药药用高分子材料用高分子材料第三章第三章 高分子材料在高分子材料在药药物制物制剂剂中的中的应应用原理用原理高分子高分子高分子高分子与药与药与药与药物物物物构构构构成的成的成的成的复复复复合合合合结构类结构类结构类结构类型型型型高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能高分子高分子高分子高分子辅辅辅辅料在料在料在料在药药药药物制物制物制物制剂剂剂剂中的中的中的中的应应应应用用用用药药药药物物物物经经经经聚合物的聚合物的聚合物的聚合物的扩扩扩扩散散散散 内容概要内容概要3.1 3.1 高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能表面表面表面表面现现现现象象象象几几几几个概个概个概个概念念念念界面界面：是指物：是指物质质的相的相与与相之相之间间的交界面。相是指体系中物理的交界面。相是指体系中物理 和化和化学学性性质质均均匀匀的部分，有固、液、的部分，有固、液、气气三相有：液三相有：液/ /液（如液（如乳乳剂剂）、液）、液/ /气气（如（如气雾剂气雾剂）、固）、固/ /气气（如散（如散剂剂）、固）、固/ /液液（如混（如混悬剂悬剂）、固）、固/ /固等。固等。界面界面现现象象：是指物：是指物质质在界面上在界面上发发生的物理化生的物理化学现学现象。象。表面表面：两两相中有一相是相中有一相是气气体的界面。体的界面。气气/ /固；固；气气/ /液。液。表面表面现现象象：液：液/ /气气、固、固/ /气气界面上界面上发发生的物理化生的物理化学现学现象。象。 界面是指界面是指两两相接相接触触的的约约几几个个分子厚度的分子厚度的过过渡渡区区，若其中一，若其中一相相为气为气体，体，这种这种界面通常界面通常称为称为表面。表面。常常见见的界面有：的界面有：气气- -液界面，液界面，气气- -固界面，液固界面，液- -液界面，液液界面，液- -固界面，固固界面，固- -固界面。固界面。 严严格格讲讲表面表面应应是液体和固体是液体和固体与与其其饱饱和蒸和蒸气气之之间间的界面，但的界面，但习惯习惯上把液体或固体上把液体或固体与与空空气气的界面的界面称为称为液体或固体的表面。液体或固体的表面。常常见见的界面有的界面有：1.1.气气- -液界面液界面2.2.气气- -固界面固界面3.3.液液- -液界面液界面4.4.液液- -固界面固界面5.5.固固- -固界面固界面1 1 吸附方式吸附方式1.1 1.1 颗颗粒粒填填料高聚物料高聚物填填充体系充体系( (一一) ) 表面表面与与高分子吸附高分子吸附1.2 1.2 蛋白蛋白质质、多糖、多糖、类质类质细细胞壁、人造器官胞壁、人造器官 高分子材料在固液界面的吸附能力高分子材料在固液界面的吸附能力1.3 1.3 生物黏附生物黏附给药给药系系统统：材料和黏膜表面作用机理：材料和黏膜表面作用机理（1 1）电电荷理荷理论论电电荷荷扩扩散散产产生生双电层双电层黏附黏附（2 2）吸附理）吸附理论论范德范德华华力、力、氢键氢键、疏水、疏水键键力、水化力、立体化力、水化力、立体化 学构学构象力黏附象力黏附（3 3）润湿润湿理理论论材料溶液材料溶液扩扩散散润湿润湿黏膜黏附黏膜黏附（4 4）扩扩散理散理论论相互相互扩扩散散导导致分子致分子间间相互相互缠绕缠绕 广泛接受广泛接受 2 2 吸附量影吸附量影响响因素及因素及规规律律（1 1）浓浓度度增加增加趋趋于于极极限限值值，极极限吸附量高分子限吸附量高分子 小分子小分子（2 2）高聚物分子量高聚物分子量 低分子量：低分子量：极极限吸附量限吸附量随随分子量增加而增加。分子量增加而增加。 高分子量：高分子量：影影响响不明不明显显. .（3 3）吸附介吸附介质质（化（化学学性性质质、比表面、孔性、比表面、孔性质质） A A 化化学学性性质质 决决定高分子和溶定高分子和溶剂剂的的竞争竞争 B B 比表面比表面 决决定吸附量定吸附量 C C 孔性孔性质质 分分级级高分子高分子 非孔性：非孔性：优优先吸附分子量大的分子，分子量分布窄先吸附分子量大的分子，分子量分布窄 孔性：孔性： 分子量增大，吸附量下降，原因分子量增大，吸附量下降，原因;M;M大不能渗透大不能渗透细细孔孔D D 溶溶剂剂 良溶良溶剂剂：极极限吸附量小，不良溶限吸附量小，不良溶剂剂：极极限吸附量大限吸附量大. .聚聚苯苯乙乙烯烯、 聚醋酸乙聚醋酸乙烯酯烯酯、聚、聚苯苯乙乙烯烯 溶溶剂竞争剂竞争: :溶溶剂与剂与表面形成表面形成氢键氢键或或较较强吸引高分子表强吸引高分子表观观吸附吸附 为为零或零或负负吸附吸附 E E 温温度：度：温温度升高，度升高，极极限吸附量或高或低限吸附量或高或低高分子吸附形高分子吸附形态态单单点附着点附着线线圈附着圈附着分子平分子平躺躺在表面在表面无无规线团规线团的吸附的吸附非均非均匀匀的的链链段分布段分布多多层层吸附吸附( (二二) ) 高分子表面膜界面膜高分子表面膜界面膜 1 1 高分子成膜机理：高分子成膜机理： 高分子高分子链链节链链节抛抛锚锚在表面，其余在表面，其余链节链节伸展在形成界面的体相中，伸展在形成界面的体相中，在溶解高分子的一相界面成膜。在溶解高分子的一相界面成膜。 2 2 高分子成膜高分子成膜过过程程： （1 1）确定展）确定展开开体系体系 （2 2）选择选择展展开开溶溶剂剂. . 3 3 油水界面展油水界面展开开成膜展成膜展开剂开剂的的选择规选择规律：律： 若高分子溶于水相，展若高分子溶于水相，展开剂开剂溶于油相；溶于油相； 若高分子溶于油相，展若高分子溶于油相，展开剂开剂溶于水相；溶于水相； 展展开剂开剂密度：介于油水之密度：介于油水之间间，浮在界面，浮在界面. .4 4 高分子表面膜特点高分子表面膜特点（1）膜性）膜性质质：分子量：分子量对对膜性膜性质质影影响响小，小，相同，相同，则则a相同，取向相相同，取向相 同同,表面表面电势电势相同相同 膜性膜性质质： -a，表面，表面电势电势a的的关关系系与与分子量无分子量无关关 链节链节所占面所占面积积a, 表面表面压压 （2）力）力学学性性质质：力：力学学性性质与质与分子量有分子量有关关，凝凝胶胶面面积随积随分子量增加分子量增加而增加，凝而增加，凝胶压胶压力力随随分子量增加分子量增加减减小小.（3）膜凝聚性：）膜凝聚性：增加高分子增加高分子链间链间的吸引力，膜更凝集的吸引力，膜更凝集.例：聚甲基例：聚甲基丙丙烯烯酸乙酸乙酯酯比聚丙比聚丙烯烯酸乙酸乙酯酯的膜有更大凝聚性的膜有更大凝聚性（4 4）耐）耐压压性：性：增加增加侧链长侧链长度度会会降低膜的可降低膜的可压缩压缩性性. .油水界面，油水界面，侧链侧链增增长长，油溶解非，油溶解非极极性性侧链侧链, ,易易脱脱离界面离界面进进入油相，膜入油相，膜的崩的崩溃压溃压力降低即可力降低即可压缩压缩性降低性降低. .（5 5）展）展开开性能：性能：共聚能改善高分子展共聚能改善高分子展开开性能性能. .例：聚例：聚苯苯乙乙烯烯不能在水面展不能在水面展开开，但，但苯苯乙乙烯烯和丙和丙烯烯酸或醋酸乙酸或醋酸乙烯酯烯酯的共聚的共聚物可以展物可以展开开4 4 作用作用 保保护护膜：起分隔作用的界面膜膜：起分隔作用的界面膜1 1 药药物控物控释释膜定膜定义义： 包裹在包裹在药药物物颗颗粒、微丸或片芯表面的高分子膜，由高分子乳粒、微丸或片芯表面的高分子膜，由高分子乳胶胶粒子或高分子溶液形成粒子或高分子溶液形成连续连续的包衣膜，要求包衣工作的包衣膜，要求包衣工作温温度在度在TgTg以上，冷却凝固的薄膜以上，冷却凝固的薄膜. .2 2 药药物控物控释释膜通透性及影膜通透性及影响响因素因素： 控控释释膜通透性膜通透性：在：在释释膜膜对药对药物的通用能力，用透物的通用能力，用透过过系系数数表示表示 控控释释膜通透性影膜通透性影响响因素因素：膜材料、增速：膜材料、增速剂剂、制孔、制孔剂剂、包衣溶、包衣溶剂剂等等( (三三) ) 药药用功能膜用功能膜3 3 膜材料膜材料 EC(EC(乙基乙基纤维纤维素）透素）透过过性是性是CACA（醋酸（醋酸纤维纤维素）素）的的1/10.1/10. 