第四章第四章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药抗生素和人工合成抗菌药抗生素和人工合成抗菌药抗生素抗生素: :某些某些微生物产生微生物产生的代谢产物的代谢产物或其人工半合成衍生物或其人工半合成衍生物, ,具有抑制或具有抑制或杀灭其它微生物的作用。杀灭其它微生物的作用。人工合成的抗菌药：人工合成的抗菌药：完全由人工合完全由人工合成成的具有抑制或杀灭微生物作用的的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。药物。合成类抗菌药合成类抗菌药 1.喹诺酮类喹诺酮类 2. 2.磺胺类磺胺类 3. 3.甲氧苄啶类甲氧苄啶类 4. 4.硝基呋喃类硝基呋喃类 5. 5.硝基咪唑类硝基咪唑类第一节第一节喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类药喹诺酮类药物物 第一代第一代 萘啶萘啶酸（酸（1962，已淘汰），已淘汰） 第二代第二代 吡吡哌哌酸（酸（1974） 第三代（含第三代（含“F”） 1990年前上市年前上市 诺诺氟沙星（氟沙星（1979） 培氟沙星培氟沙星 环环丙沙星丙沙星 依依诺诺沙星沙星 氧氟沙星氧氟沙星 第四代第四代 （含（含“F”） 曲伐沙星（曲伐沙星（1997，肝毒，停生，肝毒，停生产产） 莫西沙星莫西沙星 克林克林沙星沙星 1990年后上市年后上市 左氧氟沙星左氧氟沙星 氟氟罗罗沙星沙星 洛美沙星洛美沙星 托氟沙星托氟沙星 司氟沙星司氟沙星 那氟沙星那氟沙星 阿拉沙星阿拉沙星 巴洛沙星巴洛沙星 帕珠沙星帕珠沙星 西他沙星西他沙星 吉米沙星吉米沙星 替替马马沙星沙星 （可致（可致肾肾衰、肝衰、肝脑脑毒性）毒性） 格帕沙星格帕沙星 （心血管毒性）（心血管毒性） 欧美已撤出市欧美已撤出市场场共同特点共同特点1、抗菌作用、抗菌作用 （1）抗菌）抗菌谱谱广：广：G+、G-细细菌、衣原体、支原体、分菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（枝杆菌（环环丙、司帕等）丙、司帕等） （2）作用机制独特（抑）作用机制独特（抑DNA回旋回旋酶酶），与其他抗菌），与其他抗菌 药药无明无明显显交叉耐交叉耐药药性性 （3）PAE较长较长 2、给药给药途径广（口服、注射均可）；途径广（口服、注射均可）；3、生物利用度、生物利用度较较高，通透性高，通透性较较好，分布好，分布较较广；广；4、不良反、不良反应较应较小；小；一一 抗菌机制抗菌机制2.2.改变细胞壁糖肽的构成改变细胞壁糖肽的构成 糖肽降解糖肽降解 菌体裂解菌体裂解3.3.诱导诱导DNADNA的紧急修复系统的紧急修复系统 DNA DNA错误复制错误复制 基因基因突变突变1.1.抑制细菌抑制细菌DNADNA回旋酶，干扰回旋酶，干扰DNADNA复制（主）复制（主）喹诺酮类抗菌机制示意图喹诺酮类抗菌机制示意图高度卷紧的高度卷紧的DNADNA松散的松散的DNADNA染色体实际长度染色体实际长度负超螺旋下的长度负超螺旋下的长度DNADNA螺旋酶螺旋酶喹诺酮类喹诺酮类二二 耐药机制耐药机制L细菌细菌细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌，使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物胞体内或耐药菌外排药物低浓度耐药低浓度耐药L细菌细菌DNADNA回旋酶基因突变回旋酶基因突变，使作用靶位构象改，使作用靶位构象改变变高浓度耐药高浓度耐药 G-菌：大菌：大肠肠、痢疾、痢疾、伤伤寒、寒、变变形、形、产产气杆、气杆、 淋球淋球强强；绿脓绿脓（环环丙、氧氟）丙、氧氟） G+菌：金葡、菌：金葡、链链球球敏感敏感 结结核分枝杆菌（核分枝杆菌（环环丙、氧氟、左氧氟、司帕）丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感支原体、衣原体、立克次体敏感 对需氧及厌氧菌均有杀菌作用对需氧及厌氧菌均有杀菌作用三、抗菌谱：广谱、杀菌剂三、抗菌谱：广谱、杀菌剂需需氧氧菌菌厌厌氧氧菌菌 