张毕奎张毕奎- -糖肽类及其他糖肽类及其他糖肽类、噁唑烷酮类和磷霉素类碳青霉烯类北京大学临床药理研究所张毕奎中南大学湘雅三医院药学部bikui_zh126.com糖肽类健康成年人药代动力学药物万古霉素去甲万古霉素替考拉宁蛋白结合率（%）555590-95剂量0.5g iv1.0g iv0.4g iv6mg/kg im6mg/kg iv峰浓度（mg/L）10-3025-50251243半衰期（h）4-114-116-8182168血液透析或腹膜透析无法清除糖肽类药物肌酐清除率(mL/min)峰浓度(g/Ml)半衰期（h)50Ccr7022.607.4130Ccr5022.8510.7315Ccr3024.9920.22Ccr1535.1335.49万古霉素肾功能不全患者药代动力学糖肽类临床应用 耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。 粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。 口服用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致伪膜性肠炎患者。抗菌药物临床应用指导原则万古霉素用法用量成人：7.5mg /kg Q6h 或者 15mg/kg Q12h4周以上儿童：10mg/kg，Q6h4周以下儿童：初始剂量15mg/kg，此后 2月），剂量同静脉点滴张婴元等，去甲万古霉素群体药动学研究。中国感染与化疗杂志，2007，10：318-322.肾功能不全患者剂量调整万古霉素去甲万古霉素替考拉宁Ccr (ml/min)40-60Ccr (ml/min)50-8010-50剂量每1-3日1000mg每3-7日1000mgCcr (ml/min)50-8510-50剂量每0.5-1日800mg每1-2.5日800mg 40剂量QOD 或1/2剂量 QD3日一次常规剂量或者 1/3剂量 QD 10每7-14日1000mg5-10每6-13日800mg万古霉素耐药机制美国医院感染VRE变化Source: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System3.02.01.00.08.07.06.05.04.0GermanyGreece0.86.83.420052006200720082009欧洲万古霉素耐药粪肠球菌分离率10.09.0Irelandwww.rivm.nl/earss/database20.00.040.060.0GermanyGreece42.515.337.820052006200720082009欧洲万古霉素耐药屎肠球菌分离率100.080.0Irelandwww.rivm.nl/earss/database024862005 2006 MOHNARIN2007MOHNARIN2009MOHNARIN2010001.31.20.81.11.13.24.23.8E.faecalisE.faecium我国临床VRE分离率10%2006SEANIR SEANIR CHINET2005粪肠球菌屎肠球菌万古霉素耐药金黄色葡萄球菌StrainVRSA-1VRSA-2VRSA-3VRSA-4VRSA-5VRSA-6VRSA-7VRSA-TeStateMichigan,USAPennsylvania,USANew York,USAMichigan,USAMichigan,USAMichigan,USAMichigan,USATehran,IranTime20022002200420052005200520062007Van TypevanAvanAvanAvanAvanAvanAvanAVanBStieFoot woundFoot woundUrineFoot woundSurgical woundFoot woundArm woundwoundAssociated VREE. faecalisUnknownE. faeciumE. faecalisE. faecalisE. faecalis/ E. aviumUnknownUnknownZhu Wenming, etc. AAC. 2008; 452-457H. Dabiri, etc. Hosp Infec Soci.2007;92-93噁唑烷酮类利奈唑胺利奈唑胺噁唑烷酮类作用机制抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成屎肠球菌（仅指万古霉素耐药的菌株）金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株）无乳链球菌肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株MDRSP）化脓性链球菌利奈唑胺抗菌谱体外试验和临床应用结果证实：需氧的和兼性的革兰阳性致病菌：31组织浓度比较替考拉宁50-60%810%948-332%77%1040%1140%10万古霉素7-13%10-18%2,311-17%4,530%620%7利奈唑胺60%1270%13450%13104%1494%1261%15组织骨脑脊液肺部上皮衬液炎性水泡液体肌肉腹膜透析液1.Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987;7. Blevins1984; 8.Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC;14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001;16.Olivier et al., 20061.