增塑增塑剂剂 降低降低Tg ,Tg ,软软化化胶胶乳粒子呈乳粒子呈紧紧密密填填充充状态状态 EC 8%-30% EC 8%-30% 透透过过性性变变小，再增加小，再增加变变小不明小不明显显. . CA CA 三乙酸甘油三乙酸甘油酯酯聚乙聚乙烯烯醇增加，透醇增加，透过过性性变变小，超小，超过过一定量，反而一定量，反而变变大大 制孔制孔剂剂 尿素、甘露醇、甘油、尿素、甘露醇、甘油、羟羟丙甲丙甲纤维纤维素素(HPMC) (HPMC) 增增加透加透过过性性. . 包衣溶包衣溶剂剂 组组成影成影响响膜膜结构结构 乙醇水乙醇水ECEC包衣制膜，乙包衣制膜，乙醇醇与与水政法速度不同，聚合物溶液水政法速度不同，聚合物溶液发发生相分离形成孔洞，生相分离形成孔洞，乙醇增加，孔隙率乙醇增加，孔隙率减减小小. .凝凝胶胶(Gel)(Gel)三三维网状结构维网状结构的高分子，有空的高分子，有空间网状结构间网状结构，并并在在网状结构网状结构的孔隙中又的孔隙中又填填充液体介充液体介质质的一的一类类分散体系。分散体系。分类交交联键联键性性质质的不同的不同化学凝胶物理凝胶凝凝胶胶中含液体的多少中含液体的多少冻胶干凝胶( (四四) ) 凝凝胶与胶与功能水凝功能水凝胶胶凝胶的性质凝胶的性质触变触变性性溶溶胀胀性性脱脱水收水收缩缩性性透透过过性性溶溶胀胀度度 一定一定温温度下，度下，单单位位质质量或体量或体积积的凝的凝胶胶所能吸收液体的所能吸收液体的极极限量限量 v水凝水凝胶胶是是亲亲水性聚合物通水性聚合物通过过化化学键学键、氢键氢键、范、范德德华华力或物理力或物理缠结缠结形成的交形成的交联网络联网络，不溶于水，不溶于水但在水中能但在水中能够够吸收大量的水而溶吸收大量的水而溶胀胀，同，同时时保持保持固固态态形形状状。环境敏感性水凝胶环境敏感性水凝胶环境敏感性水凝胶分类环境敏感性水凝胶分类l温度温度lpH值值l光光l压力压力l生物分子生物分子l电场电场 环境敏感性水凝胶的相转变的作用力环境敏感性水凝胶的相转变的作用力l疏水疏水l亲水亲水l范德华力范德华力l静电相互作用静电相互作用 1 1温温敏性水凝敏性水凝胶胶 温温度敏感性水凝度敏感性水凝胶胶是其体是其体积积能能随温随温度度变变化的高分子凝化的高分子凝胶胶。v热热胀胀温温度度敏敏感感型型：较较高高临临界界溶溶解解温温度度UCST(Upper Critical Solution Temperature)。 Ucst以以上上，大大分分子子链链亲亲水水性性增增加加，因因水水合合伸伸展展，是是水水凝凝胶胶在在Ucst以以上上突突然然体体积积膨膨胀胀；v热热缩缩温温度度敏敏感感型型：较较低低临临界界溶溶解解温温度度LCST(Lower Critical Solution Temperamre)。 lcst以以上上，大大分分子子链链疏疏水水性性增增加加，发发生生卷卷曲曲，是是水水凝凝胶胶在在Ucst以以上上突突然然体体积积急急剧剧下下降降在在药药物物，尤尤其其是是蛋蛋白白质质类类药药物物控控制制释释放放中中具具有有很很大大的的应应用价用价值值。LCSTLCSTLCSTLCST(1)共共价价交交联联的的温温敏敏水水凝凝胶胶 主主要要有有N-取取代代丙丙烯烯酰酰胺胺类类聚聚合合物物，这这类类聚聚合合物物的的LCST在在2532，与与人人体体体体温温较较接接近近，如如聚聚N-异异丙丙基基丙丙烯烯酰酰胺胺(PNIPAAm)、聚聚(N,N二二乙乙基基丙丙烯烯酰酰胺胺) (PDEAAm)及及聚聚N异异丙丙基基丙丙烯烯酰酰胺胺与与聚聚乙乙二二醇醇的的接接枝枝共共聚聚物物、N异异丙丙基基丙丙烯烯酰酰胺胺与与丙丙烯烯酸酸丁丁酯酯的的共共聚聚物物等等。这这类类水水凝凝胶胶被被用用来来制制备备眼眼用用水水凝凝胶胶制制剂剂及蛋白及蛋白质质、多、多肽类药肽类药物的控制物的控制释释放制放制剂剂。(2)(2)热热可可逆逆性性水水凝凝胶胶( (物物理理水水凝凝胶胶)(Thermally )(Thermally reversible reversible gels,TGR)gels,TGR)。有有些些聚聚合合物物水水溶溶液液在在室室温温下下呈呈自自由由流流动动的的液液态态而在体而在体温温下呈凝下呈凝胶态胶态，即形成，即形成热热可逆性水凝可逆性水凝胶胶(TGR)(TGR)。 这这类类可可逆逆凝凝胶胶有有：聚聚异异丙丙基基丙丙烯烯酰酰胺胺与与离离子子型型聚聚合合物物( (如如聚聚丙丙烯烯酸酸) )的的接接枝枝或或嵌嵌段段共共聚聚物物、聚聚环环氧氧乙乙烷烷(PEO)(PEO)与与聚聚环环氧氧丙丙烷烷(PPO)(PPO)嵌嵌段段共共聚聚物物及及其其衍衍生生物物、PEGPEG与与聚聚乳乳酸酸(PLA)(PLA)的的嵌嵌段段共共聚聚物物等等。其其中中最最广广泛泛应应用用的的是是PEO-PPOPEO-PPO嵌嵌段段共共聚物聚物( (泊洛沙姆泊洛沙姆) )的的TGRTGR给药给药系系统统。 作作为为TGRTGR型凝型凝胶胶控制控制药药物物释释放、需要放、需要较较高高浓浓度的度的泊洛沙姆才能泊洛沙姆才能够够在体在体温温下形成凝下形成凝胶胶。如。如F127F127形形成凝成凝胶胶的的浓浓度至少是度至少是l 6%l 6%；。而高；。而高浓浓度的聚合物度的聚合物溶液作溶液作为药为药物物传递传递体系的弊病在于体系的弊病在于会会改改变变制制剂剂的的渗透度、凝渗透度、凝胶胶机理及引起眼部机理及引起眼部应应用的不适、如用的不适、如视视觉觉模糊和模糊和结壳结壳。新型新型“ “智能智能” ”共聚物共聚物 泊洛沙姆聚丙泊洛沙姆聚丙烯烯酸接枝共聚物，商酸接枝共聚物，商品名品名为为Smart HydrogelSmart HydrogelTMTM。v在在较较低的聚合物低的聚合物浓浓度下度下(1(15 5) )，在体，在体温温、pHpH7 7时时能能够够形形成凝成凝胶胶，该该凝凝胶胶具有黏具有黏弹弹性和生物黏附性，性和生物黏附性，对视觉对视觉无障碍。无障碍。还还能能够够把疏水性把疏水性药药物逐步溶解到水介物逐步溶解到水介质质中，可作中，可作为这类药为这类药物物的有效的有效传递传递体。体。v较较高高浓浓度度(5(5) ) 的的药药物控制物控制释释放符合零放符合零级释级释放，无突放，无突释现释现象。象。vSmart HydrogelSmart HydrogelTMTM的的独独特性能及其无毒副作用的特点，使特性能及其无毒副作用的特点，使其作其作为为新型新型药药物物载载体具有很好的体具有很好的应应用前景。用前景。 温温敏控敏控释释需要体需要体温温的的调节调节，需要，需要将将病病变变部位的部位的温温度升高或度升高或进进行外部行外部温温度度调调控。控。这这就限制了就限制了这种这种制制剂剂的的应应用。用。合成合成温温敏水凝敏水凝胶胶所需的乙所需的乙烯烯基基单单体和交体和交联剂联剂具有很高的毒具有很高的毒性、致病性或致畸作用，因此凝性、致病性或致畸作用，因此凝胶胶的的纯纯化是一化是一问题问题 丙丙烯烯酰胺类酰胺类聚合物聚合物对对血小板有刺激性、而且人血小板有刺激性、而且人们对们对其体其体内内代代谢谢还还不不请请楚。楚。这这就增加了其就增加了其获获得得FDAFDA批准作批准作为药为药用用辅辅料的料的难难度。度。面面临临的的问题问题2. pH敏感水凝敏感水凝胶胶 pHpH敏敏感感性性水水凝凝胶胶是是体体积积随随环环境境pHpH值值、离离子子强强度度变变化化的的高高分分子子凝凝胶胶。