信号：第二信号：ThTh细胞细胞-B-B细胞、细胞、 ThTh细胞、细胞、 CKsCKsIL-4CD4CD4第二节 B细胞活化、增殖和分化* BCR* BCR特异性结合抗原的特异性结合抗原的B B细胞表位细胞表位( (单识别单识别) )；* * Ig/IgIg/Ig：信号转导；：信号转导；* * 共受体：共受体：CD21/CD19/CD81CD21/CD19/CD81识别抗原抗体复合物上的识别抗原抗体复合物上的C3dC3d；(CD21)ITAM基序 免免疫疫受受体体酪酪氨氨酸酸活活化化基基序序：富富含含酪酪氨氨酸酸、易易于于被被蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶作作用用而而发发生生磷磷酸酸化化的的特特定定序序列列，是是抗抗原原受体传导信号的重要结构。受体传导信号的重要结构。二、二、ThTh细胞对细胞对B B细胞应答的辅助作用细胞应答的辅助作用 T T、B B细细胞胞分分别别识识别别TD-AgTD-Ag的的T T细细胞胞表表位位和和B B细细胞胞表位表位（联合识别）（联合识别） * * T T细胞对抗原特异性细胞对抗原特异性B B细胞予以辅助细胞予以辅助* * 活活化化Th2Th2与与B B细细胞胞间间协协同同刺刺激激分分子子作作用用( (如如CD40L/CD40) CD40L/CD40) 提供提供B B细胞细胞活化信号活化信号2 2* * 活活化化Th2Th2细细胞胞分分泌泌细细胞胞因因子子(IL-4(IL-4、IL-5IL-5、IL-6IL-6等等) ) 参与参与B B细胞的分化和激活细胞的分化和激活* * 发生部位：外周淋巴组织的发生部位：外周淋巴组织的T T细胞区细胞区Th细胞对B细胞辅助发生在二级淋巴器官HEVDCTBT T T T TTBBTT BBBTTDCDCDCBBT B BTTB B TBTBBBDCB BTTTTTBB BBB BBBBBBBBBB B细胞区细胞区T T细胞区细胞区BYYYBSignal 1antigen & antigenreceptorTh1. T cell antigen receptor2. Co-receptor (CD4)3.CD40 LigandThSignal 2 - T cell helpT cells T cells 和和 B cells B cells 相互作用相互作用三、细胞因子的参与是细胞充分活化和增殖的必要条件 YYYBThSignal 2Signal 1Cytokines细胞因子细胞因子IL-4IL-5IL-6IFN-gTGF-b细胞因子在细胞活增殖分化中的作用促进促进B细胞分化细胞分化增殖增殖TD抗原抗原BCR识别抗原识别抗原B细胞表位细胞表位 B/Th间相互作用间相互作用CD40/CD40L等结合等结合分泌分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6记忆记忆B Cell浆细胞浆细胞（晚期）（晚期）IgG抗体抗体活化信号活化信号1活化信号活化信号2APC摄取处理提呈抗原摄取处理提呈抗原Th活化增殖分化活化增殖分化TCR识别肽识别肽/MHCIIB7-CD28IL-1B细胞活化增殖分化细胞活化增殖分化在生发中心分化成熟在生发中心分化成熟（早期）（早期）IgM浆细胞浆细胞（2周死亡周死亡）（进入淋巴细胞再循环进入淋巴细胞再循环）（骨髓骨髓）B B细胞对细胞对TDTD抗原的初次应答抗原的初次应答四、活化增殖B细胞的转归B B细胞细胞淋巴组淋巴组织髓质织髓质增殖分化增殖分化为浆细胞为浆细胞抗体产生抗体产生AgAg迁入迁入B B细胞细胞初级淋初级淋巴滤泡巴滤泡分裂、增殖分裂、增殖生发中心生发中心AgAg迁入迁入活化B细胞表达多种CKR活化的B细胞在生发中心分化、成熟p活化活化B B细胞表达多种细胞表达多种CKRCKR 接受接受ThTh细胞分泌的细胞分泌的CKCK IL-2, IL-2,IL-4IL-4,IL-5,IL-5促进促进B B细胞增殖细胞增殖 IL-4IL-4,IL-6,IFN- ,IL-6,IFN- 促进促进B B细胞分化细胞分化p 抗原受体的编辑抗原受体的编辑(receptor editing)(receptor editing)p 体细胞高频突变体细胞高频突变 (somatic hypermutation)(somatic hypermutation)p 抗体亲和力的成熟抗体亲和力的成熟p Ig Ig类别转换类别转换(class switch)(class switch)p 记忆记忆B B细胞的生成细胞的生成* * 体细胞高频突变与体细胞高频突变与IgIg亲和力成熟亲和力成熟: :生发中心母细生发中心母细胞每次分裂中，其胞每次分裂中，其BCRBCR的的V V区基因发生区基因发生1/10001/1000碱碱基对突变基对突变( (高频突变高频突变) )，形成高亲和力，形成高亲和力BCRBCR。