HIV和和HBV的病毒学特点的病毒学特点HIVHBVRNA胞膜病毒部分双链DNA胞膜病毒依靠逆转录酶复制子代RNA依靠逆转录酶复制子代DNA蛋白激酶在病毒蛋白合成中扮演重要角色主要感染淋巴细胞，也广泛存在其它组织中主要感染肝细胞，也存在于其它组织中病毒RNA逆转录成DNA整合到宿主CD4+T淋巴细胞基因组中长期存在病毒DNA形成稳定cccDNA 甚至整合到宿主细胞DNA中长期存在HIV-1 复制周期复制周期HBsAg 被被膜膜部分双部分双链 DNAA(n)感染性感染性HBV病毒病毒颗粒粒(-)-DNA感染性感染性HBV病毒病毒颗粒粒mRNAcccDNADNA 多聚多聚酶逆逆转录酶被包裹的前基被包裹的前基因因组 mRNALai et al., J Med Virol 2000HBV病毒的复制周期病毒的复制周期HIV和和HBV在基因在基因组结构构.复制特性和感染复制特性和感染有一定的相似性有一定的相似性一.聚合酶RT区同源性高,特别是与dNTP结合的7个保守区域(包括A-G区),同源性更高二. 具高复制能力,(HIV100亿/天, HBV1000亿/天) 1.病毒多聚酶和单链RNA存在,多聚酶无校正功能 2.高突变率（105 碱基对/复制周期），因此以每天1010-12病毒生成，每一个碱基对都有可能发生突变, 同样,抗病毒治疗易产生耐药 3.同一病人中病毒复杂的基因型：准种 三. 宿主免疫应答不良形成慢性感染 1.相对平衡状态：高复制率和高清除率 2.HBV和HIV持续保存在宿主细胞内：不能彻底清除或治愈 抗抗HIV药物有多种物有多种类型，型，分分别作用于不同的靶位点作用于不同的靶位点NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂 (1987)PI：蛋白激酶抑制剂(1995)NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂(1996)Entry inhibitor：病毒黏附抑制剂(2003)CCR5受体阻断剂整合酶抑制剂抗抗HIV药物的作用靶位点及新批准的物的作用靶位点及新批准的药物物MaturevirusMaraviroc病毒黏附病毒黏附抑制抑制剂剂逆转录酶 抑制剂Etravirine整合整合酶酶抑制抑制剂剂RaltegravirRaltegravir蛋白酶抑制剂Darunavir Tipranavir8791 9294 95 96 97 98 99 0088 89 9001 02 0393050406ddC3TCNNRTINRTIPIEntry inhibitorddIIDVSQRLPV/rTDFNVPDRVTPVT-20ZDVd4TABCDLVEFVFTCRTVNFVATVFPV07MVC目前共目前共23种独特的抗种独特的抗HIV药物被物被FDA批准上市批准上市APV目前有的抗目前有的抗HIV药物物Nucleoside Analogs 1.ddI, didanosine, VidexEC2.ddC, zalcitabine, Hivid3.AZT, zidovudine, Retrovir4.d4T, stavudine, Zerit5.3TC, lamivudine, Epivir6.abacavir, Ziagen7.FTC, emtricitabine, EmtrivaNucleotide Analogs: 8.tenofovir, VireadNon Nucleoside RT inhibitors9.delavirdine, Rescriptor 10.nevirapine, Viramune11.efavirenz, Sustiva12.etravirine, IntelenceProtease Inhibitors 13. indinavir, Crixivan +/-r14. saquinavir Invirase +r15. ritonavir, Norvir16. nelfinavir, Viracept17. lopinavir +r, Kaletra18. atazanavir, Reyataz +/-r19. fos-renavir, Lexiva +/-r20. tipranavir, Aptivus +r21. darunavir, Prezista +rFusion Entry Inhibitors22. enfuvirtide, Fuzeon CCR5 Entry inhibitors23. maraviroc, SelzentryIntegrase inhibitors24. raltegravir, Isentress HIV耐药原发耐药：ART治疗前存在耐药株 1. ART治疗前,其他治疗方案已选择出单药或多药耐药株 2. 