老年肿瘤患者的支持治疗老年肿瘤患者的支持治疗上海市肺科医院肿瘤科周彩存1老年肿瘤患者的支持治疗内容内容老年癌肿发病老年癌肿发病合并病对肿瘤治疗的影响合并病对肿瘤治疗的影响并用药物的影响并用药物的影响老年癌肿化疗有价值老年癌肿化疗有价值老年癌肿止吐支持老年癌肿止吐支持2老年肿瘤患者的支持治疗老年的定义65岁70岁 临床试验中,通常采用70岁为界年龄相关的变化发生率在70-75岁间急剧增加.异质性群体-生理年龄3老年肿瘤患者的支持治疗老年人群的预计增长(占总人口的百分数)年英国意大利西班牙法国德国美国6580658065806580658065800015.64.018.04.017.03.816.03.716.53.712.43.32520.45.624.77.922.76.822.16.124.67.818.24.55025.810.033.613.634.412.826.810.630.013.120.78.04老年肿瘤患者的支持治疗肿瘤发病与死亡（1996-2000年） 所有癌肿 肺癌年龄 发病率 死亡率 发病率 死亡率65 228.1 68.5 24.0 19.265 2224.5 1128.0 352.3 316.6 5老年肿瘤患者的支持治疗器官功能减退心脏-水化肾脏-GFR下降-铂类制剂肝脏-解毒治疗的耐受性下降6老年肿瘤患者的支持治疗认知功能减退记忆力丧失阿尔茨海默氏病听力眼力下降影响病人服药,难以遵守处方药.7老年肿瘤患者的支持治疗肝功能变化年龄相关肝脏的变化 肝脏血流量减少 肝脏体积减小 细胞色素P450酶活性下降妨碍药物的清除,增加药物间相互作用的危险.8老年肿瘤患者的支持治疗胃肠道变化吞咽困难-常见药物吸收延迟,减少9老年肿瘤患者的支持治疗正常组织对抗肿瘤药物敏感性增加干细胞储备减少催化有毒性药物代谢功能下降功能组织下降-功能储备低下10老年肿瘤患者的支持治疗老年人中化疗常见毒性老年人中化疗常见毒性骨髓抑制： 中性粒细胞减少、血小板减少、 贫血？粘膜炎： 口咽食管、肠心脏毒性外周神经毒性中枢神经毒性： 认知下降、delinum、脑功能障碍11老年肿瘤患者的支持治疗合并疾病数年龄相关性增加年龄(岁) 合并疾病平均数55-64 2.965-74 3.675 4.212老年肿瘤患者的支持治疗合并疾病年龄相关合并疾病的趋势年龄(岁) 严重合并疾病的发生率(%)45 1245-59 2860-74 5375 6313老年肿瘤患者的支持治疗常见的合并病慢性疾病 原先存在的异常 老年性综合征糖尿病 外周神经 虚弱COPD 精神状态 尿失禁心绞痛 心脏功能 抑郁心肌梗塞 营养不良 平衡失调14老年肿瘤患者的支持治疗年龄70岁以上NSCLC病人合并疾病(n=698)合并疾病 病人(%)心血管 60.3呼吸 35.6消化/肝胆系 31.615老年肿瘤患者的支持治疗合并疾病的权重指数指定疾病 状况的权重 1 心肌梗塞,充血性心衰,外周血管性疾病, 脑血管病,痴呆,COPD, 结缔组织病, 溃疡性疾病, 糖尿病 2 偏瘫,中重度肾脏疾病,糖尿病伴终末器 官损害, 肿瘤, 白血病, 淋巴瘤 3 中度或重度肝脏疾病 4 AIDS16老年肿瘤患者的支持治疗PharmacodynamicsRudd: DDP-induced DNA adducts（外周血WBC）排出延长（24 vs 90h)DNA修复减缓，细胞内药物代谢速度下降药物耐受性增加 p-GP表达增加 Senescent细胞产生肿瘤-凋亡障碍 