胆碱受体阻断药定义胆碱受体阻断药定义：对胆碱受体亲和力强，能与乙酰胆对胆碱受体亲和力强，能与乙酰胆 碱或其拟似药竞争结合受体，无内在活性，从而阻碍拟碱或其拟似药竞争结合受体，无内在活性，从而阻碍拟 胆碱药对胆碱受体的激动，发挥抗胆碱作用。胆碱药对胆碱受体的激动，发挥抗胆碱作用。 分类分类: M受体阻断药：受体阻断药：平滑肌解痉药，与毛果芸香碱相反作用。平滑肌解痉药，与毛果芸香碱相反作用。 天然的阿托品类生物碱：天然的阿托品类生物碱： 阿托品阿托品、东莨菪碱东莨菪碱等等 人工合成代用品：人工合成代用品：后马托品后马托品和普鲁本辛等。和普鲁本辛等。 N受体阻断药受体阻断药: N1受体阻断药（又称神经节阻断药）美加明、咪噻吩受体阻断药（又称神经节阻断药）美加明、咪噻吩 N2受体阻断药受体阻断药 （又称骨骼肌松弛药）筒箭毒碱等（又称骨骼肌松弛药）筒箭毒碱等1 第一节第一节 M M受体阻断药受体阻断药托品类生物碱：由托品酸和有机碱结合而成的有机酯类。托品类生物碱：由托品酸和有机碱结合而成的有机酯类。 阿托品（阿托品（atropine） 东莨菪碱东莨菪碱（scopolamine） 山莨菪碱（山莨菪碱（Anisodamine） 樟柳碱（樟柳碱（ainisodine）阿托品的合成代用品阿托品的合成代用品1. 合成扩瞳药合成扩瞳药 后马托品（后马托品（Homatropine） 托吡卡按（托吡卡按（tropicamide）2. 合成解痉药合成解痉药 丙胺太林（丙胺太林（propantheline）季铵类解痉药季铵类解痉药 双环胺（双环胺（dicyclomine）叔胺类叔胺类 2阿托品（阿托品（Atropine）【来源来源】 从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等中提取的生物碱，为消旋莨菪碱。从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等中提取的生物碱，为消旋莨菪碱。 阿托品是阿托品是M-R的竞争性阻断药（的竞争性阻断药（competitive antagonist）。）。【药动学药动学】 口服或粘膜给药均易吸收；口服或粘膜给药均易吸收； 口服口服1h达达Cmax t1/2为为2h 眼睛作用可持续眼睛作用可持续72h，其它组织，其它组织4h 12h后约后约60%以原形从尿排出以原形从尿排出 3作用广泛：作用广泛： 唾液腺、支气管、汗腺唾液腺、支气管、汗腺 最敏感最敏感 脏器平滑肌和心脏脏器平滑肌和心脏 中中 胃壁细胞胃壁细胞 影响胃酸分泌因素多影响胃酸分泌因素多 低低 ScopoloamineAtropineAcetylcholine【药理作用药理作用 】 小剂量阿托品能小剂量阿托品能阻断阻断ACh或拟胆碱药与或拟胆碱药与M受体结合，发受体结合，发挥拮抗作用，但对不同挥拮抗作用，但对不同M受体亚型的选择性低。受体亚型的选择性低。4眼睛眼睛 ：正好与毛果芸香碱相反正好与毛果芸香碱相反 扩扩瞳瞳：阻阻断断瞳瞳孔孔括括约约肌肌M受受体体，松松弛弛括括约约肌肌。