* * 抗原受体编辑：抗原受体编辑：周围淋巴器官的周围淋巴器官的B B细胞细胞IgIg基因二次基因二次重排重排BCRBCR被修正被修正清除自身反应性清除自身反应性B B细胞。细胞。* * 抗体类别转换：抗体类别转换：B B细胞细胞Ig VIg V区基因重排完成后，其区基因重排完成后，其子代细胞的子代细胞的IgIg均具有相同均具有相同V V区，在增殖分化的过区，在增殖分化的过程中，其程中，其Ig CIg C区基因可发生类别转换。区基因可发生类别转换。 B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟BH链L链VDJCVJC编码基因mIgMD-J重排V-DJ重排VDJ-C连接V-J重排VJ-C连接表达完整表达完整链链表达完整轻链表达完整轻链mIgM基因的基因的高频突变高频突变与与二次二次重排重排BThMBBBBB浆Cell浆Cell浆Cell浆CellBmIL-1IL-4IL-2IL-4IL-5IL-2IL-4IL-5IL-4IL-6IL-2INF-TGF-IL-5IL-4！？抗体类别转换BIgEIgEIgAIgAIgGIgGIgMIgM 第三节第三节 体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律一、初次免疫应答一、初次免疫应答（primary immune primary immune responseresponse） 潜伏期潜伏期(lag phase)(lag phase) 对数期对数期(log phase)(log phase) 平台期平台期(plateu phase)(plateu phase) 下降期下降期(decline phase) (decline phase) 初次应答主要产初次应答主要产生生IgMIgM类抗体，后期可产生类抗体，后期可产生IgGIgG，所产生抗体总量及其，所产生抗体总量及其与抗原的亲和力均较低。与抗原的亲和力均较低。二、再次免疫应答（secondary response）应答迅速而持久，其潜伏期明显缩短，迅速到达平台期，下降期平缓；应答强度高，其平台区抗体水平比初次应答高10倍以上，且持续时间长；再次应答的抗体类别主要是IgG；再次免疫应答产生的抗体亲和力明显大于初次应答。* 中和作用：中和细菌、毒素、病毒* 调理作用：IgG和IgA包被抗原，促进吞噬* 激活补体：（IgG/IgM）IC，通过经典途径激活补体* ADCC：NK、M、NC、EC* 分泌型IgA局部抗感染* 免疫损伤作用: - 超敏反应与自身免疫病 - 移植排斥反应：预存抗体引起超急排斥反应 - 促进肿瘤生长：封闭因子，干扰CTL识别肿瘤抗原第四节 B细胞应答的效应动画演示抗体的中和作用动画演示抗体的中和作用动画演示调理吞噬作用动画演示调理吞噬作用补补体体活活化化作作用用动画演示动画演示ADCC作用作用MMMMBTMDCMALTMMDCMIgA 局部抗感染作用局部抗感染作用免疫损伤免疫损伤IgE Antibody Binds To Mast Cells & Basophils To Arm Them For Mediator ReleaseTh B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L CD40分泌细胞因子分泌细胞因子ThBBBTh Th 细胞活化细胞活化、增殖、增殖B 细胞扩增细胞扩增浆细胞浆细胞BCR抗原抗原TDTD抗原诱导体液免疫应答的过程抗原诱导体液免疫应答的过程Bm CD28TI-1抗原TI-2抗原附：附：B细胞对细胞对TI-Ag的应答的应答细菌胞壁脂多糖细菌胞壁脂多糖B CellB Cell细菌荚膜多糖细菌荚膜多糖体液免疫和细胞免疫的比较体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫感应阶段感应阶段抗原多经吞噬细胞的摄取和处理，抗原多经吞噬细胞的摄取和处理，T T细胞的呈递细胞的呈递反应阶段反应阶段产生高效而短命的效应产生高效而短命的效应B B细胞细胞（几小时几天）（几小时几天）产生寿命长的记忆细胞，如产生寿命长的记忆细胞，如遇同样抗原再度入侵，立即遇同样抗原再度入侵，立即发生免疫反应以消灭之发生免疫反应以消灭之产生效应产生效应T T细胞（可存活数月至数细胞（可存活数月至数年）年）产生记忆细胞产生记忆细胞效效应应阶阶段段作用作用对象对象抗原抗原被抗原侵入的宿主细胞（靶细胞）被抗原侵入的宿主细胞（靶细胞）作用作用方式方式效应效应B B细胞产生的抗体与相应细胞产生的抗体与相应的抗原特异性结合的抗原特异性结合1 1效应效应T T细胞与靶细胞密切接触细胞与靶细胞密切接触2 2效应效应T T细胞释放淋巴因子，促进细胞释放淋巴因子，促进细胞免疫的作用细胞免疫的作用思考题思考题简述B细胞对TD-Ag的免疫应答过程。简述体液免疫应答的规律。简述初次免疫应答和再次免疫应答的区别。