缺氧-乏氧细胞增加17老年肿瘤患者的支持治疗伴随药物使用65岁人中78%使用处方药39%-五种或更多的药物65岁人中90%使用非处方药事实是许多是医生未注意到.18老年肿瘤患者的支持治疗多药治疗的发生率（多药治疗的发生率（65岁以上）岁以上）参考文献参考文献发生率发生率Jrgensen-2001接受处方药物接受处方药物78Hanlon-2001非处方药物治疗非处方药物治疗达达90Ernst，2000替代替代/辅助治疗辅助治疗达达6519老年肿瘤患者的支持治疗社区老年人用药种类(瑞典, n=4642)药物数量 病人比例(%) 0 22.3 1-2 21.1 3-4 17.7 5-6 13.5 7-9 12.6 10 12.820老年肿瘤患者的支持治疗药物A药物B药物C药物D药物E3A43A43A42D63A42D61A22D6其它其它1A21A2其它其它1A22D63A4其它接受接受5种不同药物的病人中理论上竞争细胞色素种不同药物的病人中理论上竞争细胞色素P450酶酶 21老年肿瘤患者的支持治疗肿瘤试验不能代表典型的癌症患者 65岁(%) 总人群 进入临床试验的人群乳腺癌 49 45肺癌 67 35结肠直肠癌 70 41胰腺癌 71 33卵巢癌 44 31白血病 54 24N=29,350.为1995-2002年经FDA注册的抗癌药或上市药新适应症而逐渐累积的老年病人.22老年肿瘤患者的支持治疗恶心/呕吐危害：代谢的失衡、自我护理和机体功能的减退、营养缺乏、厌食、PS评分和心理状况逐渐恶化、伤口难以愈合、食道撕裂、治疗依从性下降。化疗引起恶心和/或呕吐发生率和严重程度：化疗药物种类、剂量、用法、个体差异。发生率为7080，先期性N/V在1044。25-50%病人延缓或拒绝进一步治疗。23老年肿瘤患者的支持治疗老年人N/V后果比年龄人严重脱水电解紊乱食管损伤神志模糊常见营养不良比例高24老年肿瘤患者的支持治疗详细老年情况评价评价指标 评价内容功能状态 PS、ADL、IADL合并疾病 数目、严重程度社会经济 生活状况、伴随或护理人员认识功能 Folsteins minimental status情感状态 Geriatric depression scale药物 种类、量、相互作用营养状态 Mini-nutritional assessment(MNA)老年综合征 Dementia, Delinum, 抑郁，Falls, 忽视或abuse， 自发性骨折25老年肿瘤患者的支持治疗当前止吐指南致吐性 放疗 化疗 急性 延迟性高度 5-HT3 RA 同左 5HT3 RA或甾体 甾体类 类多巴胺RA中度 5-HT3 RA 甾体类 无预防措施 或多巴胺RA 轻度 5HT3 RA prn 无预防措施 同左 或多巴胺RA26老年肿瘤患者的支持治疗老年人是否接受了充分的止吐治疗推荐糖皮质激素联合5-HT3 RA老年存在激素使用禁忌证 60%有心血管病 11.2%糖尿病 接受NSAID治疗-激素性糜烂和溃疡27老年肿瘤患者的支持治疗老年止吐治疗考虑简单方便的剂量方案作用时间长具有良好的安全性药物间相互作用危险性低没有心血管风险不受肝肾功能状态的影响28老年肿瘤患者的支持治疗5HT RA对Cyp 450的影响 Cyp1A1/1A2 Cyp2D6 Cyp3A格拉司琼 恩丹司琼 多拉司琼 托烷司琼 29老年肿瘤患者的支持治疗细胞色素P450多态性对药物代谢的影响酶抑制/弱代谢(Cyp2D6)酶活性降低,减慢药物代谢, 增加药物间相互作用, 增加不良反应时间, 避免作用已知抑制或受遗传达室多态性影响的药物酶诱导/超速代谢型(Cyp2D6)酶活性增加, 加速药物清除, 潜在降低药物效力, 