用用于于检检查查眼底、虹膜炎；眼底、虹膜炎； 眼内压升高眼内压升高：系不良反应；禁用于青光眼患者；：系不良反应；禁用于青光眼患者； 调节麻痹调节麻痹：视远物清楚：视远物清楚内脏平滑肌：内脏平滑肌： 松弛内脏平滑肌，尤对痉挛状态的平滑肌松弛内脏平滑肌，尤对痉挛状态的平滑肌 缓解胃肠绞痛缓解胃肠绞痛 松驰膀胱平滑肌松驰膀胱平滑肌 胆绞痛需配用度冷丁胆绞痛需配用度冷丁 胃肠道平滑肌胃肠道平滑肌 膀胱逼尿肌膀胱逼尿肌 输尿管、胆管、支气管、子宫平滑肌输尿管、胆管、支气管、子宫平滑肌5抑制腺体分泌：抑制腺体分泌： 小剂量即可使小剂量即可使唾液腺唾液腺、汗腺汗腺分泌减少，引起口干和皮肤干分泌减少，引起口干和皮肤干 燥燥-夏天易中暑夏天易中暑 用于盗汗、流涎和麻醉前给药用于盗汗、流涎和麻醉前给药 泪腺、呼吸道分泌减少泪腺、呼吸道分泌减少 对胃酸分泌影响小对胃酸分泌影响小心脏：心脏： 低剂量低剂量时可阻断副交感神经节后纤维时可阻断副交感神经节后纤维M1受体，受体，抑制负反抑制负反 馈馈，使，使ACh释放增加，释放增加，心率轻度、短暂减慢心率轻度、短暂减慢； 中高剂量中高剂量阻断窦房结阻断窦房结M2受体受体，使，使心率加快心率加快，其程度与迷，其程度与迷 走神经的张力有关走神经的张力有关 治疗迷走神经过度兴奋所致的心动过缓和房室传导阻滞治疗迷走神经过度兴奋所致的心动过缓和房室传导阻滞6血管与血压：血管与血压： 小剂量（治疗量）基本上无影响，因大多数阻力血管无小剂量（治疗量）基本上无影响，因大多数阻力血管无胆碱能神经支配胆碱能神经支配 大剂量大剂量 使血管扩张、血压下降（与使血管扩张、血压下降（与M受体阻断无关），受体阻断无关），改善微循环。改善微循环。 治疗感染性休克，解除微血管痉挛，增加组织有效灌治疗感染性休克，解除微血管痉挛，增加组织有效灌注，改善微循环。不是直接作用于血管。注，改善微循环。不是直接作用于血管。中枢神经系统：中枢神经系统： 低剂量：低剂量：对对CNS作用不明显，作用不明显， 较大剂量：较大剂量：兴奋延脑呼吸中枢兴奋延脑呼吸中枢 更大剂量：兴奋大脑，烦躁不安、多言、谵妄等更大剂量：兴奋大脑，烦躁不安、多言、谵妄等 中毒剂量：产生幻觉、定向障碍、运动兴奋、以至惊厥、中毒剂量：产生幻觉、定向障碍、运动兴奋、以至惊厥、抽搐抽搐7【临床应用临床应用】1) 解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛: 各种内脏绞痛各种内脏绞痛v迅速缓解胃肠道绞痛；迅速缓解胃肠道绞痛；v胆绞痛及肾绞痛常与镇痛药合用胆绞痛及肾绞痛常与镇痛药合用v尿频、尿急等泌尿道刺激症状，遗尿症尿频、尿急等泌尿道刺激症状，遗尿症2) 抑制腺体分泌：抑制腺体分泌： v全身麻醉前给药，减少呼吸道腺体的分泌；全身麻醉前给药，减少呼吸道腺体的分泌；v制止盗汗和治疗流涎症制止盗汗和治疗流涎症v急性胰腺炎急性胰腺炎83) 眼科眼科： v虹膜睫状体炎：散瞳是首要措施。虹膜睫状体炎：散瞳是首要措施。 可松弛瞳孔括约肌和睫状肌，是组织得到充分休息，有利于缓解疼痛可松弛瞳孔括约肌和睫状肌，是组织得到充分休息，有利于缓解疼痛和充血水肿，促使炎症消退。和充血水肿，促使炎症消退。 防止虹膜与晶状体粘连防止虹膜与晶状体粘连 v检查眼底检查眼底 ：作用维持时间达：作用维持时间达12周，临床少用周，临床少用v用于验光：减少神经对晶状体的影响，有利于准确验光。