这这类类凝凝胶胶大大分分子子网网络络中中具具有有可可解解离离成成离离子子的的基基团团，其其网网络络结结构构和和电电荷荷密密度度随随介介质质pHpH值值的的变变化化而而变变化化，并并对对凝凝胶胶的的渗渗透透压压产产生生影影响响；同同时时因因为为网网络络中中添添加了离子，离子强度的加了离子，离子强度的变变化也引起体化也引起体积变积变化。化。常用于常用于pHpH敏感水凝敏感水凝胶胶的基的基团团阴阴 离离 子子阳阳 离离 子子COOOPO3NH3 NRH2NR2H NR3一般一般来说来说具有具有pHpH值响应值响应的水凝的水凝胶胶都是具有酸性或都是具有酸性或碱碱性性侧侧基的大分子基的大分子网络网络即聚即聚电电解解质质水凝水凝胶胶。随随着介着介质质pHpH值值、离子强度的改离子强度的改变变酸、酸、碱碱基基团发团发生生电电离，离，导导致致网络内网络内大大分子分子链链段段间氢键间氢键的解离，引起的解离，引起连续连续的溶的溶胀胀体体积变积变化。化。PHPH敏感水凝敏感水凝胶胶常用常用来来制制备备口服口服药药物控制物控制释释放制放制剂剂，定位于，定位于胃或小胃或小肠肠部位部位释释放放药药例：甲基丙例：甲基丙烯烯酸甲酸甲酯酯(MMA)(MMA)与与N,NN,N二甲二甲胺胺基基甲基丙甲基丙烯烯酸酸乙乙酯酯(DMAEM)(DMAEM)共聚物形成的水凝共聚物形成的水凝胶胶在在碱碱性性环环境下不境下不释释放放药药物，在物，在H=3-5H=3-5下零下零级释级释放放药药物。用于胃部物。用于胃部环环境境给药给药系系统统。而而PAAPAA或聚甲基丙或聚甲基丙烯烯酸酸(PMA)(PMA)形成的水凝形成的水凝胶则胶则在中性至在中性至碱碱性性环环境下境下释释放放药药物，而在酸性介物，而在酸性介质质中不中不释释放。因此用于小放。因此用于小肠肠部位部位给药给药系系统统3 3葡萄糖敏感水凝葡萄糖敏感水凝胶胶(1)(1)固定葡萄糖固定葡萄糖氧氧化酶化酶(GOD)(GOD)的的pHpH敏感膜体系敏感膜体系释药释药（胰岛胰岛素）体系：素）体系：(HEMA-DMAEMA)GODGOD：将将葡萄糖葡萄糖氧氧化化为为葡萄糖酸葡萄糖酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖酸葡萄糖酸葡萄糖酸葡萄糖酸pHpHpHpH凝凝凝凝胶胶胶胶形形形形变变变变胰岛胰岛胰岛胰岛素素素素释释释释放放放放聚丙聚丙烯烯酸葡萄糖酸葡萄糖氧氧乙基脂乙基脂1.1.这这些些水水凝凝胶胶体体系系对对环环境境葡葡萄萄糖糖浓浓度度变变化化的的响响应应较较慢慢，尤尤其其是是不不能能很很快快回回复复到到原原始始状状态态。而而临临床床应应用用要要水水凝凝胶胶体体系系长长时时间间保保持持对对葡葡萄萄糖糖的的快快速速敏敏感感性性；另另外外，刀刀豆豆球球蛋蛋白白的的应应用容易引起免疫反用容易引起免疫反应应缺点：缺点： 2.2.合成合成pHpH敏感水凝敏感水凝胶胶的局限性是不能生物降解，只适用于口的局限性是不能生物降解，只适用于口服服给药给药，不适于植入、注射，不适于植入、注射给药给药，从从而使其而使其应应用受到了限制。用受到了限制。因此，可生物降解的水凝因此，可生物降解的水凝胶胶的的开发开发受到了重受到了重视视，集中于多，集中于多肽肽、蛋白蛋白质质及多糖及多糖类类水凝水凝胶胶的的开发开发。 4 4电电信信号号敏感水凝敏感水凝胶胶v电场电场敏感水凝敏感水凝胶胶一般由聚一般由聚电电解解质构质构成，成，将这种将这种水凝水凝胶胶置于置于电电解解质质溶液中，在溶液中，在电场电场刺激下，凝刺激下，凝胶会发胶会发生体生体积积或形或形状变状变化，化，实现实现由由电电能到机械能的能到机械能的转转化，因此可以化，因此可以将将其作其作为为能量能量转换转换装装置置应应用于机器人、用于机器人、传传感器、和人工肌肉等感器、和人工肌肉等领领域。域。v可控可控药药物物释释放中，放中，电场驱动电场驱动的的药药物物释释放体系可根据放体系可根据电场电场的的开开关关，自，自动动地控制地控制药药物物释释放的通放的通断断。电电信信号号敏感水凝敏感水凝胶响应胶响应性性与与溶液中自由离子在直溶液中自由离子在直流流电场电场作用下的定向移作用下的定向移动动有有关关。原因是自由离子。原因是自由离子定向移定向移动会动会造成凝造成凝胶内胶内外外离子离子浓浓度度不均，不均，产产生渗生渗透透压变压变化引起凝化引起凝胶变胶变形。再一形。再一个个原因是自由离子原因是自由离子定向移定向移动会动会造成凝造成凝胶胶中不同部位中不同部位pHpH不同，不同，从从而影而影响响凝凝胶胶中聚中聚电电解解质电质电离离状态状态，使凝，使凝胶结构发胶结构发生生变变化，造成凝化，造成凝胶胶形形变变。光敏水凝光敏水凝胶胶1 1、热热敏性材料中的特殊感光分子，敏性材料中的特殊感光分子，将将光能光能转转化化为热为热能能，使材料局部使材料局部温温度升高，度升高，当当凝凝胶内胶内部部温温度度达达到到热热敏性材料敏性材料的相的相转变温转变温度度时时，则则凝凝胶产胶产生生响应响应例：例：Suzuki Suzuki 和和TanakaTanaka合成了聚合成了聚异异丙基丙丙基丙烯酰胺烯酰胺(PNIPAm)(PNIPAm)与与叶叶绿绿酸酸(chlorophyllin)(chlorophyllin)共聚的凝共聚的凝胶胶，当温当温度度控制在控制在PNIPAmPNIPAm相相转变温转变温度附近度附近 (31.5)(31.5)时时，随随着光强着光强的的连续变连续变化，可使凝化，可使凝胶胶在某光强在某光强处产处产生不生不连续连续的体的体积变积变化。化。光敏水凝光敏水凝胶胶2 2、利用光敏分子遇光分解、利用光敏分子遇光分解产产生的离子化作用生的离子化作用来实现响来实现响应应性。性。这种这种凝凝胶见胶见光后，凝光后，凝胶内胶内部部产产生大量离子，使凝生大量离子，使凝胶内胶内外离子外离子浓浓度差改度差改变变，造成凝，造成凝胶胶渗透渗透压压突突变变，促使凝，促使凝胶发胶发生溶生溶胀胀作出光作出光响应响应响应响应性材料性材料异异丙丙烯烯酸酸 (NIPAm)(NIPAm)和光敏性分子合成凝和光敏性分子合成凝胶胶，它它可借紫外可借紫外线线而而电电离，引起凝离，引起凝胶胶溶溶胀胀，在，在3232时时凝凝胶发胶发生不生不连续连续的体的体积变积变化。化。光敏水凝光敏水凝胶胶3 3、水凝、水凝胶胶材料中引入了材料中引入了发发色基色基团团，由于光照，由于光照，这这些些发发色色团团的理化性的理化性质质( (如偶如偶极极矩和几何矩和几何结构结构) )发发生生变变化，因而化，因而导导致致具有具有发发色色团团的聚合物的聚合物链链的的构构型的型的变变化，化， 从从而而导导致聚合物致聚合物性能也性能也发发生改生改变变如如对对含有无色三含有无色三苯苯基甲基甲烷氰烷氰基的聚基的聚N-N-异异丙基丙丙基丙烯酰胺烯酰胺凝凝胶胶的平衡溶的平衡溶胀胀体体积变积变化的化的温温度依度依赖赖性的性的研研究表明：无紫外究表明：无紫外线线照射照射时时，在，在30303232之之间产间产生生连续连续的体的体积变积变化；紫化；紫外外线线照射照射时时，无色，无色氰氰基基产产生光解离，凝生光解离，凝胶胶在在30303232之之间产间产生不生不连续连续的体的体积变积变化。化。盐盐敏水凝敏水凝胶胶盐盐敏指在外加敏指在外加盐盐的作用下，凝的作用下，凝胶胶的膨的膨胀胀比或吸水性比或吸水性发发生突生突跃跃性性变变化。化。盐对盐对凝凝胶胶膨膨胀胀的影的影响与响与其其结构结构有有关关。这类这类水凝水凝胶胶的正的正负带电负带电基基团团位于分子位于分子链链的同一的同一侧侧基上，二者可基上，二者可发发生生分子分子内内和分子和分子间间的的缔缔合作用。合作用。小分子小分子盐盐的加入可的加入可屏屏蔽、破坏大分子蔽、破坏大分子链链中正中正负负基基团团的的缔缔合合作用，作用，导导致分子致分子链链舒展，因而，凝舒展，因而，凝胶胶的膨的膨胀胀行行为为得到改善。得到改善。