避免应用已知诱导或受遗传达室多态性影响的药物30老年肿瘤患者的支持治疗5HT理学RA与其它药物间的相互作用恩丹西酮 DDP, CTX, 帕罗西汀, 利福平, 曲马多多拉司琼 利福平, 西米替丁托烷司琼 利福平, 苯巴比妥格拉司琼 尚未发现31老年肿瘤患者的支持治疗各种各种5-HT3 受体拮抗剂的受体亲和力受体拮抗剂的受体亲和力-6.16-Upt5.59-5.44-8.078.81-5.31-5.43-恩丹西酮曲匹西隆-8.42-凯特瑞321D1C1B1A -阿片样物质 1-肾上腺素能5-HTpKi 值, log Ki in nM; Upt, 摄取部位Van Wijngaarden I et al. Eur J Pharmacol 1990Blower PR. Eur J Cancer 199032老年肿瘤患者的支持治疗凯特瑞对凯特瑞对5-HT3 受体具有无可比拟的受体具有无可比拟的拮抗作用拮抗作用 动物实验表明：凯特瑞的剂量-反应曲线为直线；而恩丹西酮则否AndrewsPRLet al.Eur J Cancer 1992在大白鼠及家兔的迷走神经中，凯特瑞与曲匹西隆对5-HT3受体产生无可比拟的拮抗作用。恩丹西酮被5-HT3置换NewberryNRet al. Neuropharmacology 1993结果结果研究研究33老年肿瘤患者的支持治疗与其它与其它5-HT3受体拮抗剂相比，凯特瑞副作用轻微受体拮抗剂相比，凯特瑞副作用轻微凯特瑞不影响心脏传导，没有在心脏方面的注意事项凯特瑞不影响心脏传导，没有在心脏方面的注意事项凯特瑞无中枢神经方面的副反应，如视力模糊、头晕凯特瑞无中枢神经方面的副反应，如视力模糊、头晕凯特瑞无能够引发中枢神经系统副反应的外周结合位凯特瑞无能够引发中枢神经系统副反应的外周结合位点点凯特瑞在副作用方面占有优势凯特瑞在副作用方面占有优势34老年肿瘤患者的支持治疗健康志愿者应用健康志愿者应用5-HT3受体拮抗剂后受体拮抗剂后出现的不良反应出现的不良反应热潮红恶心头晕多拉司琼多拉司琼(i.v.)ECG改变便秘头痛多拉司琼(口服)凯特瑞凯特瑞(i.v.)Upward JW et al. Eur J Cancer 1990 Hunt TL et al. J Clin Pharmacol 1995Keung AC et al. Biopharm drug Dispos 199735老年肿瘤患者的支持治疗QTc增加增加头晕头晕视力模糊视力模糊瞌睡瞌睡腹泻腹泻便秘便秘 头痛头痛多拉司琼多拉司琼曲匹西隆曲匹西隆恩丹西酮恩丹西酮凯特瑞凯特瑞与细胞毒性治疗药物联合应用时，与细胞毒性治疗药物联合应用时，5-HT3 受体拮抗剂常见的不良反应受体拮抗剂常见的不良反应36老年肿瘤患者的支持治疗心脏毒性心脏毒性随着对心血管系统的不良刺激（作用）的累积，随着对心血管系统的不良刺激（作用）的累积，心血管事件的发生率可能随之增加心血管事件的发生率可能随之增加37老年肿瘤患者的支持治疗心脏毒性的易感因素心脏毒性的易感因素YancikR.Cancer 199743%与39%的老年乳腺癌患者分别合并有高血压与心率增快研究研究发生率发生率易感因素易感因素FlemingSTet al. Med Care 1999LindseyAMet al. Cancer Nurs 1994相当多的乳腺癌患者伴有其他疾病老年恶性肿瘤患者合并有心脏疾病38老年肿瘤患者的支持治疗CINV防治中的心脏毒性作用防治中的心脏毒性作用无临床效应1-2小时后QTc*,&PR间期*1.8,或2.4mg3mg多拉司琼,i.v.