浅谈提高药物溶出度的方法 概念v什么是溶出度？v溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。（摘自中国药典2005年版附录C）v国内自20 世纪80 年代以来在固体制剂的溶出度和生物利用度方面做了大量工作,固体制剂药物的有效成分必须通过崩解及溶出的过程释放,其释放性能对所含有效成分在体内的吸收有较大的影响。中国药典关于溶出度测定从85年版开始,为7个品种, 90 年版为44 个( 4 个胶囊) , 95 年版127个,至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个,上升幅度之快,也进一步说明了对制剂进行溶出度测定对稳定制剂内在质量,提高生物利用度的积极意义。 影响固体制剂溶出的因素 1 1配方配方辅料的选择辅料的选择 辅料应为辅料应为“惰性物质惰性物质”,”,性质稳定性质稳定, ,不与主药不与主药发生反应发生反应, ,不影响主药含量测定不影响主药含量测定, ,对药物的溶对药物的溶出和吸收无不良影响。实际上出和吸收无不良影响。实际上, ,辅料的理化性辅料的理化性质是影响制剂质量的重要因素质是影响制剂质量的重要因素, ,对制剂的性质对制剂的性质甚至药效可产生很大的影响甚至药效可产生很大的影响, ,因此应十分重视因此应十分重视辅料的选择。辅料的选择。1 1. 1 1选用优良的辅料v辅料的选择主要是指在处方中选用适宜的亲水性辅料,增加药物的溶出。v疏水性药物表面与水性介质间的接触角大( 90) ,毛细管作用力反向,不易使水性介质渗入药物内部,从而使药物难以发生崩解溶出。若在疏水性药物中适当加入亲水性辅料,则有利于改善整个药物的亲水性,从而使水性介质易渗入药物内部后发生崩解溶出。v近年来,在市场上也出现了不同类型的如具有毛细管作用要求的辅料v下面就简单介绍一下能增加溶出的药用辅料亲水性辅料v预胶化淀粉：它是淀粉经水解的产物,保持了淀粉的形状,改善了其可压性、流动性,不改变其崩解性,制成的片剂硬度、崩解性都较好,释药速度快,有利于提高生物利用度。 v微晶纤维素：具有高度可变性,对主药有较大的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂 v低取代羟丙基纤维素：有较强的亲水性、膨胀性,吸湿性,同时具有较大的表面积和孔隙率,可压性强,易成形,压制片外观整洁美观,硬度大而又崩解迅速,溶出速率高,是优良的崩解剂和黏合剂。 v乳糖：可压性、流动性都很好,制得的片剂光洁美观,释药速度快,对药物含量测定影响很小,对溶出度有好处。国外90%以上片剂都采用乳糖作填充剂。v例：又如Allen 等人用一种高度脂溶性的药物(代号RO - 03 - 4661) 作实验,本药物在水中的溶解度很小,将其60 目细粉以及微晶化者分别装入胶囊作溶出试验,证明其微晶化者的溶出性并不比普通粉末者快多少,但加入乳糖却可显著地促进该药物的溶出。其原理是亲水性辅料乳糖的加入,驱散了该药物粒子表面的电荷,改善了药物的润湿性,增加了药物的溶出。 v硫酸钙：可压性、光洁性好,与其他辅料间结合紧密,尤其是处方中有中药提取物时,采用硫酸钙作填充剂时,不仅使颗粒成型性改观,也利于中药片的崩解 。v处方中应避免使用糊精,糊精在水中的水解不均匀,不稳定,影响溶出,对某些药物有吸附作用,尤其对于某些小剂量药物,糊精的吸附作用会严重干扰主药的含量测定。从溶出度角度,处方中凡用糊精,工艺用摇摆式颗粒机的,其溶出度不同程度受到影响。采用亲水性粘合剂v在疏水性药物粒子的表面用亲水性辅料包上一层亲水性的“膜”,改变疏水性药物的表面性质,就可达到改善药物的溶出性。v采用聚乙烯吡咯烷酮( PVP)作粘合剂制成的颗粒,表面具亲水性,压片后水分易湿润而渗入片剂内部,崩解快,有利于药物的溶出。