用于验光：减少神经对晶状体的影响，有利于准确验光。4) 抗心律失常抗心律失常 : v迷走神经功能过高所致的迷走神经功能过高所致的窦房阻滞、房室阻滞窦房阻滞、房室阻滞等等缓慢型心律失常缓慢型心律失常v也用于窦房结功能低下引起的也用于窦房结功能低下引起的室性异位节律室性异位节律5) 感染中毒性休克感染中毒性休克，也可用于出血性休克，也可用于出血性休克6) 解救有机磷酯类中毒解救有机磷酯类中毒及某些及某些M样中毒症状（足量、反复应用）样中毒症状（足量、反复应用）9【不良反应不良反应 】p视力模糊，青光眼患者禁用视力模糊，青光眼患者禁用p口鼻干燥，吞咽困难口鼻干燥，吞咽困难p皮肤干燥、潮红，炎热天气易中暑皮肤干燥、潮红，炎热天气易中暑p心悸心悸p排尿困难，前列腺肥大患者禁用排尿困难，前列腺肥大患者禁用p一一般般停停药药后后逐逐渐渐消消失失，无无需需处处理理。极极少少数数过过敏敏者者出出现现皮皮疹反应。疹反应。【中毒的解救中毒的解救 】v20世纪世纪70年代以来，专家重新研制成功以曼陀罗为主的年代以来，专家重新研制成功以曼陀罗为主的中药麻醉剂，同时也找到了其中药麻醉剂，同时也找到了其“解药解药” 。v对症，用镇静药或抗惊厥药对症，用镇静药或抗惊厥药v毛果芸香碱毛果芸香碱 v毒扁豆碱毒扁豆碱 10东莨菪碱（东莨菪碱（Scopolamine） 基本作用与阿托品相似基本作用与阿托品相似 中枢作用强中枢作用强，小剂量时镇静，大剂量催眠，小剂量时镇静，大剂量催眠 外周作用与阿托品相似，抑制腺体分泌强于阿托品，比阿外周作用与阿托品相似，抑制腺体分泌强于阿托品，比阿托品更适于麻醉前给药。托品更适于麻醉前给药。 有中枢抗胆碱作用，故用于帕金森病，有中枢抗胆碱作用，故用于帕金森病，震颤麻痹震颤麻痹 能抑制前庭神经内耳功能，可用于防晕止吐（晕船晕车）能抑制前庭神经内耳功能，可用于防晕止吐（晕船晕车）11山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine从茄科植物唐古特山莨菪中分离出来的一种生物碱。常从茄科植物唐古特山莨菪中分离出来的一种生物碱。常用人工合成品用人工合成品654-2。平滑肌解痉及心血管抑制与阿托品相似平滑肌解痉及心血管抑制与阿托品相似对眼和腺体的作用为阿托品对眼和腺体的作用为阿托品1/201/10解除血管痉挛、改善微循环，用于感染中毒性休克解除血管痉挛、改善微循环，用于感染中毒性休克可用于治疗感染中毒性休克、坐骨神经痛、胃及可用于治疗感染中毒性休克、坐骨神经痛、胃及十二指十二指肠溃疡肠溃疡、视网膜色素变性等疾病、视网膜色素变性等疾病 12樟柳碱樟柳碱Anisodine 从茄科植物唐古特山莨菪中分离出来的一种生物碱。从茄科植物唐古特山莨菪中分离出来的一种生物碱。 目前用于血管性头痛、脑血管引起的急性瘫痪、震颤目前用于血管性头痛、脑血管引起的急性瘫痪、震颤麻痹等麻痹等13后马托品后马托品(Homatropine) v 合成扩瞳药合成扩瞳药v 临床用于扩瞳，虹膜睫状体炎临床用于扩瞳，虹膜睫状体炎 托吡卡胺托吡卡胺 （Tropicamide）v合成扩瞳药合成扩瞳药v起效较快，扩瞳作用与调节麻痹作用持续时间比阿托品明显缩短起效较快，扩瞳作用与调节麻痹作用持续时间比阿托品明显缩短阿托品合成代用品阿托品合成代用品 针对阿托品的选择性差，作用面广，副作用多针对阿托品的选择性差，作用面广，副作用多等性质半合成或合成了很等性质半合成或合成了很多替代品。