例：例：HuglinHuglin研研究了究了1-(1-(磺酸丙基磺酸丙基)-2-)-2-乙乙烯烯基基吡啶吡啶(PSPV)(PSPV)水水凝凝胶胶，发现发现在一定在一定盐浓盐浓度范度范围内围内，随盐浓随盐浓度增大，膨度增大，膨胀胀比比增大增大压压力敏感性水凝力敏感性水凝胶胶水凝水凝胶胶的的压压力敏感性最早是由力敏感性最早是由MarchettiMarchetti通通过过理理论计论计算提出算提出来来的，其的，其计计算算结结果表明，凝果表明，凝胶胶在低在低压压下出下出现现塌陷，在高塌陷，在高压压下出下出现现膨膨胀胀。钟兴钟兴等等研研究了究了压压力力对对聚聚N-N-正丙基丙正丙基丙烯酰胺烯酰胺(PNNPA)(PNNPA)、聚、聚N,N-N,N-二乙基丙二乙基丙烯酰胺烯酰胺(PNDEA)(PNDEA)及聚及聚N-N-异异丙基丙丙基丙烯酰胺烯酰胺 (PNIPA)3(PNIPA)3种种凝凝胶胶溶溶胀胀性的影性的影响响，发现发现了了这这3 3种种凝凝胶胶的的压压敏效敏效应应。其他敏感性水凝其他敏感性水凝胶胶v抗原敏感性水凝抗原敏感性水凝胶胶 双双重敏感水凝重敏感水凝胶胶 通通过过共聚、互穿共聚、互穿网络网络等技等技术术，可以把，可以把两种环两种环境敏感性境敏感性聚合物的性能聚合物的性能组组合，合，开发开发出各出各种对两种环种对两种环境因素都敏境因素都敏感的感的双双重敏感水凝重敏感水凝胶胶，用于，用于药药物的智能物的智能释释放。放。(1)(1)温温度、度、pHpH敏感水凝敏感水凝胶胶 (2)(2)热热、光敏感水凝、光敏感水凝胶胶 (3)(3)磁性、磁性、热热敏水凝敏水凝胶胶 (4)pH(4)pH、离子刺激、离子刺激响应响应水凝水凝胶胶 1 1 高分子高分子对对制制剂过剂过程的作用程的作用 固体制固体制剂剂：赋赋形形剂剂冲冲压压成型，提高生物利用度；成型，提高生物利用度； 液体制液体制剂剂：赋赋形形剂剂利用高分子表面利用高分子表面与与界面的吸附界面的吸附扩扩散散实实现对药现对药物吸附、包裹、黏合粉末加物吸附、包裹、黏合粉末加压压成片；成片；优优点点：与与生物体的生物体的亲亲和性改善，保和性改善，保证药证药效效. .释药过释药过程程：（1 1）沉）沉积积固着于高聚物基体的固体固着于高聚物基体的固体药药物，借助物，借助亲亲水性高聚水性高聚物物从从生命体中吸收的体液，溶解于基体中生命体中吸收的体液，溶解于基体中（2 2）药药物物扩扩散至基体表面散至基体表面（3 3）层层析作用，表面析作用，表面层层界面界面层层（4 4）界面）界面层扩层扩散生命体液散生命体液 高分子高分子对对制制剂过剂过程及程及药药物的作用物的作用中中药药注射注射剂剂：除除胶胶体体杂质杂质- -添加蛋白或聚丙添加蛋白或聚丙烯酰胺烯酰胺，氢键缔氢键缔合合胶胶体体杂质杂质表面黏度迅速增高表面黏度迅速增高胶胶凝沉凝沉积积. .2 2 高分子在制高分子在制剂剂包装中的作用包装中的作用 固体制固体制剂剂片片剂剂：塑料：塑料瓶瓶 散散剂剂、冲、冲剂剂：塑料膜：塑料膜 软软膏膏剂剂：软质软质、半硬、半硬质质塑料片塑料片 液体制液体制剂剂：聚：聚氯氯乙稀乙稀输输液袋塑料安液袋塑料安郶郶聚丙聚丙烯烯、聚、聚碳碳酸酸酯酯 输输液液瓶瓶口口：橡：橡胶胶塞塞3 3 高分子高分子对药对药物和物和药剂药剂的作用的作用（1 1）高分子）高分子对药对药物的作用物的作用 提高生物提高生物亲亲和性和性高聚物包裹高聚物包裹药药物使物使药药物具有良好可物具有良好可湿湿性，性，. .降低聚集或聚附降低聚集或聚附高聚物高聚物长链结构长链结构具有强吸附力高度分散具有强吸附力高度分散药药物物抑制抑制药药物物结结晶晶无定形高聚物无定形高聚物与药与药物分子形成物分子形成氢键氢键或或络络合共沉合共沉积积分离原料分离原料药药葡聚糖葡聚糖与环氧氯与环氧氯丙丙烷烷交交联联形成葡聚糖凝形成葡聚糖凝胶胶分离分离药药物物（2 2）高分子在高分子在药剂药剂中的作用中的作用药药用高分子材料促用高分子材料促进药剂发进药剂发展展传统剂传统剂型型：功效角色功效角色：作：作为为片片剂剂和一般固体制和一般固体制剂剂的的辅辅料，被料，被动载动载体黏合、体黏合、稀稀释释、崩解、崩解、润润滑滑崩解崩解：高分子的：高分子的亲亲水性、吸水性、吸湿湿膨膨胀胀破坏原固体破坏原固体结构结构或材料毛或材料毛细细管管吸水吸水变变硬硬刚刚直撑直撑开开原固体原固体结构结构稀稀释释：中：中药药天然天然药药物浸膏物浸膏剂剂利用淀粉高吸水性，用干燥淀粉作稀利用淀粉高吸水性，用干燥淀粉作稀释剂释剂制制备备干燥粉末干燥粉末 吸吸湿湿崩解崩解膨膨胀胀现现代代药剂药剂：功效角色功效角色：赋赋形形剂剂（传统传统）特殊功效特殊功效1 1 作作为为缓缓控控释释制制剂剂缓缓控控释药释药物物传递传递系系统统的的组组件、骨架材料、微囊件、骨架材料、微囊材料、膜材料、包衣材料和材料、膜材料、包衣材料和靶靶向制向制剂剂的可降解材料的可降解材料. .作用机理作用机理：（1 1）利用高聚物表面特性，）利用高聚物表面特性，将药将药物溶解或以固体粒子均物溶解或以固体粒子均匀匀分散分散控制控制释释放放过过程程与释与释放速度放速度（2 2）利用膜材料物理包覆作用，）利用膜材料物理包覆作用，将药将药物均物均匀匀化固定提高化固定提高药药物物稳稳定性定性（3 3）利用高聚物膜表面透）利用高聚物膜表面透过过性和渗透性，性和渗透性，调调整整药药物物释释放速度提放速度提高高药药物生物利用度和物生物利用度和药药效效（4 4）利用高聚物生物可降解性）利用高聚物生物可降解性与与可溶性，机体代可溶性，机体代谢并谢并通通过调节过调节高高聚物降解速率控制聚物降解速率控制释释放速度放速度 决决定因素定因素：高聚物性：高聚物性质质 （1 1）pHpH敏感材料：敏感材料：转运药转运药物至受体降低毒副作用，体物至受体降低毒副作用，体内内酶、抗体、酶、抗体、体液引起体液引起pHpH变变化，聚合物溶化，聚合物溶蚀蚀降解速度改降解速度改变变，可通，可通过过控制材料控制材料降解速率降解速率控制控制药药物物释释放速率，呈放速率，呈现现最大最大药药效效. . （2 2）温温度敏感材料：度敏感材料：特定特定温温度度释释放材料放材料 （3 3）精）精细细差差异异高聚物：高聚物：特定材料特定材料共聚体量、交共聚体量、交联剂联剂、增塑、增塑剂剂不不同，材料同，材料释释放速率差放速率差异异 （4 4）高聚物生物）高聚物生物可降解性可降解性与与可溶性可溶性 应应用用实实例：例：（1 1）高聚物水凝）高聚物水凝胶胶：控制：控制亲亲水及水及亲亲油性油性药药物物释释放放（2 2）羧羧甲基甲基纤维纤维素素钠钠、卡波普、卡波普、羟羟丙基丙基纤维纤维素：黏附胃和素：黏附胃和结肠结肠黏黏膜利用膜利用静电静电和和氢键氢键作用膜的黏附性作用膜的黏附性（3 3）包衣材料：推）包衣材料：推迟药迟药物物释释放的放的时间时间增加疏水性增强，增加疏水性增强，亲亲水性水性下降下降 （4 4）丙）丙烯烯酸酸酯树酯树脂和脂和羟羟丙甲丙甲纤维纤维素：包覆素：包覆肽肽和蛋白和蛋白质类药质类药物物不能被胃酸和胃蛋白酶分解口服不能被胃酸和胃蛋白酶分解口服胰岛胰岛素和干素和干扰扰素新素新剂剂型，型，解解决决了此了此类药类药物物频频繁注射繁注射给药问题给药问题2 2 作作为为液体制液体制剂剂制制备胶浆备胶浆或溶液具有黏性、黏膜表面的覆盖性或溶液具有黏性、黏膜表面的覆盖性能材料；混能材料；混悬悬制制剂剂助助悬剂悬剂；乳；乳剂剂等制等制剂剂乳化乳化剂剂作用机理作用机理：（1 1）利用水溶性高聚物高分子水凝）利用水溶性高聚物高分子水凝胶胶渗透性，控制渗透性，控制药药物物释释放，降低放，降低药药物刺激性，通物刺激性，通过药过药物物稳稳定性定性（2 2）利用高分子）利用高分子链链被吸附在溶被吸附在溶胶胶粒子表面，阻碍粒子表面，阻碍胶胶体粒子聚体粒子聚集，提高溶集，提高溶胶胶体体稳稳定性定性（3 3）利用高聚物）利用高聚物极极限吸附量大具有抗聚集沉降功能助限吸附量大具有抗聚集沉降功能助悬剂悬剂（4 4）利用高聚物可在油滴周）利用高聚物可在油滴周围围形成多分子膜阻碍油滴合形成多分子膜阻碍油滴合并并 应应用用实实例：例： 阿拉伯阿拉伯胶胶、淀粉、淀粉、纤维纤维素、聚乙素、聚乙烯吡烯吡咯咯烷酮烷酮分散在水中分散在水中胶浆胶浆 制制备备溶溶胶胶制制剂时剂时加入高分子溶液提高加入高分子溶液提高胶胶体体稳稳定性定性 聚乙二醇微粒体立体保聚乙二醇微粒体立体保护剂护剂 口服口服缓释缓释制制剂剂：延延缓缓药药物物释释放速率，保持放速率，保持药药物按物按预预定速率定速率释释放放. . 