糖尿病治疗领域新进展胰岛素治疗篇胰岛素治疗篇基础胰岛素联合基础胰岛素联合OADs方案时的方案时的剂量预测剂量预测前言前言:空腹血糖和基础胰岛素的重要性空腹血糖和基础胰岛素的重要性对基础对基础-追加方案的新认识追加方案的新认识控制空腹血糖：控制空腹血糖：推推动A1C治治疗达达标7%的核心的核心黑色黑色: 空腹高血糖的贡献率空腹高血糖的贡献率(%)白色白色: 餐后高血糖的贡献率餐后高血糖的贡献率(%)50% 线线Diabetescare2003;26(3):8815n=290BHGPPHG9.59.0-9.48.5-8.98.0-8.45.6mmol/L作为高FBG标准锁锁定定定定FPG5.6 mmol/L(100 mg/dl)FPG5.6 mmol/L(100 mg/dl)可以促可以促可以促可以促进进HbA1cHbA1c达达达达标标 HbA1c(%)=(4.780.49+0.400.082)FPG(mmol/L)H.Yki-Jrvinen,etal.Diabetologia.2006;49:442451.时间时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL) 2型型糖尿病病人糖尿病病人 （未治疗）（未治疗）正常正常进餐进餐进餐进餐进餐进餐201510 5 0血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高水涨船高”AdaptedfromPolonskyKSetal.N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础 2型型糖尿病病糖尿病病人人 （治疗后）（治疗后）治疗后空腹血糖下降，餐后血糖治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低水落船低”空腹高血糖空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅餐后高血糖的升幅空腹血糖与餐后血糖以及血糖自基线的变化密切相关空腹血糖与餐后血糖以及血糖自基线的变化密切相关T2DM, n=21, FPG 7.4T2DM, n=21, FPG 7.4 2.4mmol/L2.4mmol/L30分钟分钟1h2h3h4h与餐后血糖水平与餐后血糖水平的相关系数的相关系数0.86(P0.001)0.9(P0.001)0.89(P0.001)0.84(P0.001)0.89(P0.001)与餐后血糖增幅与餐后血糖增幅的相关系数的相关系数0.55(P=0.01)0.7(P0.001)0.59(P=0.005)0.6(P=0.004) 总体而言，空腹血糖水平与餐后血糖波动总体而言，空腹血糖水平与餐后血糖波动AUC的相关性具有统计学意义的相关性具有统计学意义 （r0.71，P0.001）Diabetescare2002;25(7):12478空腹血糖与胰空腹血糖与胰岛素快速分泌反素快速分泌反应79899099100114115149150349N242073128006004002000-100015306090120胰岛素快速分泌反应胰岛素快速分泌反应(% increase)时间时间 (min)Adapted from Brunzell et al. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222.FPG (mg/dL)空腹血糖受空腹血糖受损缺血性心缺血性心脏病的危病的危险因子因子051015非糖尿病非糖尿病n=99736.39.220.1缺血性心脏病死亡率缺血性心脏病死亡率全因死亡率全因死亡率IFGn=1258未诊断糖尿病未诊断糖尿病N=82220254.814.324.3死死亡亡率率（ % ）AmHeartJ2001；141(3):485-490*P0.001CHD45 74岁岁随访随访7.7年年空腹血糖心血管死亡的危空腹血糖心血管死亡的危险因素因素4.555.566.577.50.5144.555.566.577.50.5142风险比和风险比和95%CI4.555.566.577.50.514总的卒中总的缺血性心脏病心血管死亡追访年，空腹血糖每降低追访年，空腹血糖每降低1mmol/L, 总的卒中风险降低总的卒中风险降低21%、缺血性心脏病风险缺血性心脏病风险降低降低23、心血管死亡风险降低心血管死亡风险降低19%DiabetesCare.2004;27(12):2836-42.根据基线空腹血糖水平（5、55.9、66.9、7mmol/L）分为四组亚太地区人群中亚太地区人群中(237468(237468例）血糖和心血管疾病危险研究例）血糖和心血管疾病危险研究(1661(1661卒中卒中816CHD)816CHD)基基基基础础胰胰胰胰岛岛素：素：素：素：降低降低降低降低T2DMT2DM患者的空腹血糖和肝糖患者的空腹血糖和肝糖患者的空腹血糖和肝糖患者的空腹血糖和肝糖输输出出出出Yki-Jrvinen H et al. Am J Physiol. 1989;256(6 pt 1):E732-E739.1002.04.0葡萄糖产生葡萄糖产生P0.005umol/kg/minmmol/L50血浆葡萄糖血浆葡萄糖P0.001mg/dL2001000葡萄糖的消失葡萄糖的消失P0.4 IU/kg3个月后个月后FPG达标达标AIC未达标，按基未达标，按基础础-基础追加基础追加-基础基础餐时调整餐时调整适量起始适量起始积极调整积极调整加用餐时加用餐时First Fixing Fasting 首先锁定空腹血糖首先锁定空腹血糖FPG5.6mmol/L胰岛素篇胰岛素篇基础胰岛素联合基础胰岛素联合OADs方案时的方案时的剂量预测剂量预测前言前言:空腹血糖和基础胰岛素的重要性空腹血糖和基础胰岛素的重要性对基础对基础-追加方案的新认识追加方案的新认识基础多次餐时胰岛素基础追加1次餐时胰岛素基础加用基础胰岛素，并锁定空腹正常化目标足量使用基基础胰胰岛素构建素构建A1C达达标新模式新模式生活方式调整二甲双胍 ( 其他口服药)Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.