耐药病毒株的传播由于抗HIV药物广泛使用，在发达国家已达5%-20%1-2NRTI: 5.5-12.4%3NNRTI: 1.9-8.1%3PI: 2.7-6.6% 3继发耐药：治疗过程中由于药物选择性压力存在而筛选出来的耐药。耐多药问题较常见。1.Wheeler W, et al 14th conference on Retrovirueses and Opportunistic Infections Feb 25-28 2007 Los Angeles, CA Abstract 6482.SPREAD Programme, AIDS. 2008; 22(5): 625-6353.Martin S. et al Clinical Infectious Diseases 2008； 47: 266-85Secondary versus Primary (Transmitted) Drug ResistanceWild Type VirusDrug Resistant VirusSecondaryDRPrimary DRFailing TherapyWTRxRxHIV+ person not on treatment中国中国HIV/AIDS 的原的原发耐耐药It It s as high as 15-27.8% among some high risk populations as high as 15-27.8% among some high risk population (FBD and IDU) (FBD and IDU) 抗抗HIV药物的治物的治疗l起始HIV基因型耐药及药物敏感性分析(如果条件容许)l采用高效抗逆转录病毒HAART治疗 (联合治疗)l联合用药方案2 NRTIs 1 NNRTI2 NRTIs 1 PI 1. Scott M. Hammer, et al JAMA Aug 6, 2008 Vol 300, No.5 555-570耐药的检测方法表型耐表型耐药（Phenotyping）在不同药物浓度下(RT/PI)检测病毒的复制能力。 基因耐基因耐药（Genotyping）检测病毒RT和PI基因突变临床上耐药的检测Indications for use of resistance testing have greatly expandedGenotype preferredTreatment naive: acute or chronic infectionEarly virologic failurePatient no longer on therapyPhenotype, virtual phenotype, or combined phenotype/genotype preferredHigh-level resistance to NRTIs or PIs on genotypeMultiple regimen failure with limited treatment optionsHIV联合抗病毒治合抗病毒治疗,抗病毒能力明抗病毒能力明显增加增加HIV-1 dynamics after interruption of HAART Davey RT, et alDavey RT, et alPNAS 1999; 96:15109-14PNAS 1999; 96:15109-14Long-term suppression of HIV-1 by HAART does not confer on the host the ability to ultimately control viral replication once drug therapy is withdrawn. How to deplete HIV How to deplete HIV virus from sequestervirus from sequestered sites throughout ted sites throughout the body ?he body ?OffHAARTHIV抗病毒治抗病毒治疗的的长期性：期性：终身治身治疗约6070年cccDNA完全清除需要多完全清除需要多长时间100%100%0%0%直接抗病毒直接抗病毒免疫免疫应答答HBV DNAHBV DNA维持持阶段段检测限限抑制病毒复制抑制病毒复制清除感染肝清除感染肝细胞胞诱导阶段段核苷核苷类似物似物APCAPCCTLCTLNKNKLymphocyteLymphocyteThThB cellB cellPIFNPIFNIFNIFN核苷核苷类似物抗病毒治似物抗病毒治疗耗竭病毒复制模板耗竭病毒复制模板cccDNAcccDNA需要需要14.514.5年年Florin,et,al. Romanian Journal of Gastroenterology,2005 Vol.14 No.4,373377Florin,et,al. Romanian Journal of Gastroenterology,2005 Vol.14 No.4,373377同同时加加强依从性教育和管理依从性教育和管理在在开开始始HAARTHAART之之前前应与与病病人人有有充充分分的的交交流流，让他他们了了解解治治疗的的必必要要性性、治治疗后后可可能能出出现的的不不适适、坚持持规律律用用药和和服服药后后必必须进行行定定期期检测的的重重要要性性，以以及及在在发生生任任何何不不适适时应及及时与与医医务人人员联系系。