G G+ +球球G+G+杆杆G-G-球球 G-G-杆杆 葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌链球菌属：肺炎球菌链球菌属：肺炎球菌 丹毒、猩红热丹毒、猩红热 1 1白喉杆菌；白喉杆菌；2 2炭疽杆菌炭疽杆菌奈瑟氏菌属：奈瑟氏菌属：1 1淋球菌；淋球菌；2 2脑膜炎双球菌；脑膜炎双球菌；3 3卡他莫拉菌卡他莫拉菌除常见的两种除常见的两种G G+ +杆外，其余杆菌多为杆外，其余杆菌多为G G- -杆杆, , 如伤寒、如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等1 1破伤风杆菌；破伤风杆菌；2 2产气夹膜杆菌；产气夹膜杆菌；3 3肉毒杆菌；肉毒杆菌；4 4艰难杆艰难杆菌；菌；5 5放线菌放线菌四、四、临临床床应应用用 n目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物，这些药物临床主要用于：三、四代类药物，这些药物临床主要用于：1、泌尿生殖系感染、泌尿生殖系感染 单纯单纯性性/复复杂杂性尿路感染，性尿路感染，细细菌性前列菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈宫颈炎等炎等显显效效 2、消化道感染、消化道感染 细细菌性菌性肠肠炎、菌痢、炎、菌痢、伤伤寒、副寒、副伤伤寒寒 3、呼吸道感染、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 4 、骨骼系、骨骼系统统感染感染 急慢性骨髓炎和化急慢性骨髓炎和化脓脓性关性关节节炎炎 （首（首选选）5 、皮肤、皮肤软组织软组织感染感染 6 、其他、其他 耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染 结结核：氧氟、核：氧氟、环环丙、左氧、司氟（帕）（二丙、左氧、司氟（帕）（二线药线药） 化化脓脓性性脑脑膜炎（氧氟、膜炎（氧氟、环环丙、培氟）丙、培氟） 五、药代动力学特性良好五、药代动力学特性良好1)1)口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂）口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂）2)2)半衰期相对长半衰期相对长3)3)血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大4)4)分布广泛，组织药物浓度高分布广泛，组织药物浓度高六六 不良反应不良反应不良反应少，发生率平均约为不良反应少，发生率平均约为5%5%胃肠反应胃肠反应中枢兴奋症状：中枢兴奋症状： 环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星 培氟沙星培氟沙星 机制：机制：透过血脑屏障，透过血脑屏障，阻断阻断GABAGABA与受体结合与受体结合 防范防范：神经系统疾病及癫痫患者慎用：神经系统疾病及癫痫患者慎用 过敏反应过敏反应 药疹、红斑、血管神经性水肿，少见光敏性皮炎药疹、红斑、血管神经性水肿，少见光敏性皮炎 表现表现：光感性皮炎，皮肤红斑、灼伤和水疱：光感性皮炎，皮肤红斑、灼伤和水疱 防范：防范：避免直接暴露于阳光，避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美慎用司帕沙星、洛美沙星；沙星；过敏史者禁用或慎用过敏史者禁用或慎用其他其他 可能影响幼儿关节发育及有潜在致畸作用（动物可能影响幼儿关节发育及有潜在致畸作用（动物实验），可致关节痛；孕妇与实验），可致关节痛；孕妇与14岁以下儿童避免应岁以下儿童避免应用用吡哌酸吡哌酸（pipemidic acid）第二代喹诺酮类代表药第二代喹诺酮类代表药G G- -杆杆菌菌：对对大大肠肠杆杆菌菌、痢痢疾疾杆杆菌菌、变变形形杆杆菌菌、铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用用于用于G