PCT临床应用临床应用指导抗生素治疗指导抗生素治疗浙江省人民医院浙江省人民医院ICU孙仁华孙仁华内容PCT特点、应用指导抗生素治疗PCTPCT是降钙素无激素活性的前肽物质，116个氨基酸组成的糖蛋白，分子质量约13ku，由甲状腺C细胞合成，生理情况下血浓度0.1ng/mL。严重细菌、真菌和寄生虫感染且有全身表现时，血清PCT含量升高,不受激素应用的影响。3-6小时即可检测到，8-24小时达高峰，半衰期20-24小时。病毒感染或非感染性致病原炎症反应(SIRS)，PCT含量不升高或仅轻中度升高非特非特异性异性PCT诱因诱因-可能的可能的假阳性结果假阳性结果包括包括:手术创伤手术创伤、多处创伤：在手术后的前两天多处创伤：在手术后的前两天出生出生48小时小时以內的以內的新生儿新生儿免疫免疫刺激药物刺激药物(OKT3,TNFa,IL-2.)严重烧伤严重烧伤血液透析血液透析中暑中暑PCTPCT略微增加略微增加略微增加略微增加感染早期感染早期感染早期感染早期 ( (6-126-12小時小時小時小時后重新检测后重新检测后重新检测后重新检测!) !)之前之前之前之前进行过进行过进行过进行过有效的抗生素有效的抗生素有效的抗生素有效的抗生素治疗治疗治疗治疗非典型性肺炎非典型性肺炎非典型性肺炎非典型性肺炎( (肺炎支原肺炎支原肺炎支原肺炎支原体、体、体、体、肺炎衣原肺炎衣原肺炎衣原肺炎衣原体体体体) )局部感染局部感染局部感染局部感染 PCT的局限性的局限性PCT的影响因素的影响因素受以下因素受以下因素影响影响 * * 甲状腺甲状腺功能功能 是功能性是功能性甲状腺甲状腺髓髓样样癌的癌的肿瘤标志物肿瘤标志物* * 肾肾功能功能 严重肾严重肾功能功能受损受损者中水平者中水平较高较高不受以下因素不受以下因素影响影响* * 类固醇药物类固醇药物* * 自身免疫性疾病自身免疫性疾病* * 年龄年龄、性別、性別* * 免疫免疫功能低下状态功能低下状态: :肝硬化、肝硬化、HIVHIV感染感染PCT的应用诊断、鉴别诊断细菌感染判断感染的严重程度及预后指导抗生素的治疗PCT与与真菌感染真菌感染Candida(念珠菌念珠菌)念珠菌相念珠菌相关关的的脓毒症并没有显脓毒症并没有显现出一致性的上升现出一致性的上升Aspergillosis(曲霉菌曲霉菌)PCT会延迟会延迟上升上升第一天第一天平均平均1.5ng/ml重症医学杂志重症医学杂志.2006;32:1577-83菌血症念珠菌血症其他病原体其他病原体感染中的感染中的PCT水平水平病因降钙素原临界点(ng/mL)评论参考文献参考文献侵侵袭性性真菌感染真菌感染0.5后期增加，在第1-3天,敏感性仅为53%,高峰期敏感性90%,念珠菌血症较不显著;曲霉菌的峰值延后SuppCareCan.2005;13(5):343-6军团菌菌0.5(平均13.5)敏感性86.7%ClinMicrobiolInfect.2009肺肺结核核2(平均4.16)敏感性30%特异性82%,建议在HIV患者中使用IntJTubercLungDis.2006支原支原体体0.5(平均0.2-0.96)敏感性20%,反应严重程度韓晓华中国当代儿科杂志2007在一次内毒素刺激的人体试验中在一次内毒素刺激的人体试验中不同的生物标志物的动力学变化不同的生物标志物的动力学变化Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519在监测方面，在监测方面，在监测方面，在监测方面，PCTPCT有着明显的优势有着明显的优势有着明显的优势有着明显的优势! !PCTPCT与其他炎症反应因子与其他炎症反应因子在对在对在对在对感染程度严重性的判断感染程度严重性的判断感染程度严重性的判断感染程度严重性的判断上，上，上，上，PCTPCT比比比比IL-6IL-6、IL-8IL-8能更能更能更能更好的区分脓毒症、严重脓毒好的区分脓毒症、严重脓毒好的区分脓毒症、严重脓毒好的区分脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克，有着更好症、脓毒性休克，有着更好症、脓毒性休克，有着更好症、脓毒性休克，有着更好的分析效果的分析效果的分析效果的分析效果ImpactofguidingATBdurationbyPCTlevelsonATBconsumptioninptswithseveresepsisandnoprovensourceandpathogen.