同同时要要得得到到其其家家属属或或朋朋友的支持，以提高病人的依从性。友的支持，以提高病人的依从性。 依从性与治依从性与治疗成功的关系成功的关系From Peterson et al, 6th Conf ROI 1999 abstr #92From Peterson et al, 6th Conf ROI 1999 abstr #9270%90-95%95%70-80%80-90%依从性的百分比依从性的百分比患者患者VL低于低于400拷拷贝的百分比的百分比19922008 and beyond IFN alfaADV LdT199820022005ETVPegIFN alfa-2aTDFClevudine2006目前只有两目前只有两类抗抗HBV药物：干物：干扰素和核苷素和核苷类似物似物至至2008年，共年，共7种抗种抗HBV药物被批准物被批准HBV耐药问题lHBV抗病毒抗病毒药物耐物耐药发生率生率,Lmd治治疗4年年70%左右左右,Ldt 2年年22%,ADV治治疗5年年29%l交叉耐交叉耐药问题, 耐耐药会影响后会影响后续治治疗l多多药耐耐药问题l原原发耐耐药问题？l耐耐药株的株的传播及免疫播及免疫计划的威划的威胁LMVLMV单药治治疗? ?M204V/IM204V/IL180MA181T/VV214A/Q215SX XLdT/LdT/克里克里夫定夫定X XADVADVADVADVX XX XLdTLdTT184SX XETVETVT184G/S202I/M250VL80V/IX XADVADVA194TA181T/VS. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505LMV LMV LMV LMV 耐耐耐耐药药影响后影响后影响后影响后续续治治治治疗疗效果效果效果效果所以所以应重重视HBVHBV耐耐药管理策略管理策略挽救治疗预测耐药预防耐药目前目前观念是念是“耐耐药管理的管理的时间关口前移关口前移”从挽救治从挽救治疗, ,预测耐耐药”前移前移”到到预防耐防耐药PCR杂交交ALTHBV DNA病毒学突破病毒学突破临床耐床耐药生化学突破生化学突破612月数月数Santantonio et al, 2002时间晚期挽救治晚期挽救治疗早期挽救治早期挽救治疗预测耐耐药预防耐防耐药耐耐药管理前移管理前移抗病毒抗病毒药物治物治疗耐药管理时间关口前移预防耐药胜于治疗耐药预测耐药和挽救治疗需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案-临床实际-目前仍在采用晚期挽救治疗耐药突变可以长期保存-cccDNA存在耐药突变报道耐药突变可能导致与后续治疗药物的交叉耐药医学界通用原医学界通用原则：预防防胜于治于治疗如何预防耐药没有病毒复制 没有耐药发生 方案一方案一.初始初始单药治治疗,使用使用强效和耐效和耐药率率 最低最低的的药物物, 获得最大限度和持得最大限度和持续的病毒抑制的病毒抑制方案二方案二.初始初始联合治合治疗,联合两种合两种疗效或作用机制效或作用机制不同不同药物物,提高持提高持续抗病毒的能力抗病毒的能力,最大限度的减最大限度的减低耐低耐药(但目前但目前暂不不实施施)HBV联合抗病毒治目前合抗病毒治目前暂不能不能实施施 一一一一. HBV. HBV. HBV. HBV药药物：物：物：物： 目前目前目前目前只只只只针对针对HBVHBVHBVHBV多聚多聚多聚多聚酶酶一个靶位点一个靶位点一个靶位点一个靶位点, , , ,只有只有只有只有单单一的抗病毒一的抗病毒一的抗病毒一的抗病毒药药物物物物 二二二二. HBV. HBV. HBV. HBV联联合抗病毒治合抗病毒治合抗病毒治合抗病毒治疗疗 目前仍无目前仍无目前仍无目前仍无长长期良好的期良好的期良好的期良好的临临床数据床数据床数据床数据 三三三三. . . . 其他其他其他其他现实问题现实问题: : : : 1. 1. 1. 1. 费费用增加：用增加：用增加：用增加：cost-effectivenesscost-effectivenesscost-effectivenesscost-effectiveness 2. 2. 2. 2. 交叉耐交叉耐交叉耐交叉耐药药 3. 