G- -杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等口服吸收差，不良反应较多口服吸收差，不良反应较多 氧氟沙星（氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸），氟嗪酸）第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类抗抗菌菌谱谱广广，对对厌厌氧氧菌菌，支支原原体体、结结核核杆杆菌菌及及铜铜绿绿假单胞菌作用良好假单胞菌作用良好痰痰、尿尿液液及及胆胆汁汁中中药药物物浓浓度度高高，可可通通过过血血脑脑屏屏障障，尿液中浓度是喹诺酮类中最高；尿液中浓度是喹诺酮类中最高；用用于于用用于于临临床床各各科科：下下呼呼吸吸道道感感染染，耐耐药药伤伤寒寒、淋淋球球菌菌，衣衣原原体体或或支支原原体体混混合合泌泌尿尿系系、胆胆道道、腹腹腔及耳、鼻、喉科感染；难治性结核病；腔及耳、鼻、喉科感染；难治性结核病；左氧氟沙星左氧氟沙星（levofloxacin） 氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌活性、水溶性增强，活性、水溶性增强，不良反应不良反应是常用喹是常用喹诺酮类药物中诺酮类药物中最少最少的的第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类抗抗菌菌谱谱最最广广，体体外外抑抑G G- -杆杆菌菌活活性性是是喹喹诺诺酮酮类类药药物中物中最强最强（广谱、高效），（广谱、高效），对对G G- -菌菌作作用用强强，对对耐耐药药金金葡葡菌菌、表表葡葡菌菌，铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌，淋淋球球菌菌及及流流感感杆杆菌菌、结结核核杆杆菌菌抗抗菌菌作作用用良良好好；对对氨氨基基苷苷类类、第第三三代代头头孢孢菌菌素素耐药耐药G G+ +及及G G- -菌仍敏感菌仍敏感可用于各类感染可用于各类感染环丙沙星（环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴），悉复兴）曲伐沙星（曲伐沙星（trovafloxacin）第四代喹诺酮类，对第四代喹诺酮类，对G G- -球菌和厌氧菌抗球菌和厌氧菌抗菌活性明显增强，是喹诺酮类中菌活性明显增强，是喹诺酮类中抗抗耐青耐青霉素肺炎球菌霉素肺炎球菌、化脓性链球菌化脓性链球菌、粪肠球粪肠球菌菌活性最高活性最高; ; 肝毒肝毒.第二节第二节 磺磺 胺胺 类类临床评价临床评价第一个用于人体的抗菌药第一个用于人体的抗菌药抗菌谱较广抗菌谱较广对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便不良反应较多不良反应较多抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性，抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性，耐药菌株增多，耐药菌株增多， 二线用药二线用药抗菌抗菌谱谱较较广（多数广（多数G+、G-菌）菌） 敏感：敏感： 溶血性溶血性链链球菌、肺炎球菌、肺炎链链球菌；球菌；脑脑膜炎球菌、膜炎球菌、 淋球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（鼠疫杆菌（链链霉素首霉素首选选） 次敏：次敏：G G- -杆菌：大杆菌：大肠肠、痢疾、痢疾、变变形、肺炎形、肺炎 、 布布鲁鲁、流感、流感、伤伤寒（寒（SMZSMZ）、）、 绿脓绿脓（SMLSML、 SD-Ag SD-Ag） 沙眼衣原体沙眼衣原体 疟疟原虫（原虫（SDMSDM） 无效：无效：G G+ +杆菌，立克次体、螺旋体、支原体杆菌，立克次体、螺旋体、支原体 抗菌机制抗菌机制 抑制二抑制二氢氢叶酸合成叶酸合成酶酶 干干扰扰二二氢氢叶酸合成叶酸合成 抑制核酸、蛋白抑制核酸、蛋白质质合成合成 抑制生抑制生长长繁殖繁殖 二氢蝶啶二氢蝶啶+ +L-L-谷氨酸谷氨酸+ +PABAPABAFHFH2 2合成酶合成酶FH2FHFH2 2还原酶还原酶FH4磺胺类磺胺类一碳一碳单位单位嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶核酸核酸常用药物及临床应用常用药物及临床应用一、用于全身性感染的磺胺药一、用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收口服易吸收 根据根据t t1/21/2长短分为三类：长短分为三类：短效类（短效类（10 h24 h24 h）：磺胺对甲氧嘧啶（）：磺胺对甲氧嘧啶（SMDSMD） 磺胺间甲氧嘧啶（磺胺间甲氧嘧啶（SMMSMM） 磺胺多辛（磺胺多辛（SDMSDM，周效磺胺），周效磺胺）临床应用临床应用 短效：磺胺异恶唑短效：磺胺异恶唑(SIZ) (SIZ) 尿路感染尿路感染 长效：磺胺甲氧嘧啶长效：磺胺甲氧嘧啶(SMD) (SMD) 少用少用 中效：磺胺嘧啶中效：磺胺嘧啶(SD)(SD)和磺胺甲恶唑和磺胺甲恶唑(SMZ)(SMZ) SD SD 流脑首选流脑首选 SMZ SMZ 泌尿道、消化道（伤寒）和呼吸泌尿道、消化道（伤寒）和呼吸道感染，常与甲氧苄啶合用道感染，常与甲氧苄啶合用 SD+ SD+链霉素链霉素 鼠疫鼠疫不良反应不良反应肾脏损害肾脏损害l表现：结晶尿、血尿、管形尿，表现：结晶尿、血尿、管形尿，以以SDSD常见常见l机制：其机制：其乙酰化物在尿中溶解度小，乙酰化物在尿中溶解度小，易形成易形成 结晶，损害肾脏结晶，损害肾脏l预防：查尿常规；预防：查尿常规；服等量服等量NaHCO3NaHCO3；多饮水；多饮水血液系统损害血液系统损害l表现：红细胞、粒细胞、血小板减少表现：红细胞、粒细胞、血小板减少l机制：抑制造血系统机制：抑制造血系统FHFH4 4合成合成l预防：查血常规；及时停药，预防：查血常规；及时停药， 6- 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用肝损害肝损害l表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死l机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高l预防：肝功能不全者禁用预防：肝功能不全者禁用核黄疸症核黄疸症l表现：新生儿致死性脑核黄疸症表现：新生儿致死性脑核黄疸症l机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离 胆红素增多，进入脑中胆红素增多胆红素增多，进入脑中胆红素增多l预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用过敏反应：过敏反应：皮疹、药热、血管神经性水肿及剥脱性皮皮疹、药热、血管神经性水肿及剥脱性皮炎、光敏性皮炎等，尤其服用长效类更易发生。炎、光敏性皮炎等，尤其服用长效类更易发生。三、外用磺胺药三、外用磺胺药e磺胺米隆：磺胺米隆：对多种对多种G G+ +和和G G- -菌有抗菌作用，尤对铜绿假单菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液、坏死组织及对氨苯甲酸等胞菌作用较强，且不受脓液、坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤；影响，用于烧伤及大面积创伤；e磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-AgSD-Ag）：）：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合；干燥、结痂及早期愈合；e磺胺醋酰钠：磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等第三节第三节甲氧苄啶类甲氧苄啶类甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprim, TMPtrimethoprim, TMP） 又称又称磺胺增效剂磺胺增效剂抗菌谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活性强抗菌谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活性强对大多数对大多数G G+ +、G G- -菌敏感，但单用易产生耐药性菌敏感，但单用易产生耐药性抗菌机制：抑制抗菌机制：抑制FHFH2 2还原酶，使还原酶，使FHFH2 2不能还原成不能还原成FHFH4 4，妨碍核酸合成，抑制细菌生长繁殖。