作用机理：作用机理：（1 1）固定）固定药药物：利用高分子物：利用高分子链与药链与药物分子物分子间氢键缔间氢键缔合、或成合、或成盐盐、或或络络合合（2 2）库库存存药药物：利用高分子囊和膜装置物：利用高分子囊和膜装置库库存存药药物，降低物，降低药药物物传递传递速率速率（3 3）高分子化）高分子化药药物：高分子物：高分子链与药链与药物形成共价物形成共价键键，延，延缓释缓释放速度放速度口服控口服控释释制制剂剂: : 控制控制并并计计量量给药给药速率，保速率，保证药证药物物时时效体效体内内最最佳需要量佳需要量作用机理：作用机理：（1 1）利用膜控制）利用膜控制药药物物释释放放过过程程与与速度渗透速度渗透泵泵制制剂剂、生物黏、生物黏附附剂剂、包衣控、包衣控释释片、乙基片、乙基纤维纤维素固体分散体制素固体分散体制剂剂（2 2）利用离子交）利用离子交换树换树脂吸附脂吸附药药物，人体离子交物，人体离子交换释换释放放药药物物口服控口服控释释混混悬剂悬剂2.2 高分子高分子与药与药物物构构成的成的复复合合结构类结构类型型一一 复复合合结构类结构类型型1 1 定定义义高聚物高聚物复复合材料：合材料：异质异异质异相不同高聚物形成接枝或嵌段相不同高聚物形成接枝或嵌段类类的大分子的大分子复复合物，合物，或不同高聚物或不同高聚物组组成的共聚物、充成的共聚物、充填复填复合物或互穿合物或互穿网络网络；同同质异质异相半相半结结晶高聚物晶高聚物异质异质同相同相异质异质同晶同晶作用：作用：高分子材料精高分子材料精细细化、功能化、智能化化、功能化、智能化药药物以无定形物以无定形微粒、微晶或分子微粒、微晶或分子状态状态分散于分散于复复合合结构结构体系新体系新剂剂型型2 2 分分类类固体半固体制固体半固体制剂剂 粒子分散粒子分散结构结构、膜、膜与与微囊微囊结构结构、凝、凝胶与胶与溶液溶液结构结构（一）粒子分散（一）粒子分散结构结构1 1 药药物粒子分散在高聚物基材中物粒子分散在高聚物基材中2 2 药药物粒子及及高聚物粒子分散于聚合物基材物粒子及及高聚物粒子分散于聚合物基材药药物粒子物粒子聚合物聚合物药药物粒子物粒子聚合物粒子聚合物粒子 聚合物聚合物高高分分子子基基体体为为连连续续相相药药物物粒粒子子或或聚聚合合物物粒粒子子为为分分散散相相淀粉基可崩固体片淀粉基可崩固体片剂剂淀粉淀粉 纤维纤维素素颗颗粒粒固体半固体制固体半固体制剂剂3 3 药药物粒子分散在高聚物凝物粒子分散在高聚物凝胶网络胶网络中中4 4 药药物粒子包裹在聚合物囊（膜）中物粒子包裹在聚合物囊（膜）中 聚合物凝聚合物凝胶网络胶网络药药物粒子物粒子聚合物囊（膜）聚合物囊（膜）药药物粒子物粒子 聚合物聚合物（一）粒子分散（一）粒子分散结构结构1 1 药药物沉物沉积积或溶解于微凝或溶解于微凝胶胶粒子中粒子中 液体制液体制剂剂水水或或高高分分子子溶溶液液为为连连续续相相不不溶溶性性药药物物颗颗粒粒或或载载药药微微凝凝胶胶粒粒子子或或高高聚聚物物胶胶束束或或乳乳胶胶粒粒微凝微凝胶胶：经过经过交交联联制得直制得直径径1um1um的球的球形凝形凝胶胶，流，流动动性好，不溶解，有囊性好，不溶解，有囊2 2 药药物粒子物粒子悬悬浮于高分子粒子中浮于高分子粒子中 4 4 药药物溶解于高分子溶液物溶解于高分子溶液3 3 药药物粒子含于高聚物物粒子含于高聚物胶胶束或乳束或乳胶胶粒子，粒子，悬悬浮于乳浮于乳胶胶溶液溶液 混混悬悬制制剂剂胰岛胰岛素聚素聚酯纳酯纳米粒米粒胶胶体溶液体溶液乳乳胶胶粒粒：分散在水中有机：分散在水中有机单单体在乳液中聚合得到的粒子，体在乳液中聚合得到的粒子，周周围围吸附了一吸附了一层层乳化乳化剂剂分子，形成分子，形成带电带电保保护层护层，增溶增溶胶胶束束：溶有溶有单单体的体的胶胶束小部分束小部分单单体可体可进进入入胶胶束的疏束的疏水水层内层内（二）包衣膜（二）包衣膜与与微微胶胶囊囊结构结构1 1 包衣膜制包衣膜制剂剂：内内部是常部是常规规片片剂剂或或颗颗粒粒剂剂，外，外层层是是经经包衣工包衣工艺艺覆覆盖一盖一层层或几或几层层高聚物薄膜高聚物薄膜 包衣膜特点：包衣膜特点： （1 1）高聚物共混物或共聚物）高聚物共混物或共聚物构构成的多相成的多相复复合合结构结构 （2 2）多孔，致密（包衣后激光打孔）、非水溶性）多孔，致密（包衣后激光打孔）、非水溶性2 2 微微胶胶囊：囊：具有一定通透性的球具有一定通透性的球状状小囊体，外小囊体，外层为层为半透膜，半透膜，内内核核为为液体或固体液体或固体药药物物 贮贮存式存式结构结构：药药物集中在物集中在内层内层，外，外层层是高分子膜材料是高分子膜材料 基体式基体式结构结构：药药物均物均匀匀分散在分散在胶胶囊囊内内单单分散或聚集分散或聚集态态分散在分散在 基体中基体中3 3 给药给药装置装置 由多由多种结构组种结构组成的成的系系统统装置装置，能有效避免，能有效避免两药两药起始起始释药释药量量过过高引起的不良反高引起的不良反应应，降低起始，降低起始阶阶段段释药释药量，增加中后期量，增加中后期释药释药量，以量，以较长时间维较长时间维持持药药效效. .（1 1）包衣）包衣层与层与崩解崩解剂构剂构成的脉冲装置成的脉冲装置 在普通片芯中加入崩解在普通片芯中加入崩解剂剂、溶、溶胀剂胀剂、或泡、或泡腾剂腾剂. .药药物粒子物粒子崩解崩解剂剂或溶或溶胀剂胀剂 高高分分子子材材料料衣衣层层（2 2）双层双层膜膜结构结构 内层内层和外和外层层均含有均含有药药物，物，调节复调节复方方药药物在物在内内外外层层比例比例 及外及外层层阻阻滞剂滞剂量量达达到控制到控制药药物物释释放目的放目的（3 3）缓释缓释混混悬剂悬剂 药药物物与与离子交离子交换树换树脂以离子脂以离子键结键结合，形成固体分散合，形成固体分散结构药结构药物物树树脂，脂，进进一步包衣，再分散在液体介一步包衣，再分散在液体介质质中中聚合物囊（膜）聚合物囊（膜）药药物粒子物粒子 聚合物聚合物（二）（二）复复合合结构药剂结构药剂的的释药释药特性特性1 1 一般一般复复合合结构药结构药物物释释放机制放机制（1 1）通）通过过孔的孔的扩扩散散（2 2）聚合物降解不溶性）聚合物降解不溶性药药物物（3 3）从从包衣、微包衣、微胶胶囊、高聚物微凝囊、高聚物微凝胶胶、聚合物、聚合物胶胶束、束、与与微乳微乳胶胶粒的膜表面粒的膜表面释释放放. . 2 2 几几个概个概念念 微囊：利用天然或合成的高分子材料微囊：利用天然或合成的高分子材料为载为载体，体，将将固体或液体固体或液体 药药物包裹成物包裹成药库药库型微型小囊型微型小囊. .直直径径大小以大小以umum计计 纳纳米囊直米囊直径径大小以大小以nmnm计计微球：使微球：使药药物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微小物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微小球球状状尸体的固体骨架物尸体的固体骨架物直直径径大小以大小以umum计计纳纳米球直米球直径径大小以大小以nmnm计计微凝微凝胶胶：交：交联联的聚合物粒子溶的聚合物粒子溶胀胀在一在一种种良性溶良性溶剂环剂环境中，粒境中，粒子直子直径为径为1nm-1um,1nm-1um,微小的微小的环环境境变变化引起凝化引起凝胶胶可逆溶可逆溶胀与胀与收收缩缩，体，体积变积变化化达达10001000倍倍. .