多替代品。 苄托品：苄托品：中枢抗胆碱作用更强，用于帕金森病的治疗中枢抗胆碱作用更强，用于帕金森病的治疗 异丙托品：异丙托品：用于平喘，不影响支气管腺体分泌，不增加痰液的粘稠度用于平喘，不影响支气管腺体分泌，不增加痰液的粘稠度 溴化甲基阿托品：溴化甲基阿托品：不易透过不易透过BBB，治疗消化性溃疡时基本无中枢作用。，治疗消化性溃疡时基本无中枢作用。 哌仑西平：哌仑西平：对对M1受体选择性高，主要治疗消化性溃疡，降低胃酸分泌。受体选择性高，主要治疗消化性溃疡，降低胃酸分泌。14丙胺太林（丙胺太林（propantheline，普鲁本辛），普鲁本辛） 合成季铵类解痉药合成季铵类解痉药对胃肠道平滑肌对胃肠道平滑肌M受体选择性相对较高，故解痉作用较强受体选择性相对较高，故解痉作用较强用于胃及十二指肠痉挛及妊娠呕吐用于胃及十二指肠痉挛及妊娠呕吐双环胺（双环胺（Dicyclomine）v抗胆碱作用弱，显示非特异性直接平滑肌松弛作用。抗胆碱作用弱，显示非特异性直接平滑肌松弛作用。v用于平滑肌痉挛、肠蠕动亢进、消化性溃疡用于平滑肌痉挛、肠蠕动亢进、消化性溃疡v选择性高，副作用少选择性高，副作用少15 第二节第二节 N N1 1胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 -神经节阻断药神经节阻断药选择性阻断神经节内选择性阻断神经节内ACh对对N1受体的激动作用，阻断神受体的激动作用，阻断神经冲动在神经节中的传递，故也称神经节阻断药。经冲动在神经节中的传递，故也称神经节阻断药。美加明美加明和和咪噻吩咪噻吩等：等： 作用面广，副作用多，作用强度不易控制。作用面广，副作用多，作用强度不易控制。 抗高血压药物，也用于手术中控制性降压，现少用。抗高血压药物，也用于手术中控制性降压，现少用。16 第三节第三节 N2胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 -骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药选择性阻断神经肌肉接头处选择性阻断神经肌肉接头处ACh对对N2受体的激动作用，妨受体的激动作用，妨碍神经冲动传导到骨骼肌，使骨骼肌松弛，碍神经冲动传导到骨骼肌，使骨骼肌松弛，因此也称骨骼因此也称骨骼肌松弛药，又称神经肌肉阻断药。肌松弛药，又称神经肌肉阻断药。主要用作全身麻醉的辅助药，便于在较浅的麻醉下进行外主要用作全身麻醉的辅助药，便于在较浅的麻醉下进行外科手术。科手术。根据肌松药的作用方式不同可分为：根据肌松药的作用方式不同可分为： 去极化型肌松药去极化型肌松药非去极化型肌松药非去极化型肌松药17与与N2受体结合，能持续兴奋受体，产生受体结合，能持续兴奋受体，产生ACh样作用，导样作用，导致运动终板持续去极化，渐失去兴奋性，起肌松作用。