v例：利用PVP制成槲皮素固体分散体,使槲皮素在水中的溶解度增加7 - 110倍 v羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为粘合剂可降低药物的接触角,使药物易于润湿,故能有效地改变片剂的二次崩解,从而显著提高溶出度。一些采用淀粉浆作粘合剂进行湿法制粒的,则溶出度明显不理想。v例：国内生产的复方磺胺甲噁唑片(Co. SMZ)原用淀粉浆制粒,改用HPMC后,溶出速率从20分的40% - 50%上升至80% ,而国外某些厂家的同类产品也仅为67%左右。v甲基纤维素颗可在粒之外包上了一层亲水性的甲基纤维素的“膜”使药物与水性介质的接触角有利于药物的溶出 。v例：如己巴比妥有较强的疏水性,其接触角为88,在水中溶解度小。将50g 的己巴比妥结晶与3 %的甲基纤维素溶液3ml 混合均匀,在50 以下干燥,过筛而制得颗粒,装入胶囊后,其溶出速率大大加快。经测定,此时在己巴比妥颗粒之外包上了一层亲水性的甲基纤维素的“膜”,使得己巴比妥与水性介质的接触角由原来的88降低到55或52,有利于己巴比妥的溶出 。v当原料本身无粘性或粘性不足时, 加入粘合剂才能制成软材并制成硬度适宜的颗粒。如果粘度过大, 制成的药片过硬, 不利于药物从固体制剂中溶出。通过调整粘合剂的种类和数量,可提高固体制剂中药物的溶出度。v例：在维生素B2 片的制备工艺研究中, 通过改进处方, 以低浓度淀粉浆代替白糊精作为粘合剂制粒, 结果, 片剂的溶出度比原来提高了18 个百分点。有人将粘合剂16% 的淀粉浆改为10% 的淀粉浆, 使头孢氨苄片的溶出度由原来的53.16% 提高到93.198%。 运用适宜的助流剂v微粉硅胶：即无定形SiO2 ,早期作为吸附剂,吸水、吸油性能好。是带负电荷的触变胶,很轻,每1 g其表面积为300 - 350m2 ,体积大。对带正电荷的药物,在药物表面形成负电膜,流动性佳,是亲水性很强的难溶性物质,通过毛细管作用来辅助崩解。 v硬脂酸镁：为白色细腻轻松粉末，比重大，有良好的附着性，与颗粒混合后均匀而不易分离，为最常用的润滑剂。本品润滑性强，抗粘附性强，助流行差，常与其他润滑剂配合使用。其为疏水物用量过多能影响片剂的崩解时间或产生裂片，应用这种疏水性润滑剂时可加入适量表面活性剂如十二烷基硫酸钠克服之。v滑石粉：为白色或灰白色结晶性粉末，比重大，抗粘性和助流性良好但附着性急润滑性较差。一般用量为3%-6%。有人实验证明滑石粉对硬脂酸镁的润滑作用有干扰，所以最好不要同使用。滑石粉为亲水物质，不妨碍片剂的崩解。添加表面活性剂v采用表面活性剂能降低药物界面张力的作用增加片剂的润湿性,使水分借毛细管作用迅速渗透到片芯起崩解作用,大大提高片剂的溶出性。还能使固体药物与胃肠道体液间的接触角变小，加速药物的吸收。 聚山梨酯80v例：如0. 1 %聚山梨酯80 的加入可促进非那西丁的溶出,浓度在00. 1 %的范围以内,聚山梨酯80 的浓度愈高,溶出愈快。 十二烷基硫酸钠 v又名月桂醇硫酸钠（SDS，SLS ）v醋酸泼尼松是一种肾上腺激素类药物，系疏水性药物。一般采取提高片重的办法，解决含量偏低的问题，但这种方法会导致生产收率偏低，选用十二烷基硫酸钠作为表面活性剂主料按100%投料 ，成品收率达到992% v十二烷基硫酸钠虽然是一个良好的固体制剂用辅料，对于疏水性药物提高生产收率，溶出度，以及保持片剂储存期内溶出度和崩解度稳定性有明显效果，还可以与乙醇，HPMC、淀粉配合使用作润滑剂，效果甚佳，但并非在所有药物制剂中有效，技术人员曾经在氯霉素片中使用时发现，十二烷基硫酸钠不能对该品溶出度有明显改善，但是具体原因未明，还需进一步探讨；将其直接用于药物母粉的配制中，加大用量，但效果不及将其溶于润滑剂中。另外，由于十二烷基硫酸钠具有起泡作用，内服药物选用时还宜控制使用量，避免用量过大使患者服用药物后出现胀气、胃部不适等不良反应。选用优质崩解剂v崩解的作用机理有认为是膨胀作用,有认为是毛细管作用,也有认为是湿润热作用,取得共识的是膨胀和毛细管作用相结合。