制剂处方工艺的变更研究思路2Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望某药物分散片【申请事项】 生产无法放大申请处方变更 问题：工艺不易控制 颗粒流动相差 压片粘冲 崩解时间3min以上原处方现处方处方组成药物 250填充剂A 77g交联PVP 60g甜味剂 3g微晶纤维素 80g低取代羟丙基纤维素 3g0药物 250g填充剂B 150g交联PVP 20g甜味剂 3g微晶纤维素 50g低取代羟丙基纤维素 30g硬脂酸镁 适量制粒用水制粒粒20-40乙醇制 变更及分析变更及分析原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的 辅料替代。为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。崩解剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微 晶纤维用量。制粒溶剂采用水可能影响亲水性崩解剂的特 性，改用乙醇制粒。 修改前后的处方存在明显差异！ 药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？ 粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。 对药物溶出行为的影响？ 处方及工艺变更前后样品溶出曲线基本一致 有关物质变化情况？ 无明显变化 稳定性情况？ 处方及工艺后三批样品室温放置19个月基本稳定。经与原稳定性实验资料比较，有效期与原产品一致（二年）。 生物等效性情况？ 人体生物等效性实验结果提示变更前后产品生物等效。 DT DT滴眼液滴眼液【申请事项】变更处方 卡泊姆934P卡泊姆974P 增加防腐剂硼酸和NLS修订质量标准 结合态DT量降低30，游离态物增加【重点关注】 本品为DT与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物缓释提高疗效。变更处方引起结合态DT减少，游离态DT产品药代动力学行为改变？眼睛刺激改变？（新辅料NLS临床前安全行资料）临床疗效改变？药学方面改变？ 【研究工作】说明了处方变更原因及对产品的影响 （NLS、硼酸、pH调节剂等离子强度变化引起游离DT增加）变更前后产品质量比较(pH、游离/结合DT、粘度)三批产品检验报告书及复核报告三批中试产品40/RH/75加速实验6个月及25 24个月稳定性资料，有效期二年NLS临床前安全性研究资料（包括家兔眼局部刺激实验及 长期毒性实验） DT滴眼液部刺激性实验国外临床研究 提示变更前后两种产品临床不良反应轻微，均有较好的安全性。 提示变更前后两种产品临床疗效相当 综合分析，变更辅料后产品国内使用有效性与变更前产品无明显差异，安全性可以接受。 MZQMZQ缓释片缓释片【申请事项】 变更处方及制备工艺微晶纤维用量由202mg改为207mg II类变更缓释颗粒包衣材料乙基纤维素用量由10-20mg改为6-9mg III类变更【研究工作】变更前后三批产品释放比较研究变更后三批产品检验报告书及复核报告变更后三批中试产品40/RH75加速实验6个月及25/RH60放置12个月，并与原产品进行了比较，支持有效期三年。 【研究工作（续）】？EC是控制本品药物释放的关键辅料，用量改变是否需要进行生物等效性实验？用水制粒颗粒表面比水/异丙醇制粒光滑，根据颗粒表面积测定结果减少EC用量，实际颗粒单位面积上EC量没有改变。pH1.0、pH2.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四种释放介质中新旧产品药物释放曲线基本一致。主要作用机制为对溃疡组织的局部作用。 讨讨 论论 当变更对药品产生显著影响时，通过体外质量比较性研究等可能无法判定变更后产品的等效性，需考虑进行相关生物方面研究工作。 对于非治疗指数窄的药物，一般只有以下情况可以考虑申请免除生物等效性研究。 根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以考虑免除生物等效性研究 口服固体制剂某些情况下，通过相关实验工作及资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。 一般可以考虑免除生物等效性研究的情况1、简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、输液），但不包括微束、脂质体等“复杂”的注射用水溶液。2、简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅料变更应不影响药物吸收行为。3、人工泪液、润滑剂、灌洗液及漂洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液。4、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液5、活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的6、血液透析液或腹透析液7、维生素类制剂，消化酶类制剂 根据剂型、辅料和药物性质等综合考虑！ 注意：快速溶出-保证体内溶出不会成为吸收的限速步骤高溶解性-保证药物的溶解性不会限制药物溶出，进而影响体内药物吸收高渗透性-保证药物在一定的转运时间内在小肠内可以被完全吸收 溶出（制剂）溶解性（药物）渗透性（药物）普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑对于高溶解性/高渗透性的药物，药物体内吸收的限度步骤主要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出（15min85），其溶出速度同胃排空速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程。 