致运动终板持续去极化，渐失去兴奋性，起肌松作用。 代表药物为代表药物为琥珀胆碱琥珀胆碱两个时相两个时相: 去极化和脱敏，作用机制不详去极化和脱敏，作用机制不详 I 相阻断（持续去极化）相阻断（持续去极化） II相阻断（脱敏阻断）相阻断（脱敏阻断）一一 、去极化型肌松药、去极化型肌松药18I相阻断（去极化）：相阻断（去极化）：v琥珀胆碱与琥珀胆碱与 N2 受体结合受体结合受体兴奋受体兴奋离子通道开放离子通道开放Na+内流内流终板膜去极化终板膜去极化 短暂的肌肉收缩。短暂的肌肉收缩。v骨骼肌去极化时间不同，从而出现不协调肌束颤动骨骼肌去极化时间不同，从而出现不协调肌束颤动v此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对ACh的敏感性，强的电刺的敏感性，强的电刺激可使肌肉收缩。激可使肌肉收缩。v琥珀胆碱代谢慢，持续去极，逐渐失去兴奋性，此时突触琥珀胆碱代谢慢，持续去极，逐渐失去兴奋性，此时突触后膜后膜N受体对受体对ACh不起反应，不起反应，vI相阻断相阻断可被胆碱酯酶抑制剂加强可被胆碱酯酶抑制剂加强19相阻断（脱敏）：相阻断（脱敏）：v若琥珀胆碱持续存在，膜初期的去极化逐渐转变为复极若琥珀胆碱持续存在，膜初期的去极化逐渐转变为复极化，但此时的膜不会被化，但此时的膜不会被ACh再次去极化。再次去极化。v此期称为去敏感阻滞，其表现类似非去极化药物引起的此期称为去敏感阻滞，其表现类似非去极化药物引起的作用（如筒箭毒碱）。作用（如筒箭毒碱）。 v作用机制不详作用机制不详20琥珀胆碱（琥珀胆碱（succinylcholine） 性质不稳定，碱性溶液中易被破坏。如与硫喷妥钠混合性质不稳定，碱性溶液中易被破坏。如与硫喷妥钠混合活性很快下降。活性很快下降。【药动学药动学】 口服不吸收，维持时间短，需口服不吸收，维持时间短，需连续注射给药连续注射给药。 绝大部分被血浆和肝脏中胆碱酯酶破坏，小部分以原形随绝大部分被血浆和肝脏中胆碱酯酶破坏，小部分以原形随尿排出。尿排出。 首先琥珀酰单胆碱，肌松作用大为减弱，继而缓慢水解成首先琥珀酰单胆碱，肌松作用大为减弱，继而缓慢水解成琥珀酸与胆碱，肌松作用完全消失。琥珀酸与胆碱，肌松作用完全消失。 新斯的明能抑制胆碱酯酶，使其作用加强和延长。新斯的明能抑制胆碱酯酶，使其作用加强和延长。21【药理作用药理作用】 作用快而短暂，起效快，维持短，作用快而短暂，起效快，维持短，iv. 1030mg后，后， 1 min 肌肉松弛，肌肉松弛， 2min达高峰达高峰, 5 min作用消失。为作用消失。为延长作用时间可延长作用时间可采用静脉滴注法。采用静脉滴注法。 被丁酰胆碱酯酶破坏被丁酰胆碱酯酶破坏 用于用于气管内插管、气管镜、食管镜等短时操作，也可静滴气管内插管、气管镜、食管镜等短时操作，也可静滴用作全麻时的辅助药用作全麻时的辅助药 治疗量下无神经节阻断作用，也不释放组胺，血压稳定。治疗量下无神经节阻断作用，也不释放组胺，血压稳定。 过量能兴奋迷走神经，引起心搏徐缓、心律失常、血压下过量能兴奋迷走神经，引起心搏徐缓、心律失常、血压下降等。不能用新斯的明解救，因新斯的明抑制降等。