聚合物聚合物胶胶束：束： 分子通常由分子通常由两两部分部分组组成成亲水的极性基团亲水的极性基团亲油的非极性基团亲油的非极性基团3 3 不同不同剂剂型型释药释药特性特性（1 1）固体）固体药剂药剂药药物粒子分散在高聚物基材中物粒子分散在高聚物基材中高聚物水溶性加快高聚物水溶性加快释药释药速度速度高聚物疏水性高聚物疏水性释药释药速度受阻，速度受阻，药药物通物通过过扩扩散散达达到到缓释缓释效果效果药药物粒子和高聚物分散在高聚物基材中物粒子和高聚物分散在高聚物基材中速度取速度取决决于于高聚物粒子高聚物粒子高聚物粒子微晶高聚物粒子微晶纤维纤维素或交素或交联羟联羟甲基利用毛甲基利用毛细细管作用或溶管作用或溶胀胀性性质质崩解片崩解片剂剂口腔速口腔速释释崩解片崩解片高聚物粒子吸水凝高聚物粒子吸水凝胶胶化，化，将减缓药将减缓药物物释释放速度放速度高聚物粒子化高聚物粒子化学键结学键结合合药药物，物，键键的水解的水解断断裂速度裂速度决决定定缓释缓释速度速度（2 2）骨架片制）骨架片制剂释药剂释药特性特性 不溶性骨架片不溶性骨架片溶溶蚀蚀性骨架片性骨架片难难溶溶药药物物主主药药机机制制 亲亲水性凝水性凝胶胶骨架片骨架片（3 3）膜）膜剂释药剂释药特性特性调节调节膜材料膜材料亲亲水性、生物黏附性、孔水性、生物黏附性、孔径径大小控制大小控制释药释药速率速率无孔膜无孔膜：核核与与膜膜药药物分配后物分配后扩扩散通散通过过聚集的大分子聚集的大分子链链之之间间形形成的空成的空间间连续传递连续传递微孔膜微孔膜：致密：致密亲亲水膜，水膜，核核与与膜孔中液体膜孔中液体药药物分配后物分配后扩扩散溶解散溶解的的药药物物通通过过液体液体填填充的孔隙充的孔隙传递传递非非连续传递连续传递水凝水凝胶胶膜膜：药药物物扩扩散途散途径径膨膨胀胀高聚物中的水游离水高聚物中的水游离水有孔膜有孔膜：膜中致孔：膜中致孔剂剂或水溶性高分子材料含水或水溶性高分子材料含水环环境溶解形境溶解形成孔洞成孔洞药药物物释释放放释药释药速率模型速率模型M1/M=ktn M1/M=ktn n-n-释药释药指指数数， M1/MM1/M释药释药百分率百分率 t-t-释药时间释药时间 n=1 n=1 零零级释药级释药模型模型 n=0.5 Higuchin=0.5 Higuchi释药释药模型模型（4 4）智能）智能纳纳米制米制剂释药剂释药特性特性 靶靶向性向性 循循环时间长环时间长不易被不易被网状内网状内皮皮细细胞吸收、肝排除、胞吸收、肝排除、肾肾排泄排泄基基因因过过程程药药物物载载药药纳纳米米粒粒抗抗体体靶细靶细胞或致病菌胞或致病菌3.3 高分子高分子辅辅料在料在药药物制物制剂剂中的中的应应用用一、一、胶胶囊材料囊材料多以明多以明多以明多以明胶为胶为胶为胶为原料制成，原料制成，原料制成，原料制成，现现现现在也用甲基在也用甲基在也用甲基在也用甲基纤维纤维纤维纤维素、海藻酸素、海藻酸素、海藻酸素、海藻酸钙钙钙钙（或（或（或（或钠盐钠盐钠盐钠盐）、）、）、）、变变变变性明性明性明性明胶胶胶胶及其他高分子材料，以改及其他高分子材料，以改及其他高分子材料，以改及其他高分子材料，以改变胶变胶变胶变胶囊囊囊囊剂剂剂剂的溶解的溶解的溶解的溶解性能性能性能性能 片片剂剂、胶胶囊囊剂剂等口服固体制等口服固体制剂剂，需采用高分子材料，需采用高分子材料来来控制控制药药物的可物的可压缩压缩性、硬度、吸潮性、脆性、性、硬度、吸潮性、脆性、润润滑性、滑性、稳稳定定性及在体性及在体内内的溶解速度。高分子材料在的溶解速度。高分子材料在这类这类制制剂剂中作中作为为充充填填材料的材料的应应用主要是用作稀用主要是用作稀释剂释剂、润润滑滑剂剂、吸收、吸收剂剂作作用。如乳糖，淀粉，用。如乳糖，淀粉，纤维纤维素及其衍生物。素及其衍生物。二二 填填充材料充材料v液体制液体制剂剂或半固体制或半固体制剂剂中常需加入高分子材料，中常需加入高分子材料，作作为为脂性溶脂性溶剂剂、助助悬剂悬剂、凝、凝胶剂胶剂、乳化、乳化剂剂、分分散散剂剂、增溶增溶剂剂、皮、皮肤肤保保护剂护剂等，等，属属于于这类这类的高的高分子材料有分子材料有纤维纤维素的素的酯酯及及醚类醚类、卡波沫、泊洛、卡波沫、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚沙姆、聚乙二醇、聚维酮维酮等。等。 三、黏合性三、黏合性与与黏附材料黏附材料v为为了了解解决决原原料料药药粉粉压压缩缩性性差差、自自身身难难成成片片的的问问题题，通通常常需要加入具有黏合性能的高分子材料，即需要加入具有黏合性能的高分子材料，即黏合黏合剂剂。v中中药药丸丸剂剂的制的制备备v具具有有生生物物黏黏附附作作用用的的高高分分子子材材料料用用于于生生物物黏黏附附片片的的制制备备，应应用用于于口口腔腔、鼻鼻腔腔、眼眼眶眶及及胃胃肠肠道道的的特特定定区区段段，通通过过黏黏膜膜输输送送药药物，用于局部或全身治物，用于局部或全身治疗疗。v例例如如蜂蜂蜜蜜，聚聚氨氨酯酯 ，乙乙基基纤纤维维素素，聚聚维维酮酮，羟羟丙丙基基甲甲基基纤维纤维素，淀粉素，淀粉浆浆，聚丙，聚丙烯烯酸酸 四、崩解性材料四、崩解性材料v崩崩解解剂剂的的作作用用是是克克服服因因压压缩缩而而产产生生的的黏黏结结力力，促促进进片片剂剂在在胃胃肠肠道道中中迅迅速速崩崩解解，使使药药物物及及时时被被吸吸收收。崩崩解解剂剂应应具具有有亲亲水水性性且性且性质稳质稳定，遇水迅速膨定，遇水迅速膨胀胀。v崩崩解解剂剂是是通通过过高高分分子子材材料料的的毛毛细细管管作作用用吸吸水水或或在在水水中中溶溶胀胀，而促使片而促使片剂剂崩解的。崩解的。v交交联联PVPPVP聚聚合合物物，羧羧甲甲基基淀淀粉粉钠钠，交交联联羧羧甲甲基基淀淀粉粉钠钠，干干淀淀粉，微晶粉，微晶纤维纤维素，低取代素，低取代羟羟丙基丙基纤维纤维素素五、五、( (包衣包衣) )膜材料膜材料v高高分分子子材材料料良良好好的的成成膜膜性性质质在在药药物物制制剂剂中中得得到到了了应应用用，主主要要用用于于膜膜剂剂和和包包衣衣片片剂剂的的辅辅料料，极极大大地地促促进进了了这这类类药药物物制制剂剂的的发发展。展。v膜膜剂剂是是指指药药物物与与材材料料混混合合加加工工制制成成的的lmmlmm以以下下厚厚度度的的薄薄膜膜状状制制剂剂。药药物物如如为为水水溶溶性性，溶溶解解或或混混悬悬于于适适宜宜高高分分子子成成膜膜材材料料中中与与成成膜膜材材料料制制成成具具有有一一定定粘粘度度的的溶溶液液；如如为为不不溶溶性性药药物，物，应应粉碎成粉碎成极细极细粉，粉，并与并与成膜材料等混合均成膜材料等混合均匀匀v膜膜剂剂外外观观应应完完整整光光洁洁，厚厚度度一一致致，色色泽泽均均匀匀，无无明明显显气气泡泡。用用于于内内服服或或外外用用。常常用用的的成成膜膜材材料料有有聚聚乙乙烯烯醇醇、丙丙烯烯酸酸树树脂脂类类、纤维纤维素素类类及其他天然高分子材料及其他天然高分子材料片片剂剂包衣是指在片芯之外包衣是指在片芯之外喷雾喷雾方法均方法均匀喷匀喷上包上一上包上一层层比比较较稳稳定的高分子衣料，定的高分子衣料，单个单个片片剂剂通通过喷雾区过喷雾区域后黏附聚合物域后黏附聚合物包衣材料，被干燥后再接受下一部分包衣材料，包衣材料，被干燥后再接受下一部分包衣材料，经过经过如此如此重重复复多次的黏附、干燥，直到整多次的黏附、干燥，直到整个剂个剂型表面完全被覆盖，型表面完全被覆盖，包衣完成。包衣完成。薄膜衣是一薄膜衣是一两层连续两层连续薄膜，厚度大多在薄膜，厚度大多在8-1008-100微米之微米之间间，有一定的有一定的弹弹性和柔性和柔韧韧性，性，紧紧密黏附于密黏附于药药芯表面，一般芯表面，一般难难以以剥剥离，离，这种这种衣膜衣膜称为称为“ “非非剥剥离膜离膜” ”，俗，俗称称“ “硬膜硬膜” ”。