不论是水溶性还是难溶性药物,其体外溶出与片剂的崩解性能有直接关系,崩解快,有助于制剂中药物的溶出。羧甲淀粉钠(CMS2Na) v具有快速吸水膨胀的特点,膨胀率为200% - 300% , 具有良好的崩解性和可压性,能大大加快片子的崩解,很大程度地提高溶出度。由于CMS2Na内加时不能产生很好的崩解性,而其在空气中又易吸潮,会降低其膨胀率,因而使用前于80烘干。立崩（超级羧甲淀粉钠）v其在片剂生产中，主要体现其优良的崩解性能。羧甲淀粉钠是片剂生产中常用的崩解剂，它的吸水膨胀倍数达到12，而“立崩”的吸水膨胀倍数可达到25，片剂中加入本品可迅速吸水溶胀，大大缩短的崩解时限，促进了药物溶出，提高药物的生物利用度。本品具有较强的亲水性能，尤其适用于疏水性药物的崩解剂。 交联聚乙烯吡咯烷酮( PVPP)v流动性好,不溶于水,但引湿性极强。堆密度小,比表面积较大,在片剂中分散均匀,加上强烈的毛细管作用,水能迅速进入片剂中,促使网络结构膨胀而产生崩解,崩解效果好。v例：在麝香保心分散片的制备中,采用PVPP为崩解剂(2 /3内加, 1 /3外加) ,既保证了分散片的崩解,也有利于崩解后颗粒的进一步分散提高溶出。 交联羧甲基纤维素钠(CCMCNa) v为水溶性纤维素的醚,引湿性较大,由于交联键的存在,不溶解于水,能吸收数倍量的水膨胀而不溶化,具较好的崩解作用和可压性 。v在制备单硝酸异山梨酯定时脉冲释放片时发现,以CCMCNa为崩解剂的速崩后颗粒较细，可以有效提高其溶出度。 2 2工艺的影响工艺的影响v工艺对片剂溶出度的影响,一般工艺制成的普通片剂普遍存在溶出性能差、生物利用度低的问题,直接影响临床疗效,而采用特殊工艺制成的药物溶出速率却大大提高 。当配方相同,制备工艺不同时也会对药物的溶出产生显著的影响。我们可以从药物与辅料混合的方法、难溶性药物制成固体分散物等方面改进制备工艺,提高药物的溶出。 2 2. 1 1粉碎v原辅料进行微粉化处理,使其达到一定的粒度,增加表面积, 加快药物溶出, 提高药物溶出度混合后主药含量更为均匀,制得的片剂更为细腻均匀。片剂中有效成分的溶出速率也大为加快,同等重量的药物,粒度越小,表面积越大,溶解越快,细粉比粗粉的绝对生物利用度能提高20%。v还可将药物与辅料混合后粉碎,实现微粉化,降低药物的表面自由能,减少药物细粒聚集等增加药物的溶出 。v例：超微粉技术应用于六味地黄丸和愈风宁心片的制备工艺中,由于植物药细粉的比面积及细胞破壁率大大提高,加快药物的溶出, 与普通粉碎技术工艺比较, 六味地黄丸和愈风宁心片的溶出度提高了80%。v采用低温冷凝喷雾成液工艺制备丹那唑超微粉, 由于药物表面积增大, 与传统方法缓慢冷却聚集粉比较, 药物溶出更快。2.2混合v改变混合的工艺药物与辅料的混合方法。药物在辅料中分散面积大则溶出速度快,同样的药物辅料,混合方法的不同则会可能得到不同的溶出速度 。v例：如将利血平采用递加稀释法和将地高辛和氢化可的松与20 倍量的乳糖混合后球磨机研磨均取得了较好的效果。2.3制粒v湿法制粒前将辅料加入到原料中制粒(内加法) ,制粒后将辅料加入到干颗粒中混合(外加法) ,以及将部分辅料加入到原料中制粒部分辅料加入到干颗粒中混合(内外加法) 。v例：几种淀粉加入方法对磺胺嘧啶片的崩解溶出的影响,证明崩解溶出性能:外加法 内加法 内外加法。v药物的颗粒度对于药物的质量有着直接的影响,颗粒度对药物的溶出性能起决定作用。颗粒的粒度、均匀度、流动性影响了片剂的硬度、重量差异和含量均匀度 。颗粒的粒度愈小,压出片的硬度愈大,而均匀度、流动性好的颗粒,才能保证重量差异小,药物含量分布均匀,颗粒的第二次崩解好,从而改善药物的溶出性能。v采用一步制粒法、湿法混合制粒则可将混合、制软材、分粒与滚圆制粒一次完成,制得的颗粒大小均匀、外观园整,流动性好,干燥后可得近似球形的细小颗粒,这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻,药物溶出比较均匀,。