利奈唑胺临床应用 万古霉素耐药的屎肠球菌引起的感染，包括伴发的菌血症 复杂性和非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 社区获得性肺炎 院内获得性肺炎利奈唑胺用法用量口服生物利用度高，受肾功能影响小口服生物利用度高，受肾功能影响小利奈唑胺不良反应骨髓抑制（血骨髓抑制（血小板减少）小板减少）抗生素成人剂量证据级别万古霉素15-20mg/kgIVQ8-12AII利奈唑胺600mgPO/IVBIDAIIMRSA肺炎 万古霉素难以穿透进入肺上皮细胞内液以及肺组织 万古霉素 + 利福平? 小型开放标记 RCT ：总效应优于单用万古霉素 (p=.047), 但 利福平耐药发生达 1/3 (相关治疗失败)。1 利奈唑胺在肺上皮细胞内液浓度高于血药浓度Jung Crit Care Med 2010肌酐平均值（mg/dL）Fowler NEJM 2006; Cosgrove S CID 2009; Riedel D AAC 2008万古霉素加用庆大霉素或利福平可毒性 庆大霉素: 肾毒性风险1 利福平: 转氨酶升高风险 ( 5X 基线)、药物相互作用、耐药性21 2 + 庆大霉素Cosgrove CID 2009万古霉素达托霉素* 在肌酐清除率方面，庆大霉素是一个有临床意义的独立的预测因子时间（天）MRSA骨关节感染 手术清创为主要的治疗方法 (AII)。抗生素万古霉素利奈唑胺剂量15-20 mg/kg IV Q8-12600 mg PO/ IV BID证据级别BIIBII 一些专家建议加用利福平 300-450 BID: 动物实验、小型MSSA骨髓炎临床试验Perlorth Arch Intern MedMRSA中枢神经系统（CNS）感染 由于血脑屏障（CSF），治疗困难1Von Specht EJCMID 2006; Dylewski J CJIDMM 2004; Pintado EJCMID; 2Ntziora Ann Pharmaco 2007;Gallagher J Infect 2008; 3Vartzelis Infect 2005; Levitz Ann Intern Med 1984抗生素万古霉素(BII)利奈唑胺(BII)CSF 穿透率1-5%66%CSF 药物浓度2-6 g/mL峰浓度 7-10 g/mL谷浓度 2.5-6 g/mL备注一些专家建议加用利福平1(BIII)有少量成功病例报道，小病例样本研究系列 2糖肽类药物特点对革兰阳性菌有较强抗菌活性口服吸收不良不易透过血脑屏障主要经肾脏排泄 广泛用于革兰阳性菌感染，尤其是甲氧西林耐药葡萄球菌感染 口服用于伪膜性肠炎治疗或多重耐药金黄色葡萄球菌小肠结肠炎噁唑烷酮类药物特点对革兰阳性菌有较强抗菌活性口服吸收良好组织分布好肾功能不全无需调整剂量 用于革兰阳性菌感染，尤其是甲氧西林耐药葡萄球菌感染、万古霉素耐药肠球菌感染磷霉素类磷霉素作用机制fosfomycinUDP-NAG转移酶vancomycin(glycopeptides)penicillins(b-lactams)磷霉素抗菌谱 革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌 革兰阴性菌大肠埃希菌、克雷白菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、粘质沙雷菌尿路感染首位感染菌尿路感染首位感染菌磷霉素抗菌谱及敏感性变化Rev Esp Quimioterap 2003;16(1):15-40磷霉素药代动力学药物磷霉素钠磷霉素钙磷霉素氨丁三醇剂量2.0g iv4.0g iv2.0g po3.0g po峰浓度（mg/L）90195722-32半衰期（h）3-53-56-85.7血液透析可清除70%-80%的药物磷霉素钠临床应用皮肤和软组织感染，泌尿道感染，呼吸道感染。与其他抗菌药物联合应用可治疗敏感细菌引起的严重感染(如血流感染、腹膜炎、骨髓炎等)磷霉素用法用量成人：磷霉素钠：4-12g/日，严重感染可增至16g/日，分2-3次滴注磷霉素氨丁三醇：3g/次，每日一次口服儿童：磷霉素钠：0.1-0.3g/kg/日，分2-3次滴注。磷霉素钙：50-100mg/kg/日，分3-4次服用磷霉素不良事件主要为轻度胃肠道反应，如恶心、胃纳减退、中上腹不适、稀便或轻度腹泻等。一般不影响继续用药，偶可发生皮疹、嗜酸粒细胞增多、丙氨酸氨基转移酶升高等，未见肾、血液系统等的毒性反应。磷霉素类药物特点 广谱抗菌药物 对MRSA、VRE、产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌有良好抗菌活性 磷霉素氨丁三醇口服可用于尿路感染治疗 磷霉素钠与其他抗菌药物联合应用可治疗严重感染碳青霉烯类、青霉烯类北京大学临床药理研究所青霉素青霉烯头孢菌素碳青霉素碳青霉烯类结构图R1R2碳青霉烯类及青霉烯类主要品种 在欧美主要市场上市的碳青霉烯类1：亚胺培南：1986美罗培南：1995 (AZ)厄他培南：2001多利培南：2007(中国未上市，J&J) 只在区域市场上市的碳青霉烯类2： 帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)：1993(第一三共)，日本、中国、韩国 比阿培南：2002，日本、中国、韩国 青霉烯类：与碳青霉烯类不属于一类3 法罗培南：1997，日本、中国、韩国1.Zhanel GG Drugs 2007; 67:1027-10522.Basetti M Curr Med Chem 2009;16:564-5753.Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198单孢菌G -69.6%n=19061330.4%n=8319524.8%克雷伯菌属不动杆菌铜绿假16.7%15.8%14.5%4.0%5.1%E.coliP.aeruginosaK.pneumoniaeA.baumanniiE.cloacaeS.maltophiliaP.mirabilisE.aerogenesS.marcescensK.oxytocaothersMOHNARIN,2010全国细菌耐药监测结果G +肠杆菌科细菌是引起腹腔感染最主要G-杆菌肠杆菌科细菌以大肠埃希菌最常见，占49.2%肠杆菌科细菌中产ESBLs菌株增长迅速493321.7-70.8%41.4%799233.3-78.5%56.5%6930-33.3%16.0%菌株数检出率范围总检出率肺炎克雷伯菌奇异变形杆菌大肠埃希菌产ESBLs是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制2009年ESBLs的检出率汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.肠杆菌科细菌的敏感性特点药物第一类-对非发酵G适用于复杂性或产ESBL肠杆菌所致社区获得性感染厄他培南第二类 -对包括非发酵G杆菌在内适用于医院获得性感染亚胺培南美罗培南比阿培南帕尼培南多利培南（未在中国上市）第三类除第二类的菌谱以外尚对MRSA有效CS-023（tomopenem,未上市）碳青霉烯类的分类1. Shah PM JAC 2003; 52:538-542作用机制特点抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此影响，对宿主毒性小。亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解。美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。亚胺培南美罗培南比阿培南帕尼培南厄他培南金葡菌、链球菌+肠球菌(粪肠球菌)+厌氧菌+肠杆菌+ -产AmpC/ESBLG菌+铜绿假单胞菌/不动杆菌+1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-1982. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-11113. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37# MIC值碳青霉烯类的比较: 体外抗菌谱ATMCZOGENFEPAMKCFPCAZMEMIMPBIAAMCCXMSAMCTXTZPCSLPIPCIPETPLVX80.060.040.020.071.94.00.4 0.3 0.3大肠埃希菌耐药率100.00.0MOHNARIN 2010ATMCZOGENCFPAMKCAZTZPFEPCSLPIPCIPMEMAMCCXMSAMIMPCTXETPLVXBIA60.0肺炎克雷伯杆菌耐药率100.080.051.540.020.03.6 1.2 0.9 0.80.0MOHNARIN 201020.00.0铜绿假单胞菌耐药率100.080.060.040.0CFPLVXIMPPIPBIACIPCAZCSLTZP AMK MEM FEP23.121.614.5MOHNARIN 2010对-内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱-内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)高度稳定；可被 金属-内酰胺酶 水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药；与内毒素的关系亚胺培南和帕尼培南，只诱导少量内毒素释放；美罗培南与比阿培南，诱导内毒素释放水平高于亚胺培南；血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。机体具有清除内毒素的能力，但对病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。J. Med. Microbiol. 1999,48: 309-3 15FEMS Immunology and Medical Microbiology 1998 ,21:297-302代谢和排泄碳青霉烯类抗生素均为水溶性药物，一次给药量为0.5g或1g可在体内达到良好分布，如痰液，肺组织，胆汁，胆囊，肠腹腔内；脑脊液的浓度为血浓度的816，其脑脊液中的清除率（t1/2为7.4h）明显低于血中（t1/2为1.0h）；半衰期约为1h，主要从肾排泄（约为6075）；肾功能减退者就可能使其在体内蓄积，半衰期延长；故肾功能减退的患者应按肌酐清除率相应减少剂量。不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞减少等，能为患者所耐受；超剂量使用时可出现神经系统毒性，如头痛、耳鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、神经错乱、癫痫等，尤其是肾功能不全伴癫痫者；所以一旦出现震颤、肌肉痉挛或癫痫，应立即减量或停药。