在脓毒症患者进入在脓毒症患者进入在脓毒症患者进入在脓毒症患者进入ICUICUICUICU当天，进行血当天，进行血当天，进行血当天，进行血清降钙素原（清降钙素原（清降钙素原（清降钙素原（PCTPCTPCTPCT）、白介素）、白介素）、白介素）、白介素6 6 6 6（IL-IL-IL-IL-6 6 6 6）和白介素）和白介素）和白介素）和白介素8 8 8 8（IL-8IL-8IL-8IL-8）的检测结果进）的检测结果进）的检测结果进）的检测结果进行的比较分析行的比较分析行的比较分析行的比较分析UseofProcalcitoninlevelaspartofadecisiontreetodiscontinueUseofProcalcitoninlevelaspartofadecisiontreetodiscontinueantibioticswhenstartedempiricallyintheICUinhemodynamicallyantibioticswhenstartedempiricallyintheICUinhemodynamicallystablepatientswithnositeofinfectionidentifiedstablepatientswithnositeofinfectionidentifiedAllkindofhospitalizedpatients12studiesAUCPCTAUCCRP(p0.05)PCT 集合的灵敏度：集合的灵敏度：8888 集合的特异性：集合的特异性：8181CRP 集合的灵敏度：集合的灵敏度：7575 集合的特异性：集合的特异性：6767PCT与其他炎症反应因子与其他炎症反应因子PCTIL-6CRPPCTPCT比传统的比传统的比传统的比传统的CRPCRP、IL-6IL-6等炎性指标，等炎性指标，等炎性指标，等炎性指标，有着更好的有着更好的有着更好的有着更好的ROCROC曲线下分布面积，体曲线下分布面积，体曲线下分布面积，体曲线下分布面积，体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性现出更具优势的诊断灵敏度和特异性现出更具优势的诊断灵敏度和特异性现出更具优势的诊断灵敏度和特异性Mller et al., CCM 2000lactatesMuller et al.,Circulation 2004在感染性心内膜炎的早期诊断在感染性心内膜炎的早期诊断在感染性心内膜炎的早期诊断在感染性心内膜炎的早期诊断上，上，上，上，PCTPCT体现出比体现出比体现出比体现出比CRPCRP更好的更好的更好的更好的诊断灵敏度和特异性诊断灵敏度和特异性诊断灵敏度和特异性诊断灵敏度和特异性1-1-细菌感染严重程度判断细菌感染严重程度判断 在感染疾病的发展过程在感染疾病的发展过程在感染疾病的发展过程在感染疾病的发展过程中，中，中，中，PCTPCTPCTPCT随着严重程度的不随着严重程度的不随着严重程度的不随着严重程度的不同（同（同（同（局部感染、脓毒血症、局部感染、脓毒血症、局部感染、脓毒血症、局部感染、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒性休克严重脓毒血症、脓毒性休克严重脓毒血症、脓毒性休克严重脓毒血症、脓毒性休克），呈现由低到高的浓度变化，呈现由低到高的浓度变化，呈现由低到高的浓度变化，呈现由低到高的浓度变化PCTPCT血中浓度与病程发展呈正相关血中浓度与病程发展呈正相关对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断E.J. Giamarellos-Bourboulis et al.,Jan 07 . Sept. 2008 . MortalityRateinPatientswithSepsis.(TheHellenicSepsisStudyGroup)OutsideICU:-PCT0.12ng/ml:Mortalityrate19.5%InsideICU:-PCT0.53ng/ml:Mortalityrate45.1%报警值报警值: : 所有数值所有数值 1.0 1.0ng/ml, ng/ml, 从第一从第一天高于天高于 1.0 1.0ng/mlng/ml时开始计算时开始计算非报警值非报警值: :从第一天高于从第一天高于 1.0 1.0ng/mlng/ml时开时开始减少始减少, ,并以后数值均并以后数值均 1.0ng/ml 1.0ng)PCT 1.0ng)中位数中位数生存者生存者死亡者死亡者PCT2.7ng/ml16.0ng/mlCRP154.0mg/L173.5mg/LWBC14.0109/L16.0109/LJensen et al., Crit Care Med, 2006PCTPCT浓度变化与浓度变化与ICUICU脓毒症患者生存率的关系脓毒症患者生存率的关系指导抗生素治疗是否需要抗生素处方？是否需要抗生素处方？评估抗生素治疗成功与否？评估抗生素治疗成功与否？什么时候停抗生素什么时候停抗生素?