，妨碍核酸合成，抑制细菌生长繁殖。二氢蝶啶二氢蝶啶+ +L-L-谷氨酸谷氨酸+ +PABAPABAFH2合成酶合成酶FHFH2 2FHFH2 2还原酶还原酶FH4磺胺类磺胺类TMPTMP一碳一碳单位单位嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶核核酸酸抗菌机制抗菌机制选择性地结合并抑制选择性地结合并抑制FHFH2 2还原酶还原酶 抑制抑制FHFH2 2还原成还原成FHFH4 4 抑制核酸、蛋白质合成抑制核酸、蛋白质合成 抑制细菌生长繁殖抑制细菌生长繁殖磺胺类药和甲氧苄啶合用【作用机制】 磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？ 增强抗菌作用；扩大抗菌谱；延缓耐药性。 二氢蝶啶二氢蝶啶对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸（PABAPABA）L L谷氨酸谷氨酸+二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶磺胺类磺胺类甲氧苄啶甲氧苄啶（TMPTMP）四氢叶酸四氢叶酸一碳单位一碳单位食物食物核酸合成核酸合成第四节第四节 硝基呋喃类硝基呋喃类呋喃妥因（呋喃妥因（nitrofurantoin, nitrofurantoin, 呋喃坦啶）呋喃坦啶）抗菌谱：抗菌谱：对多数对多数G G+ +和和G G- -菌作用较强，菌作用较强， 对铜绿假单胞菌无效对铜绿假单胞菌无效作用机制作用机制杀菌药杀菌药 干扰细菌酶系干扰细菌酶系 代谢紊乱或损伤代谢紊乱或损伤DNADNA 临床应用：临床应用：泌尿道感染（尿中浓度高）泌尿道感染（尿中浓度高）不良反应：不良反应：胃肠道反应，肺纤维化胃肠道反应，肺纤维化禁用：禁用：葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏者、婴儿磷酸脱氢酶缺乏者、婴儿 （11月）及妊娠月）及妊娠3 3个月孕妇个月孕妇呋喃唑酮（呋喃唑酮（furazolidone, 痢特灵）痢特灵）对伤寒、副伤寒杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧对伤寒、副伤寒杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、阴道滴虫有效菌、弯曲菌属、阴道滴虫有效不易产生耐药性，无交叉耐药性不易产生耐药性，无交叉耐药性口服吸收很少（约口服吸收很少（约5%5%），肠道药浓高），肠道药浓高用于细菌性痢疾，霍乱等肠道感染，幽门螺杆菌所致用于细菌性痢疾，霍乱等肠道感染，幽门螺杆菌所致胃窦炎胃窦炎不良反应：胃肠道反应不良反应：胃肠道反应第五节第五节硝基咪唑类硝基咪唑类甲硝唑（甲硝唑（metronidazole, 灭滴灵）灭滴灵）抗厌氧菌、贾第鞭毛虫、阿米巴原虫、滴虫，抗厌氧菌、贾第鞭毛虫、阿米巴原虫、滴虫，耐药性少耐药性少作用机制：体内转变成具有细胞毒作用的还作用机制：体内转变成具有细胞毒作用的还原物质，抑制原物质，抑制DNADNA合成，促进合成，促进DNADNA降解，干扰降解，干扰厌氧菌生长繁殖，使细菌死亡厌氧菌生长繁殖，使细菌死亡用于治疗和预防厌氧菌感染，阿米巴病，是用于治疗和预防厌氧菌感染，阿米巴病，是治疗贾第鞭毛虫病、阴道滴虫病首选药治疗贾第鞭毛虫病、阴道滴虫病首选药思考题思考题简述磺胺类药物及简述磺胺类药物及TMP的抗菌作用的抗菌作用机制。机制。简述简述TMP与磺胺类药物合用的机制与磺胺类药物合用的机制。