但也有一。但也有一类类薄膜因薄膜因药药芯特性要求，采用特殊包衣配方，成膜后衣膜芯特性要求，采用特殊包衣配方，成膜后衣膜特特别别柔柔韧韧，可，可从药从药芯表面成片，甚至整体芯表面成片，甚至整体剥剥离下离下来来，这种这种衣膜衣膜称为称为“ “可可剥剥离膜离膜” ”，俗，俗称称“ “软软膜膜” ”。片芯中某些物片芯中某些物质质具有苦味和具有苦味和气气味不佳。味不佳。 片芯中某些物片芯中某些物质见质见光不光不稳稳定或在空定或在空气气中易中易氧氧化，包衣是化，包衣是为为了了提高提高稳稳定性。定性。 片芯不美片芯不美观观。 活性成分有色，且易活性成分有色，且易污污染患者的衣物及手染患者的衣物及手 调节药调节药物物释释放。例如：放。例如：肠肠溶、溶、缓释缓释包衣。包衣。 包衣可包衣可减减少少药药片破碎，提高片破碎，提高产产率。率。 中成中成药药薄膜包衣片有薄膜包衣片有8 8大大优优点：点： 第一，片第一，片剂质剂质量好，量好，产产品品档档次高，大大提升我次高，大大提升我国国中成中成药药工工业业科技含量；科技含量；第二，片重增加少，提高中成第二，片重增加少，提高中成药药片片剂剂的的疗疗效；效；第三，包衣速度快，生第三，包衣速度快，生产产周期短，能耗低，工作效率周期短，能耗低，工作效率高；高；第四，包衣工第四，包衣工艺简单艺简单，劳动劳动强度小，容易推广强度小，容易推广应应用；用； 第五，片第五，片剂剂防潮效果好，方便防潮效果好，方便仓贮仓贮管理及管理及运输运输； 第六，无糖，第六，无糖，扩扩大了中成大了中成药药片片剂剂的用的用药药人群和市人群和市场场； 第七，薄膜包衣片第七，薄膜包衣片稳稳定好，定好，内内在在质质量高；量高； 第八，包衣技第八，包衣技术术能能够实现标够实现标准化或准化或数数控化，适合控化，适合现现代代工工业业生生产发产发展的要求或管理。展的要求或管理。 薄膜包衣薄膜包衣剂剂品品种种的的划划分可以根据分可以根据人体中人体中释药释药的部位和的部位和释药释药的特征的特征来来分，具体的分分，具体的分为为胃溶型、胃溶型、肠肠溶溶型、口溶型、型、口溶型、缓释缓释性、控性、控释释性及性及其他，其他，根据特性可分根据特性可分为为水溶型和醇溶型水溶型和醇溶型 常用的包衣材料有以下几常用的包衣材料有以下几类类：(1)纤纤维维素素衍衍生生物物:羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素(HPMC);羟羟丙丙基基纤纤维维素素(HPC);乙乙基基纤纤维维素素(EC); 醋醋酸酸纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯(CAP),此此外外还还有有羟羟乙乙基基纤纤维维素素(HEC)、羧羧甲甲基基纤纤维维素素钠钠(CMCNa)、甲甲基基纤纤维维素素(MC)、羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯(HPMCP，肠肠溶溶材料材料)等。等。(2)聚乙二醇聚乙二醇(PEG)(3)聚聚维酮维酮(PVP) (4)丙丙烯烯酸酸树树脂脂类类 六、保六、保湿湿性材料性材料疏水性的油疏水性的油类类，如二甲基硅油、凡士林等，常用，如二甲基硅油、凡士林等，常用来来制制备备保保护护性乳膏防止皮性乳膏防止皮肤肤水分的蒸水分的蒸发发。亲亲水性的物水性的物质质，能，能够够吸收吸收较较大量的水，用大量的水，用来来制制备备凝凝胶剂胶剂、软软膏及霜膏及霜剂剂，保，保证证制制剂剂呈半固体呈半固体状态并状态并含有大量的水分。含有大量的水分。 七、七、缓缓控控释释性材料性材料 v缓缓、控、控释释制制剂剂是是给药给药系系统统(drug delivery system，DDS) 中中的一的一个个部分，部分，并并越越来来越多地越多地应应用于常用于常规规的治的治疗疗中。中。 v缓释缓释、控、控释释制制剂剂中起中起缓释缓释、控、控释释作用的作用的辅辅料多料多为为高分子化高分子化合物，利用高分子聚集合物，利用高分子聚集态结构态结构特点和溶解、溶特点和溶解、溶胀胀及降解性及降解性质质，通，通过过溶出、溶出、扩扩散、溶散、溶蚀蚀、降解、渗透、离子交、降解、渗透、离子交换换作用、作用、达达到到药药物的物的缓释缓释、控、控释释目的。目的。 中中国药国药典典20002000年版（二）部定年版（二）部定义为义为：缓释缓释制制剂剂指口服指口服药药物在物在规规定溶定溶剂剂中，按要求中，按要求缓缓慢地非恒速慢地非恒速释释放，每日用放，每日用药药次次数与数与相相应应普通制普通制剂剂比比较较至少至少减减少一次或用少一次或用药药的的间间隔隔时间时间有所延有所延长长的制的制剂剂。控。控释释制制剂剂指口服指口服药药物在物在规规定溶定溶剂剂中，按中，按要求要求缓缓慢地恒速或接近恒速慢地恒速或接近恒速释释放，且每日用放，且每日用药药次次数与数与相相应应的普通制的普通制剂剂比比较较至少至少减减少一次或用少一次或用药药的的间间隔隔时间时间有所延有所延长长的制的制剂剂。七七 环环境境应应答性材料答性材料 环环境境应应答性高分子材料是指答性高分子材料是指对环对环境境条条件如件如温温度、酸度、酸碱碱性，光、性，光、电电等的等的变变化，其聚集化，其聚集态结态结构发构发生相生相应变应变化的材料。化的材料。其其它缓它缓控控释释高分子材料体系高分子材料体系1 1骨架型骨架型缓缓、控、控释释材料材料 (1)水溶性或凝水溶性或凝胶胶骨架骨架 v药药物物释释放机理是通放机理是通过过水膨化水膨化层层的的扩扩散、高分子散、高分子链链的松弛的松弛等作用。等作用。v常用的是常用的是羟羟丙甲丙甲纤维纤维素素(HPMC)，此外，此外还还有甲基有甲基纤维纤维素、素、羟羟乙基乙基纤维纤维素、素、羧羧甲基甲基纤维纤维素、海藻酸素、海藻酸钠钠、聚、聚维酮维酮(PVP)、卡波普、卡波普、壳壳聚糖、聚糖、胶胶原、聚原、聚羟羟乙基甲基丙乙基甲基丙烯烯酸酸酯酯、聚、聚羟羟丙基乙基甲基丙丙基乙基甲基丙烯烯酸酸酯酯、聚乙、聚乙烯烯醇甲基丙醇甲基丙烯烯酸酸酯酯共聚物等。共聚物等。 (2)(2)可溶可溶蚀蚀骨架骨架 可溶可溶蚀蚀的骨架是不溶但可溶的骨架是不溶但可溶蚀蚀(erodible)(erodible)的蜡的蜡质质材料，其常材料，其常用的有巴西棕用的有巴西棕榈榈蜡、蜡、氢氢化植物油、硬脂醇、化植物油、硬脂醇、单单硬脂酸甘油硬脂酸甘油酯酯、聚乙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇单单硬脂酸硬脂酸酯酯、甘油酸、甘油酸酯酯等。通等。通过过孔道孔道扩扩散散与蚀与蚀解控制解控制释释放，有放，有时时需加入附加需加入附加剂剂，如，如PVPPVP、聚乙聚乙烯烯月桂醇月桂醇醚醚等。等。 (3)(3)可生物降解骨架可生物降解骨架 可生物降解或生物溶可生物降解或生物溶蚀蚀骨架是由可生物降解或生物溶骨架是由可生物降解或生物溶蚀蚀性高性高分子材料形成的，主要有聚乳酸、聚乙醇酸聚乳酸共聚分子材料形成的，主要有聚乳酸、聚乙醇酸聚乳酸共聚物、乳酸物、乳酸与与芳香芳香羟羟基酸共聚物基酸共聚物( (如如对羟对羟基基苯苯甲酸、甲酸、对羟对羟基基苯苯乙酸、乙酸、对羟对羟基基苯苯丙酸或苦杏仁酸等丙酸或苦杏仁酸等) )、聚己、聚己内酯内酯、聚、聚氨氨基酸基酸( (聚谷聚谷氨氨酸、谷酸、谷氨氨酸亮酸亮氨氨酸共聚物酸共聚物) )、壳壳聚糖、聚聚糖、聚氰氰基丙基丙烯烯酸酸酯酯、聚原酸、聚原酸酯酯等，是通等，是通过过高分子高分子链链的的断断裂控制裂控制药药物物释释放。放。 (4)(4)不溶性骨架不溶性骨架 v通通过过骨架材料骨架材料内内的孔道控制的孔道控制药药物物释释放，在胃放，在胃肠肠中不崩解，中不崩解，释药释药后后随粪随粪便排出。便排出。