注意事项 不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药； 所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物； 中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应； 肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。第一类 碳青霉烯类基本特点可一天一次给药使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响-对产ESBLs的G菌有效IAI领域大量临床证据，为指南推荐药理与药代已上市碳青霉烯类最长半衰期,t1/2=4h高蛋白结合率，1g给药峰浓度192mg/L药物相互作用安全性安全性良好体外抗菌作用(MIC)对铜绿假单胞菌、不动杆菌无效对厌氧菌效果好，对产ESBLs的G-菌有效使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响临床应用呼吸系统感染外科(cIAI,cSSSI)妇产科感染用法用量已上市碳青霉烯类唯一可一天一次给药药物，1gQD儿童应用：15mg/kg,Q12h,3个月至12岁厄他培南-Invanz1. BurkhardtO Expert Opin Pharmacother 2007; 8:237-256第二类碳青霉烯类特点对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。药物相互作用安全性恶心、呕吐、肝酶升高、可引起抽搐不可用于中枢神经系统感染的治疗体外抗菌作用(MIC)对葡萄球菌和肠球菌的作用较美罗培南强临床应用腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎用法用量0.5g-1gQ6H-Q8H亚胺培南/西司他丁特点对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。药物相互作用安全性恶心、呕吐、肝酶升高、也可引起抽搐体外抗菌作用(MIC)对铜绿假单胞菌的抗菌活性比亚胺培南略强临床应用腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎、中枢神经系统感染用法用量1g-2gQ8H美罗培南特点对G-弱于美罗培南，对G+类似于亚胺培南肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%儿童，9.5%老人临床证据多为轻中度感染，临床研究少药理与药代500mg单次给药，峰浓度23-27.5mg/L药物相互作用安全性肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%儿童，9.5%老人可引起抽搐体外抗菌作用(MIC)对G-弱于美罗培南，对G+类似于亚胺培南对铜绿、不动杆菌有效对青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）效果最强临床应用呼吸系统感染泌尿系统感染外科、妇产科感染儿科呼吸及泌尿系感染用法用量（特殊人群）0.5g-1gBID儿童30-60mg/kg/day,分3剂,可用至100mg/kg/day帕尼培南/倍他米隆1. Goa KL Drugs 2003; 63:913-925特点与亚胺培南相比无特殊临床、药代与药理学特点重症感染临床证据有限药理与药代300mg单次给药，峰浓度17.4mg/L不受肾脱氢肽酶影响药物相互作用安全性安全性良好,对CNS影响小肝酶异常体外抗菌作用(MIC)对MRSA，屎肠球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无效对铜绿、不动杆菌有效对G-、G+、厌氧菌作用等同于亚胺培南耐药数据有限临床应用下呼吸道感染复杂泌尿系感染重症复杂腹腔感染用法用量（特殊人群）300BID（日本临床研究剂量）或500mgTID（北欧临床研究剂量），静脉给药比阿培南1. Perry CM Drugs 2002; 62:2221-2234特点临床证据轻中度感染可口服及静脉给药药理与药代95%蛋白结合率法罗培南酯前药(72-85%)生物利用度高于其钠盐(20-30%)药物相互作用安全性对CNS影响小体外抗菌作用(MIC)对MRSA，铜绿，不动杆菌，屎肠球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无效对G+/G-菌的总体抗菌作用较碳青霉烯类弱4-16倍对产ESBLs和AmpC酶阴性菌有效使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响临床应用急性细菌性鼻窦炎,慢性支气管炎急性发作（AECB）CAP,单纯皮肤及软组织感染（uSSSI）用法用量150-300mg,TID,口服法罗培南-青霉烯类1. SchurekKN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 孙小平 国外医药抗生素分册 2005；26:111-115青霉烯类、碳青霉烯类临床应用青霉烯类药物和第一类碳青霉烯类可用于：轻、中度腹腔感染、社区肺炎、盆腔感染、泌尿系统感染等；第二类碳青霉烯类用于：p多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染p脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者p病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗法罗厄他结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！73