不能用新斯的明解救，因新斯的明抑制AChE，从而加从而加强和延长琥珀胆碱的作用强和延长琥珀胆碱的作用。22【不良反应不良反应】激动激动M受体使心率减慢受体使心率减慢肌肉持久性去极化，促使肌肉持久性去极化，促使K释放，血释放，血K上升（上升（ 故禁用于故禁用于高血高血K病人、烧伤软组织损伤、偏瘫、脑血管意外等）病人、烧伤软组织损伤、偏瘫、脑血管意外等）不能用于遗传性假性胆碱酯酶缺乏者不能用于遗传性假性胆碱酯酶缺乏者某些家族成员，与氟烷合用会引起恶性高热，体温超过某些家族成员，与氟烷合用会引起恶性高热，体温超过42度。度。如不及时抢救死亡率很高。如不及时抢救死亡率很高。使眼外骨骼肌收缩，眼内压升高，故禁用于青光眼使眼外骨骼肌收缩，眼内压升高，故禁用于青光眼唾液腺、支气管腺体、胃液分泌增加唾液腺、支气管腺体、胃液分泌增加术后肌痛，机制不清术后肌痛，机制不清23二、非去极化型肌松药（又称竞争性肌松药）二、非去极化型肌松药（又称竞争性肌松药）v小剂量时，竞争性阻断小剂量时，竞争性阻断N2胆碱受体的兴奋，减少离子通胆碱受体的兴奋，减少离子通道开放的频率。道开放的频率。v大剂量时，药物通过作用于突触前膜，干扰大剂量时，药物通过作用于突触前膜，干扰ACh释放，释放，有助于进一步抑制神经肌肉兴奋传递。有助于进一步抑制神经肌肉兴奋传递。v部分药物阻断突触前膜受体，抑制部分药物阻断突触前膜受体，抑制ACh释放，也有助于释放，也有助于肌松作用。肌松作用。v本类药物的阻断作用可被胆碱酯酶抑制剂所拮抗，如新本类药物的阻断作用可被胆碱酯酶抑制剂所拮抗，如新斯的明。斯的明。24筒箭毒碱（筒箭毒碱（d-tubocurarine）v南美洲防己科植物和番本科南美洲防己科植物和番本科植物箭毒中提取的生物碱，植物箭毒中提取的生物碱，右旋体具有药理活性。右旋体具有药理活性。v箭毒是南美印地安人用数种箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动使中箭动物四肢麻痹不能动弹。因用竹筒装，故称筒箭弹。因用竹筒装，故称筒箭毒，筒箭毒的主要成分为毒，筒箭毒的主要成分为筒筒箭毒碱箭毒碱。25【药动学药动学】 口服难吸收，静注口服难吸收，静注2min就显效，就显效，34min达峰值。大部达峰值。大部分以原形从肾脏排出，分以原形从肾脏排出，512%胆汁排泄，仅小部分在体内胆汁排泄，仅小部分在体内代谢。药理作用维持时间代谢。药理作用维持时间2040min，注意蓄积中毒。，注意蓄积中毒。【药理作用药理作用】 肌松肌松，不同部位肌松速度不同，不同部位肌松速度不同 肌松顺序：眼与头部肌肉肌松顺序：眼与头部肌肉颈部颈部四肢四肢躯干躯干肋间肌肋间肌膈肌膈肌 剂量加大可阻断神经节及促进组胺释放，导致血压下降、剂量加大可阻断神经节及促进组胺释放，导致血压下降、支气管痉挛等支气管痉挛等26【临床应用临床应用】v 用于外科手术，作为全身麻醉的辅助药用于外科手术，作为全身麻醉的辅助药v乙醚和氟烷增强其肌松作用。乙醚和氟烷增强其肌松作用。 本类药物的本类药物的N2受体阻断作用可被受体阻断作用可被AChE抑制剂（如新抑制剂（如新斯的明）所拮抗，故中毒时可用新斯的明解救。斯的明）所拮抗，故中毒时可用新斯的明解救。27