只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，如变更前后溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等效性研究。 对于低溶解性/高渗透性的药物，药物溶出过程可能是体内吸收的限速步骤。 此类药物可能建立明确的体内外相关。如果药物已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效性研究。 对于高溶解性/低渗透性的药物，建立明确的体内外相关关系比较困难。 缓释、控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂 变更对药品有显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等研究。 只有存在明确的体内外相关的条件下，方可考虑免除生物等效性研究。 在变更各项研究工作的基础上，结合药品处方、生产工艺等具体变更情况和程度，对变更对药品质量、安全性、有效性影响进行综合分析，对免除生物等效性研究的依据进行全面阐述。 III类变更重要！ I类变更 II类变更重要！变更类变更具体情况符合前提条件按类变更进行研究类变更变更前后产品等同类变更是是是否否否研究变更对药品的影响评估变更前后产品的等同或等效变更研究不是对号入座 制剂生产工艺变更制剂生产工艺变更通常与处方变更紧密关联。 制剂生产设备的改变 生产工艺的改变 生产过程质量控制方法及限底的改变对产品质量、安全性、有效性的影响对产品质量、安全性、有效性的影响 I类变更 对产品品质影响较小II类变更 证明变更对产品品质不产生影响III类变更 证明对产品品质不产生负面影响 I I类变更（类变更（1 1）具体变更情况生产设备 运送辅料的非自动或非机械性设备变更为自动或机械性设备非无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备生产过程 增加质量控制方法严格控制限度因为药品生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更不属于此范畴 前提条件药品生产工艺没有改变。除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 研究验证工作1说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。 I I类变更（类变更（2 2） 具体变更情况片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更增加、删除或修改印子、标记等 前提条件 药物溶出或释放行为没有改变。 研究验证工作1说明变更的原因及具体变更情况2对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限 于制剂外观。 I I类变更（类变更（3 3） 具体变更情况普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更 前提条件除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。药物溶出或释放行为没有改变。 研究验证工作1说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。2对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。 3对至少一批样品变更前后药物溶出/释放行为进行比较。4必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等项目考察。 IIII类变更：生产设备类变更：生产设备 具体变更情况无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更 前提条件药品生产工艺没有根本性改变。变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 涉及无菌产品时，变更生产设备不应影响产品的无菌性能。 研究验证工作1说明变更的原因及具体变更情况。2对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对 于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、 灭菌过程的验证研究。3对变更前后样品进行比较性研究，重点证明 变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收 和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。4样品检验5对至少1-3批样品进行3-6个月加速试验及长期 留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。 IIII类变更类变更 具体变更情况口服固体制剂 物料混合过程的混合时间及混合速度等变更半固体制剂 混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更水相与油相混合过程的变更无菌制剂 （1）取消生产中间过程的滤过环节，只采用最终灭菌处理（2）变更无菌生产过程的滤过参数 （包括流速、压力、时间、或体积， 但滤过材料或孔径不变）等。 