v采用摇摆式制粒机的工艺由于滚轴往复搓、拌软材,挤压出颗粒,尤其是两侧的长条,制成的颗粒硬度较大,崩解度、释放度、二次崩解均成问题。2 2. 4 4压片v制得的颗粒压片时应着重于压力、片重、硬度等的调节,压力的大小可改变片子的密度,使片剂的比表面积、孔隙率和孔道率发生变化,从而影响药物的释放。一般情况下,压力越大,片剂比表面积、孔隙率及孔径减小,水分子进入片剂内部的速度变慢,崩解时间延长。但比表面积并不总是随着压力的增大而减小。一些药物片剂存在一个表面积最大时的压力(临界压力) ,在此压力之前加压,主要趋势是颗粒或结晶的破碎,所以压力越大,片剂比表面积越大,吸水速率快,一次崩解快,因而在压片时应着重于压力调整在适宜的度上,以寻求最快的崩解。2 2.5 5采用固体分散技术 v固体分散技术是将难溶性药物以分子、胶体或很细的结晶等在室温时分布在载体中制成分散体。 v常见的工艺方法有：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）法和研磨法，不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构、性质、熔融点和溶解性能等。v常用的辅料有：聚乙二醇类（PEG4000、6000）、聚维酮类（PVP）、表面活性剂类（泊洛沙姆188）、有机酸类、糖类与醇类。v固体分散技术适用于小剂量药物、难溶性药物和缓控释药物。原理v分散化使药物在分散物中以分子、胶体或极细粒子状态存在,一旦将分散物置于溶出介质中,载体快速溶解后,将具有很大表面积的药物释放出来而增加药物溶出。v为促进溶出而制备固体分散物时,其载体均采用水溶性载体。在用熔融法或溶剂法制备固体分散物时,药物受加工条件的影响而可能发生晶型转变,使由稳定型变为亚稳定型,或由结晶变为无定型,促使药物的溶解度增大。v如经X - 线衍射及红外分析证明,甲氟噻嗪与PVP 的共沉淀物中有无定形者存在;在制备固体分散物时,药物与载体可能发生相互作用,生成复合物等,如扑热息痛的溶解度因加入PVP 而增大,其原因与生成复合物有关。v粉状溶液是指一种微溶性药物在高沸点, 无毒性, 且能与水相混溶的溶剂(如PEG400) 中溶解后, 黏附于象硅胶一类能提供很大表面积的惰性载体上, 药物处于分子状态的固体粉末3测定方法的选择测定方法的选择v药物的溶出是其吸收的限制过程。很多药物的片剂体外溶出与吸收有相关性,因此溶出度测定可作为反映或模拟体内吸收情况的试验方法,选择合适的测定方法可对片剂进行控制或评定其质量。3 3. 1 1溶出条件的选择v选择合适的溶出条件,可以客观地反映制剂的溶出情况,从而恰当地评价制剂质量。由于测试样品在不同溶剂中溶解度有所不同,应对规定的溶出介质进行筛选。药物在溶出介质中有一定的溶解度,同时对样品的测试无干扰现象,取样后,可补加等量同温溶出介质。在对两制剂或两种以上制剂与对照药品的溶出度评价中,取样的时间选择很重要,在溶出度测定中随着溶出时间的增长,溶出差异逐渐减小,如取样的时间间隔较长,有时会出现难以区分溶出差异的情况,因此应选择适当的取样间隔,才能较全面的比较溶出情况。不同转速情况下,溶出结果会有所不同,应选择合适的转速,在该转速条件下,溶出度结果无影响。3 3. 2 2溶出方法的选择v中国药典2005年版附录溶出度测定方法有转篮法与桨法两种,相同转速时,转篮法使前期溶出较快,而桨法使后期溶出较快,分析其原因,这可能与片子篮中被篮网磨蚀有关,而桨法搅拌力比转篮法大,片子崩解后,颗粒能较好的悬浮于溶出介质中,与溶出介质的有效接触面积大,而使后期溶出较快,应结合样品的不同特性作有效的选择,以反映制剂真实的溶出情况。总结v总之,在实际生产过程中,要改善固体制剂药物的溶出度,要在充分了解药物理化性质的基础上,主要从选择适宜的辅料和改进制备工艺两方面去加以研究。选择适宜的辅料,增加亲水性辅料与药物的相互作用,促进药物的溶出;改进制备工艺,增加药物的分散面积,更有利于药物的溶出。