抗生素治疗每延迟抗生素治疗每延迟1 1小时，死小时，死亡亡率上升率上升7%7%Kumaretal.,CCM2006D.AntimicrobialTherapyWerecommendthatintravenousantimicrobialtherapybestartedasearlyaspossibleandwithinthefirsthourofrecognitionofsepticshock(grade1B)andseveresepsiswithoutsepticshock(grade1C).AppropriateculturesshouldbeobtainedbeforeinitiatingantibiotictherapybutshouldnotpreventpromptadministrationofantimicrobialtherapyD.AntimicrobialTherapyWesuggesttheuseoflowprocalcitoninlevelsorsimilarbiomarkersmightbeusefultoassisttheclinicianinthediscontinuationofempiricantibioticsinpatientswhoappearedseptic,buthavenosubsequentevidenceofinfection(grade2C).Thirty-threestudiesfulfilledinclusioncriteria(3,943patients,1,828males,922females;meanage:56.1yrs;1,825patientswithsepsis,severesepsis,orsepticshock;1,545withonlysystemicinflammatoryresponsesyndrome);eightstudiescouldnotbeanalyzedstatistically.Globalmortalityratewas29.3%Globaloddsratiosfordiagnosisofinfectioncomplicatedbysystemicinflammationwere15.7forthe25studies(2,966patients)usingprocalcitonin(95%confidenceinterval,9.127.1)and5.4forthe15studies(1,322patients)usingC-reactiveprotein(95%confidenceinterval,3.29.2).CritCareMed2006;34:19962003Globaldiagnosticaccuracyoddsratiosforprocalcitonin(PCT, circle, solid line) and C-reactiveprotein(CRP, triangle, dashed line); n 15 studies. OR, odds ratio; CI, confidence interval.Summaryreceiveroperatingcharacteristicscurvesforprocalcitonin(circle, solid line) and Creactive protein(triangle, dashed line), accordingtoMosesandLittenbergmodel;n15studiesLancet2004;363,600-607研究背景：研究背景：在西方国家，下呼吸道感染在西方国家，下呼吸道感染(LRTI)是应用抗生素最常见的指征是应用抗生素最常见的指征目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法准确分辨目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法准确分辨LRTI的的病原体病原体(细菌细菌?病毒病毒?)，因此约，因此约75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是病毒感染时候是病毒感染针对细菌感染，针对细菌感染，PCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用研究病例组成研究病例组成标准组标准组PCT指导组指导组 Good clinical outcome 好的临床效果好的临床效果 97% 97%ATB prescribed 抗生素用率抗生素用率 83% 44%Duration of ATB treatment (d) 抗生素治疗天数抗生素治疗天数 12.8 10.9ATB cost per patients (US$) 抗生素成本抗生素成本 202.5 96.3两组临床结果比较两组临床结果比较两组抗生素使用率比较两组抗生素使用率比较抗生素的使用及成本减少抗生素的使用及成本减少抗生素的使用及成本减少抗生素的使用及成本减少5050（83834444）p=0.03p=0.003p0.001p 70%70%推测为细菌感染的推测为细菌感染的CAPCAP 病人鉴定病人鉴定不出致病细菌不出致病细菌结果表明：结果表明：使用使用PCT指导抗生素的使指导抗生素的使用用,其用药疗程由其用药疗程由12天降至天降至5天，缩短天，缩短约约55，但其治疗效果不变，但其治疗效果不变n=151 (n=151 (标准组标准组), ), n=151 PCT n=151 PCT 指导组指导组PCT PCT 指导下，在病人到达医院当天，抗指导下，在病人到达医院当天，抗生素使用减少生素使用减少14%14%， (99% (99% Vs 