v这类这类材料有乙基材料有乙基纤维纤维素、尼素、尼龙龙、聚、聚烷烷基基氰氰基丙基丙烯烯酸酸酯酯、聚甲基丙聚甲基丙烯烯酸酸酯酯、聚乙、聚乙烯烯，乙，乙烯烯醋酸乙醋酸乙烯烯共聚物、聚共聚物、聚氯氯乙乙烯烯、聚、聚脲脲，硅橡，硅橡胶胶等。等。 (1)(1)大孔膜大孔膜缓缓控控释释制制剂剂 这类这类制制剂剂是用孔是用孔径径在在0.05-1.0m0.05-1.0m的大孔膜的大孔膜为为膜材，膜材，绝绝大大多多数药数药物分子，包括生物大分子均能自由通物分子，包括生物大分子均能自由通过过。这类这类制制剂剂一般不需添加致孔一般不需添加致孔剂剂。是胃是胃肠肠道道内内不溶解的高分子材料如醋酸不溶解的高分子材料如醋酸纤维纤维素、乙基素、乙基纤维纤维素、乙素、乙烯烯醋酸乙醋酸乙烯烯共聚物、聚丙共聚物、聚丙烯烯酸酸树树脂等，脂等，2膜型膜型缓缓、控、控释释材料材料 (1)(1)微孔膜包衣材料微孔膜包衣材料 微孔膜的孔微孔膜的孔径径在在0.01-0.05m0.01-0.05m之之间间，中，中药药分子大多能自分子大多能自由通由通过过，但生物大分子的直，但生物大分子的直径径略小于孔略小于孔径径，此，此类类制制剂剂通通常是以在胃常是以在胃肠肠道中不溶解的聚合物作道中不溶解的聚合物作为为衣膜材料，如醋衣膜材料，如醋酸酸纤维纤维素、乙素、乙烯烯醋酸乙醋酸乙烯烯共聚物、聚丙共聚物、聚丙烯烯酸酸树树脂等在脂等在其中加入少量致孔其中加入少量致孔剂剂的物的物质质水溶性物水溶性物质质如如PEGPEG、PVPPVP、PVAPVA、SDSSDS、糖和、糖和盐盐等等) )调节药调节药物的物的释释放速度放速度，要求衣膜要求衣膜材料具有一定的强度和耐胃材料具有一定的强度和耐胃肠肠液侵液侵蚀蚀性性质质，使衣膜在胃，使衣膜在胃肠肠道道内内不被破坏，最后由不被破坏，最后由肠肠道排出。道排出。(2)(2)肠肠溶溶膜膜包包衣衣材材料料 聚聚合合物物薄薄膜膜在在较较低低PHPH生生理理环环境境下下（如如胃胃液液）保保持持完完整整，有有效效防防止止药药物物从从释释药药系系统统中中释释放放；可可以以防防止止某某些些药药物物对对胃胃粘粘膜膜的的刺刺激激作作用用, ,药药物物进进入入高高PHPH环环境境中中（如如小小肠肠），包包衣膜能按衣膜能按预设预设的的时间时间和位置快速溶解，迅速和位置快速溶解，迅速释释放放药药物物 或或者者是是以以肠肠不不溶溶性性聚聚合合物物与与肠肠溶溶性性聚聚合合物物作作为为混混合合包包衣衣材材料料制制成成的的，在在肠肠道道内内，肠肠溶溶性性聚聚合合物物溶溶解解，肠肠不不溶溶性性聚聚合合物物作作为为微孔膜，控制微孔膜，控制药药物的物的释释放。放。 常常用用的的有有醋醋酸酸纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯(CAP)(CAP)、丙丙烯烯酸酸树树脂脂L L、S S型型，此此外外，较较新新的的羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯(HPMCP)(HPMCP)和和醋醋酸酸羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素琥珀酸琥珀酸酯酯(HPMCAS)(HPMCAS)，性能，性能优优于于CAPCAP。3渗透渗透泵泵控控释释制制剂剂 这这是是一一类类采采用用水水不不溶溶性性高高分分子子材材料料通通过过不不同同方方法法制制备备出出的的微微孔孔膜膜，具具有有一一定定大大小小的的孔孔隙隙和和孔孔隙隙率率，也也叫叫半半透透膜膜，具具有有渗渗透透性性。这这类类高高分分子子渗渗透透膜膜用用来来制制备备渗渗透透泵泵片片，比比骨骨架架型型缓释缓释制制剂剂更更为优为优越。越。渗透渗透泵泵片是由片是由药药物、半透膜材料、渗透物、半透膜材料、渗透压压活性物活性物质质和推和推动动剂剂等等组组成，以半渗透性聚合膜材料成，以半渗透性聚合膜材料将将片芯包衣后，膜片芯包衣后，膜内内的的水易溶水易溶颗颗粒和粒和药药液使水渗入片芯液使水渗入片芯( (膜膜内内外存在着渗透外存在着渗透压压差差) )，由于容，由于容积积限制，膜的限制，膜的张张力使力使药药液通液通过过膜上的一膜上的一释药释药小孔小孔将药将药液液释释出膜外。出膜外。常用膜材料有乙基常用膜材料有乙基纤维纤维素素 ，丙，丙烯烯酸酸树树脂型、醋酸脂型、醋酸纤维纤维素等素等 4离子交离子交换树换树脂脂 此此类类高高分分子子载载体体用用于于离离子子药药物物的的控控制制释释放放。离离子子交交换换树树脂脂是是交交联联的的聚聚电电解解质质，分分子子链链上上带带有有大大量量离离子子基基团团，不不溶溶于于水水。离离子子交交换换树树脂脂分分为为阳阳离离子子和和阴阴离离子子交交换换树树脂脂，离离子子型型药药物物结结合合在在带带有有相相反反电电荷荷的的离离子子交交换换树树脂脂上上，通通过过与与释释放放介介质质中中的的离离子子进进行行交交换换，释释放放出出药药物。物。3.4 药药物物经过经过聚合物的聚合物的扩扩散散一一 分散分散传质过传质过程程 1 1 在在药药物制物制剂剂中，中，药药物通物通过过高分子材料的高分子材料的扩扩散散概概括括 起起来说来说有有两两种种：骨架型骨架型药药物溶解或分散在骨架物溶解或分散在骨架内内 储库储库型型药药物物储储存在聚合物形成的膜存在聚合物形成的膜内内或分散在或分散在储库内储库内骨架中骨架中 2 2 释药扩释药扩散步散步骤骤：（1 1）药药物溶出物溶出并进并进入周入周围围的聚合物或孔隙；的聚合物或孔隙；（2 2）由于）由于浓浓度梯度，度梯度，药药物分子物分子扩扩散透散透过过聚合物聚合物屏屏障，障，达达到聚合到聚合物表面；物表面；（3 3）药药物物从从聚合物上解吸附；聚合物上解吸附；（4 4）药药物物扩扩散散进进入体液或介入体液或介质质. .二二 分散分散传质传质模型模型 Fick扩扩散散：药药物溶解在溶物溶解在溶剂剂中中扩扩散出散出来来，溶，溶剂剂的的扩扩散速度散速度随随扩扩散路散路径径的延的延长长而而减减小小 J = - D dC/dx J溶溶质质流量流量 C溶溶质浓质浓度度 x垂直于有效垂直于有效扩扩散面散面积积的位移的位移 D溶溶质扩质扩散系散系数数 负号负号表示表示扩扩散方向，即散方向，即药药物分子物分子扩扩散向散向浓浓度降低的方向度降低的方向进进行行 1 1 药药物透物透过过聚合物薄膜的聚合物薄膜的扩扩散散（1 1）类类型：型：胶胶囊壁囊壁扩扩散和包衣散和包衣层扩层扩散散（2 2）扩扩散性能影散性能影响响因素：因素： 药药物物与与聚合物的聚合物的亲亲和力和力 聚集聚集态结构态结构结结晶聚合物晶聚合物：晶：晶区内区内分子分子链链排列排列紧紧密，密，链间链间孔隙孔隙极极小，小，药药物分子很物分子很难难穿透，主要穿透，主要从从非晶非晶区扩区扩散；晶散；晶区区分子所占的百分比分子所占的百分比越大，越大，药药物分子的物分子的扩扩散速度越慢散速度越慢无孔聚合物无孔聚合物：药药物分子物分子扩扩散更困散更困难难，需要移，需要移动动聚合物聚合物链链n=1 零零级释药级释药模型模型 零零级扩级扩散散 J = - D dC/dx 膜厚度膜厚度为为h积积分分 J = DK/h CC膜膜两侧两侧溶溶质浓质浓度差度差 K 溶溶质质分配系分配系数数DK/hP,溶溶胀胀渗透系渗透系数数 K 溶溶质质在溶出介在溶出介质质中的中的浓浓度度溶溶质质在聚合物薄膜中的在聚合物薄膜中的浓浓度度药药物物与与聚聚合合物物相相容容释药释药速率模型速率模型 1/M=ktn2 药药物通物通过过聚合物骨架的聚合物骨架的扩扩散散n=0.5 Higuchi释药释药模型模型 1/2 M = (2CsDCOt) M 单单位面位面积扩积扩散出的散出的药药物量物量 Cs药药物在聚合物骨架中的物在聚合物骨架中的饱饱和溶解度和溶解度 CO 单单位体位体积积聚合物骨架中聚合物骨架中总药总药量量 疏水性骨架疏水性骨架