3. 3. 3. 联联合治合治合治合治疗疗, , , ,药药物毒性：物毒性：物毒性：物毒性：长长期安全性期安全性期安全性期安全性 缺乏妊娠安全性数据缺乏妊娠安全性数据缺乏妊娠安全性数据缺乏妊娠安全性数据如何避免耐如何避免耐药高耐高耐高耐高耐药药基因学屏障基因学屏障基因学屏障基因学屏障狭窄的潜在复制区狭窄的潜在复制区狭窄的潜在复制区狭窄的潜在复制区对对依从性可容性大依从性可容性大依从性可容性大依从性可容性大药物类别基因屏障（GB）*无增强剂的无增强剂的PI1NNRTI1NRTI1融合酶抑制剂融合酶抑制剂1有增强剂的有增强剂的PI38高耐高耐药基因学屏障基因学屏障0 MU1 MU2 MU3 MU4 MU0 MU1 MUARV药物耐物耐药，病毒复制逐，病毒复制逐渐增增强ARV药物耐物耐药病毒复制逐病毒复制逐渐增增强狭窄的狭窄的选择压力区力区 第第2 2天，天，长长半衰期半衰期药药物仍存在低物仍存在低浓浓度（度（单单一治一治疗疗） NNRTINNRTI低基因屏障和低基因屏障和长长半衰期半衰期对对耐耐药发药发展展 的关的关联联举举例例例例: : 初治患者中的病毒野生株：比初治患者中的病毒野生株：比初治患者中的病毒野生株：比初治患者中的病毒野生株：比较较Kaletra Kaletra 和和和和 EFV EFV 的的的的pKpK 0 0药药物物物物浓浓度度度度ICIC变变异株异株异株异株ICIC野生株野生株野生株野生株最后最后最后最后剂剂量量量量DaysDaysKaletraKaletraEfavirenzEfavirenz选择压选择压力区力区Day 1Day 1Day 2Day 2 Adapted from Taylor S, Adapted from Taylor S, et al. 11th CROIet al. 11th CROI, San Francisco 2004, #131, San Francisco 2004, #131依从性可容性大依从性可容性大16341634例患者例患者例患者例患者(19962003) (19962003) 根据根据根据根据处处方方方方计计算和算和算和算和统计统计依从性依从性依从性依从性 95% 95% 或或或或95%95% 606606例患者例患者例患者例患者(37%)(37%)可可可可检测检测出病毒出病毒出病毒出病毒 结论结论：依从性：依从性：依从性：依从性95%95%时时， 非增非增非增非增强强PIsPIs和和和和NNRTIsNNRTIs与病毒血症关与病毒血症关与病毒血症关与病毒血症关联联 但与增但与增但与增但与增强强PisPis无关无关无关无关Hazard ratiosHazard ratiosBoosted PIBoosted PINNRTINNRTIPIPI0 00.50.51 11.51.52 22.52.53 3Gross R, Gross R, et al. 13et al. 13thth CROI CROI, Denver 2006, #533, Denver 2006, #533 小结: HIV耐耐药处理的理的经验告告诉我我们什么？什么？HBVHBV耐耐耐耐药药病毒株病毒株病毒株病毒株传传播是可能的，必播是可能的，必播是可能的，必播是可能的，必须须高度重高度重高度重高度重视视耐耐耐耐药问题药问题，以免，以免，以免，以免造成造成造成造成严严重公共重公共重公共重公共卫卫生生生生问题问题起始有条件做基因型或表型起始有条件做基因型或表型起始有条件做基因型或表型起始有条件做基因型或表型检测检测，选择选择敏感和高效抗病毒敏感和高效抗病毒敏感和高效抗病毒敏感和高效抗病毒药药物物物物, , 增加耐增加耐增加耐增加耐药药屏障屏障屏障屏障长长期（期（期（期（终终身？）治身？）治身？）治身？）治疗疗提高依从性：提高依从性：提高依从性：提高依从性：HBVHBV治治治治疗疗中出中出中出中出现现病毒学突破病毒学突破病毒学突破病毒学突破30%30%与依从性有关与依从性有关与依从性有关与依从性有关核苷核苷核苷核苷类药类药物物物物单药单药使用易引起耐使用易引起耐使用易引起耐使用易引起耐药药，开，开，开，开发发多靶位点抗病毒多靶位点抗病毒多靶位点抗病毒多靶位点抗病毒药药物，物，物，物，联联合不同靶位点合不同靶位点合不同靶位点合不同靶位点药药物是抗物是抗物是抗物是抗击击HBVHBV耐耐耐耐药药的重要策略的重要策略的重要策略的重要策略目前抗目前抗目前抗目前抗HBVHBV药药物只有两物只有两物只有两物只有两类类，要着眼，要着眼，要着眼，要着眼长长期抑制期抑制期抑制期抑制HBVHBV复制的治复制的治复制的治复制的治疗疗目目目目标标，根据正确耐，根据正确耐，根据正确耐，根据正确耐药药管理策略管理策略管理策略管理策略, ,保保保保证长证长期抗病毒的期抗病毒的期抗病毒的期抗病毒的疗疗效效效效谢 谢 !