85%), Vs 85%), 在整个疗程中，在整个疗程中，PCTPCT指导组的疗程时间指导组的疗程时间为为5 5天，标准组为天，标准组为12 12 天天两组的治疗结果相约两组的治疗结果相约 : : 整体为整体为 83% 83%减少抗生素的消耗，缩短治疗天数减少抗生素的消耗，缩短治疗天数减少抗生素的消耗，缩短治疗天数减少抗生素的消耗，缩短治疗天数Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 7PCTPCT指导指导ICUICU患者的抗生素治疗患者的抗生素治疗Hochreiter et al., Anaesthesist 2008;57:571-577标准标准: :如果临床感染的症状和体征改善如果临床感染的症状和体征改善-并且并且PCT1ng/ml-或者或者3天后天后PCT下降超过初始值下降超过初始值25-35%(1ng/ml)= = 建议结束抗生素治疗建议结束抗生素治疗Hochreiter et al., Anaesthesist 2008;57:571-577抗生素治疗时间抗生素治疗时间:-PCT组：组：5.91.7d-对照组：对照组：7.90.5d=无明显副作用无明显副作用.5-85-8天就足够了吗？天就足够了吗？PCTPCT指导指导ICUICU患者的抗生素治疗患者的抗生素治疗Nobreetal,AmJRespirCritCareMed.2008;177(5):498-505PCT指导指导抗生素治疗抗生素治疗SchuetzPetal,JAMA.2009;302(10):1059-1066目的：目的：监测血清监测血清PCT水平是否能在不增加严重并发症风险的情况下水平是否能在不增加严重并发症风险的情况下,最大程度地减少滥最大程度地减少滥用抗生素用抗生素对象：对象：2006年年10月月-2008年年3月瑞士月瑞士6家医院的家医院的1359例例严重严重LRTI患者患者设计：设计：该研究是一项多中心、非劣性、随机控制研究该研究是一项多中心、非劣性、随机控制研究将入选患者随机分为对照组和将入选患者随机分为对照组和PCT指导治疗组指导治疗组(PCT组组)对照组根据标准指南确定的抗生素治疗方案，对照组根据标准指南确定的抗生素治疗方案，PCT组则同时参考血清组则同时参考血清PCT水平水平终点：终点：死亡、入死亡、入ICU、发生并发症以及、发生并发症以及30天内复发感染需要抗生素治疗天内复发感染需要抗生素治疗入选患者流程图入选患者流程图入选患者流程图入选患者流程图1825例入选LRTI患者排除237例不合格患者筛选出1588例排除207例：51例患者严重免疫抑制29例患者有伴随感染25例患者已服用有效药物45例患者有HAP45例患者有严重并发症12例患者其他情况1381例患者随机分组687例随机分到PCT组694例随机分到对照组16例患者经同意后退出试验1例未跟进34例患者死亡6例患者经同意后退出试验0例未跟进33例患者死亡671671例最终入研究分析例最终入研究分析16例经同意后退出688688例最终入研究分析例最终入研究分析6例经同意后退出636例完成30天随访655例完成30天随访Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066PCT组与对照组抗生素使用比较组与对照组抗生素使用比较PCTPCT组组组组抗生素使用时间低于抗生素使用时间低于抗生素使用时间低于抗生素使用时间低于对照组对照组对照组对照组PCTPCT组的总体抗生素使用水平比对照组组的总体抗生素使用水平比对照组组的总体抗生素使用水平比对照组组的总体抗生素使用水平比对照组平均低平均低平均低平均低25.7%38.7%25.7%38.7%研究后列入时间(天)Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066Primaryoutcomesincludedthedurationofantibiotictherapyforthefirstepisodeofinfectionand28-daymortality.SecondaryoutcomesincludedlengthofICUstay,lengthofhospitalisation,antibiotic-freedayswithinthefirst28daysofhospitalisation,recurrences,andsuperinfections2,199patientswereincludedinthetrials,ofwhich1,098wereassignedtothePCT-guidedtreatmentarmand1,101wereassignedtothecontrolgroup.antibioticswerediscontinuedwhenPCTwaslowerthanavaluethatrangedfrom0.5to1ng/ml.IntensiveCareMed2012DurationofantibiotictherapyforthefirstepisodeofinfectionwasreducedinfavourofPCT-guidedtreatmentpooledweightedmeandifference(WMD)=-3.15days,randomeffectsmodel,95%confidenceinterval(CI)-4.36to-1.95,P0.001.MatthaiouDKetal.IntensiveCareMed2012MatthaiouDKetal.IntensiveCareMed2012MatthaiouDKetal.IntensiveCareMed2012MatthaiouDKetal.IntensiveCareMed2012SecondaryoutcomesThelengthofICUstaywereprovidedinsixoutofsevenoftheincludedRCTs.TherewasnodifferenceinlengthofICUstayThelengthofhospitalisationwereprovidedinthreeofsevenoftheincludedRCTs.TherewasnodifferenceinlengthofhospitalisationSecondaryoutcomesAntibiotic-freedayswithinthefirst28daysofhospitalisationwereprovidedinthreeoutofsevenoftheincludedRCTs.Therewasanincreaseinantibiotic-freedayswithinthefirst28daysofhospitalisationinfavourofthePCT-guidedtreatmentarmwithapooledWMDof3.08days(P=0.71,I2=0%,FEM:95%CI2.064.10,P0.001).SecondaryoutcomesRecurrenceswereprovidedinthreeofsevenoftheincludedRCTs.TherewasnodifferenceinrecurrencesSuperinfectionswereprovidedinthreeoutofsevenoftheincludedRCTs.Therewasnodifferenceinsuperinfections脓毒症患者抗生素有治疗效果判断脓毒症患者抗生素有治疗效果判断(n=109)F.Stber,UniversityBonn,LectureatISICEM,Brussels2001通过通过通过通过PCTPCTPCTPCT浓度的变化，提示抗生素治疗的成功与否浓度的变化，提示抗生素治疗的成功与否浓度的变化，提示抗生素治疗的成功与否浓度的变化，提示抗生素治疗的成功与否随着患者对抗生素治疗随着患者对抗生素治疗的响应，引起了的响应，引起了PCTPCT血血中浓度水平的典型变化中浓度水平的典型变化过程过程持续升高的持续升高的PCT水平，提示比较差的预后水平，提示比较差的预后（程度加重，死亡）（程度加重，死亡）连续的监测连续的监测连续的监测连续的监测PCTPCTPCTPCT血中浓度血中浓度血中浓度血中浓度 可以更好的评估患者的预后可以更好的评估患者的预后可以更好的评估患者的预后可以更好的评估患者的预后严重外伤导致脓毒血症患者，生存者严重外伤导致脓毒血症患者，生存者PCT呈快速下降趋势，预示着成功的治疗效果呈快速下降趋势，预示着成功的治疗效果（感染控制、存活）（感染控制、存活）连续的监测连续的监测连续的监测连续的监测PCTPCTPCTPCT血中浓度血中浓度血中浓度血中浓度 可以更好的评估患者的预后可以更好的评估患者的预后可以更好的评估患者的预后可以更好的评估患者的预后临床应用如果如果PCTPCT非常低非常低： 严重严重细菌细菌感染的可能性不大感染的可能性不大 抗生素抗生素应用应用是有问题是有问题的的 (0.1ng/ml, 0.3ng/ml) (0.1ng/ml, 0.5 ng/ml 或或 60% ）-临床资料显示有感染迹象残留临床资料显示有感染迹象残留-如果病人有高风险（免疫抑制，如果病人有高风险（免疫抑制，. . .） PCTbestperformingbiomarkerbestperformingbiomarkerforbacterialinfection/sepsisbacterialinfection/sepsis 细菌感染后细菌感染后快速升高快速升高细菌感染时高的灵敏细菌感染时高的灵敏度和特异性度和特异性感染的严重程度感染的严重程度快速反映抗生快速反映抗生素的治疗效果素的治疗效果总结总结早期诊断早期诊断早期诊断早期诊断改善细菌感染改善细菌感染改善细菌感染改善细菌感染/ /脓毒脓毒脓毒脓毒症的诊断准确性症的诊断准确性症的诊断准确性症的诊断准确性疾病严重程度疾病严重程度疾病严重程度疾病严重程度及预后评估及预后评估及预后评估及预后评估指导抗生素的指导抗生素的指导抗生素的指导抗生素的治疗治疗治疗治疗Thankyou!