凯特瑞,i.v.AudhuyBet al. 1996无明显临床效应1-2小时后PR,QRS&QT间期改变1.8&2.4mg/kg32mg多拉司琼,i.v.恩丹西酮,i.v.HeskethPet al. 1996无明显临床效应,但恩丹西酮减慢心律*两者,1-2小时后PR,QRS&QT间期*2.4mg/kg32mg多拉司琼,i.v.恩丹西酮,i.v.BaltzerLet al. 1994无明显临床效应QTc&QRS间期延长2.4mg/kg,后200mg32,or8mgx2多拉司琼,i.v.,后口服恩丹西酮,i.v.,or口服LoftersWSet al.1997临床效应临床效应ECG改变改变剂量剂量药物药物研究研究*p0.05, *p0.0139老年肿瘤患者的支持治疗5HT3受体拮抗剂对健康成人的心脏毒性受体拮抗剂对健康成人的心脏毒性HR3mg/kgPR间期与QRS延续时间0.65.0mg/kg多拉司琼,i.v.HuntTLet al. 1995无固定心律失常孤立室性&室上性异位性电活动2mg凯特瑞,口服GrayGWet al. 1996剂量相关HR*HRPR,QTc,QRS间期*QTc*与JT*间期1.2,1.8,2.4mg/kg32mg多拉司琼,i.v.恩丹西酮,i.v.BenedictCRet al. 1996无显著临床意义无变化平均给药后QTc间期*10g/kg(5min)10g/kg(30s)32mg(15min)凯特瑞,i.v.恩丹西酮,i.v.BoikeSCet al. 1997临床效应临床效应ECG改变改变剂量剂量药物药物研究研究*p0.05; *p0.001; HR, 心率40老年肿瘤患者的支持治疗静脉应用静脉应用5HT3受体拮抗剂防治受体拮抗剂防治CINV 的心脏毒性作用的心脏毒性作用窦性心动过缓胸部压迫感P波整体改变,交界性逸博,房室传导时间,P-Q间期延长*50g/kg凯特瑞,i.v.WatanabeHet al. 1995无明显发生心血管事件危险PR间期*3mg凯特瑞,i.v.JantunenITet al. 1996临床效应临床效应ECG改变改变剂量剂量药物药物研究研究*p0.0541老年肿瘤患者的支持治疗5-HT3受体拮抗剂心脏毒性作用的潜在机理受体拮抗剂心脏毒性作用的潜在机理slowdelayedrectifierK+通道阻滞30%NDND终末电流衰减减慢5.9538多拉司琼多拉司琼0.813.73IC50值导致K+通道阻滞(M)88.52.6IC50值导致Na+通道阻滞(M)Na+通道阻滞恩丹西酮恩丹西酮凯特瑞凯特瑞作用机理作用机理Kuryshev YA et al. J Pharmacol Exp Ther 2000ND, 无文献42老年肿瘤患者的支持治疗肾肝和心脏损害应用上的注意药物 肾损害 肝损害 心脏损害OS 清除率下降 严重肝损者 心绞痛，ECG变化 41 日用量8mg 低血压，心动过速GS 不变 清除率下降 ECG变化很少见， 50，不需 无临床意义 调整剂量 DS 严重肝肾损口服清除分别下 ECG间隔变化（PR，QT 降44与 41。但无需剂量 JT）。心脏传导间隔有 调整 或可能延长者慎用。43老年肿瘤患者的支持治疗支持治疗的重要性 使患者更易耐受现行的治疗使患者更易耐受现行的治疗 减轻恶性肿瘤的症状和并发症减轻恶性肿瘤的症状和并发症 预防或减缓治疗的毒性反应预防或减缓治疗的毒性反应 提供患者疾病及其预后的信息提供患者疾病及其预后的信息 减轻患者及其相关人员的心理负担减轻患者及其相关人员的心理负担 帮助解决肿瘤生存者的心理和社会问题帮助解决肿瘤生存者的心理和社会问题44老年肿瘤患者的支持治疗