前提条件 同生产设备II类变更 研究验证工作 同生产设备II类变更 IIII类变更（类变更（3 3） 具体变更情况 缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更 前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 研究验证工作1说明变更的原因及具体变更情况。2对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。3样品检验 IIIIII类变更类变更 具体变更情况 药品生产过程或生产工艺发生重大变化的 口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反 干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反 可能影响制剂控释或缓释特性的变更 可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的变更，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的变更 无菌生产过程变更可能影响药品无菌性能的变更灭菌方法，包括从热压灭菌、蒸汽灭菌中的一种变更为另一种，也包括将产品无菌滤过或无菌处理制备工艺更为最终灭菌处理等。增加、删除或替代原灭菌步骤。用不同操作原理的灭菌设备替代原灭菌设备。（4）在原无菌生产线中增加可以接触到的材料与原生产线设备不一致。或从原无菌生产线中删除生产设备。变更无菌生产的洁净区。使用不同容量的设备增加或替代原有冻干设备，但该设备与原冻干设备操作参数不同。 研究验证工作1、说明药品生产变更的原因及详细变更情况。通过进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。2、对变更后生产工艺进行验证（参照有关原则进行）无菌制剂注意对无菌生产、灭菌过程进行验证。3、根据药品生产变更的具体情况、剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。 研究验证工作4、对三批样品按现行质量标准进行检验5、对变更后至少1-3批样品进行3-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定情况进行比较。6、对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。 某药物胶囊【申请事项】 获准生产工艺不适应大生产，申请更改生产工艺。 原处方（1000粒）现处方处方组成药物 20g一致淀粉 170.8g二丁基羟基甲苯 0.2g硬脂酸镁 3g制备工艺原辅料过80目筛，混匀，分装原辅料过80目筛，70乙醇制粒，分装【研究工作】 1 变更工艺研究：采用新工艺颗粒流动性改善（休止角） 制粒后需在80烘干，考察结果证明工艺条件对杂质无影响。2 变更前后三批产品药物溶出曲线比较结果基本一致。3变更前后三批样品室温放置12个月稳定。4三批样品经检验符合标准规定。 吗氯贝胺胶囊吗氯贝胺胶囊【申请事项】 修改处方及生产工艺。原工艺：粉末直接分装，物料流动性差， 装量差异较难控制现工艺：取消辅料硬脂酸镁，40乙醇湿法制粒罐装。 处方删除硬脂酸镁，对产品质量不会产生显著影响。 生产工艺改为湿法制粒有其合理性，但吗氯贝胺存在多晶型问题，工艺改变是否引起晶型改变？ 【研究工作】1 对本品原料药及三批制剂X-衍射对比研究显示，胶囊中的吗氯贝胺与原料药晶型一致。2 对变更前后三批产品溶出行为进行了比较研究，结果基本一致。3 变更后三批产品经检验，符合原质量标准规定。4变更后三批产品室温放置12个月稳定。 某药物胶囊【申请事项】修改处方及制备工艺原处方现处方及工艺处方组成 药物 50mg聚乙烯吡咯烷酮2mg羟甲基纤维素 4mg羧甲基淀粉钠 3mg10PVP水溶液 适量硬脂酸酶 0.7mg删除10PVP水溶液，改用50乙醇制粒 III类增加十二烷基硫酸钠作助溶剂（0.1mg/片） III类增加L-HPC（26.6mg/片）及羧甲基淀粉钠用量（70mg/片） III类删除硬脂酸镁，改用滑石粉替代（3mg/片） III类制粒过18目筛制粒混合颗粒机制粒 II类药物粒度 主药粉碎过20目筛主药过180目筛 III类【研究工作】与进口产品溶出曲线基本一致变更处方及工艺后三批样品室温留样30个月各项指标无明显变化，支持2年的有效期。与进口产品临床生物等效关联变更关联变更研究工作按各项变更研究基本思路分别进行研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行IIIII IIIIIII III 常见问题分析常见问题分析资料7处方及工艺研究说明处方变更情况，相关研究资料，相应的制备工艺等。变更处方无研究过程 资料9质量研究资料质量比较性研究资料，如溶出、释放比较研究实验，有关物质比较研究，粒度及分布比较研究等未提供，或未提供充分的比较性研究资料未提供标准中有关检查方法的验证资料 常见问题分析常见问题分析资料10标准修订情况及起草说明未提供新标准及修订起草说明资料12使用的新辅料来源及药用标准未提供新辅料来源、标准资料14稳定性实验资料变更后产品加速、长期留样等考察情况变更前产品稳定性实验资料进行比较未提供变更前药品稳定性实验资料 常见问题分析常见问题分析 资料16有关安全性实验资料如新辅料的安全性资料如变更后产品的安全性资料未提供新辅料的安全性资料 资料23有关临床研究资料（BE/临床验证）未提供有关临床研究资料申请免除临床研究，未提供支持性资料或不够充分 总总 结结 补充申请为进一步完善药品注册提供了有效的途径。 补充申请技术评价的核心：技术分类 全面和综合评价各类变更对药品质量、安全性、有效性的影响是补充申请研究的基本思路和基本原则。 变更研究工作的主体是申办人，加强对变更的自我评估。