-细胞功能进行性衰竭3个月后，个月后，FPG不达标不达标A1C不达标不达标3个月后，个月后，FPG达标达标A1C不达标不达标对于对于2 2联或者联或者3 3联口服治疗无效的成年联口服治疗无效的成年2 2型糖尿病患者，型糖尿病患者，甘精胰岛素甘精胰岛素+ +逐渐加量的谷赖胰岛素或甘精胰岛素逐渐加量的谷赖胰岛素或甘精胰岛素+1+1针谷赖胰岛素针谷赖胰岛素与每日与每日2 2次的预混胰岛素方案次的预混胰岛素方案( (预混门冬胰岛素预混门冬胰岛素30)30)相比相比6464周、多中心，随机、平行对照研究周、多中心，随机、平行对照研究研究研究1 1：All To TargetAll To Target研究研究研究研究 Riddle MC, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0409-PPRosenstock J,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0073-ORPolonsky WH,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 2316-PO基础胰岛素控制空腹血糖后，某餐餐后血糖仍较高的T2DM患者追加餐时胰岛素基础基础-追加追加治疗方案预混胰岛素预混胰岛素治疗方案Vs.Vs.Vs.Riddle MC, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0409-PPRosenstock J,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0073-ORPolonsky WH,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 2316-PO研究目的研究目的小结：与预混胰岛素相比，基础小结：与预混胰岛素相比，基础-追加方案追加方案有效性：有效性：A1c达标率较高A1c降低幅度较大FPG控制更佳安全性：安全性：低血糖发生率更低体重上升更缓慢胰岛素使用剂量较小胰岛素使用剂量较小患者患者DQoL改善更显著改善更显著患者对低血糖恐惧更小患者对低血糖恐惧更小在在基础胰岛素和口服降糖药物控制不佳的基础胰岛素和口服降糖药物控制不佳的T2DMT2DM患者中患者中，基础基础- -追加方案追加方案对体重的对体重的影响影响5252周，多中心、随机研究周，多中心、随机研究RaccahD,etal.ADA71stScientificSessions,AbstractNo:1059-P.研究研究2 2：OSIRISOSIRIS研究研究研究研究(Opposing Step-by-step Insulin (Opposing Step-by-step Insulin Reinforcement to Intensified Strategy)Reinforcement to Intensified Strategy)的亚组分析的亚组分析的亚组分析的亚组分析在在5252周内，以血糖达标为目标，周内，以血糖达标为目标，依次追加谷赖胰岛素次数依次追加谷赖胰岛素次数研究设计研究设计451名T2DM基础胰岛素6个月追加胰岛素1次/天(1X) n=114追加胰岛素2次/天(2X) n=128追加胰岛素3次/天(3X) n=209对于使用基础胰岛素+OADs血糖控制仍不理想的T2DM患者，观察在甘精胰岛素+二甲双胍的基础上分别加用1-3次谷赖胰岛素的疗效患者初始接受+1针谷赖胰岛素；几个月后对于餐后血糖160mg/dl的患者加用2针/3针谷赖胰岛素RaccahD,etal.ADA71stScientificSessions,AbstractNo:1059-P.结论结论事后分析结果提示，基础事后分析结果提示，基础-追加方案可在达到血糖控制追加方案可在达到血糖控制目标目标A1C 7.0%的同时保持或降低体重的同时保持或降低体重此外，低血糖或体重增加的风险并未随着每日注射谷此外，低血糖或体重增加的风险并未随着每日注射谷赖胰岛素从赖胰岛素从1针到针到3针的增加而显著提高针的增加而显著提高总结总结空腹血糖达标具有非常重要的临床意义基础胰岛素是控制空腹高血糖的有效措施长效胰岛素类似物来得时来得时能较好模拟生理性基础胰岛素分泌模式，是理想的基础胰岛素积极调整甘精胰岛素剂量可获得更佳疗效，可根据患者特征，个体化确定甘精胰岛素起始剂量和剂量调整方法。基础追加方案可以有效控制血糖，胰岛素剂量小，并且不增加低血糖和体重增加的风险。胰岛素治疗的肿瘤安全性问题胰岛素治疗与肿瘤：临床研究进展胰岛素治疗与肿瘤：临床研究进展ACCORD研究5年数据分析明确使用任何胰岛素或者某类胰岛素是否与癌症相关的住院或者癌症死亡的复合结果独立相关荟萃分析采用随机效应模型对5项观察性研究、2项随机研究和1项病例对照研究进行荟萃分析，评估接受甘精胰岛素治疗中癌症的发生风险HamatyM,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0365-OR；BoyleP,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:1297-P研究一：研究一：ACCORD试验试验5年数据分析年数据分析研究设计和方法研究设计和方法目的：明确使用任何胰岛素或者某类胰岛素是否与癌症相关的住院或者癌症死亡的复合结果独立相关ACCORD研究入选了10,251例心血管高危受试者，受试者随机接受强化或标准的降糖治疗基线时平均年龄627岁，BMI32.25.5kg/m2强化和标准治疗组中胰岛素的使用率分别为79%和61%平均随访5年我们预期达到300例事件即可提供80%的强度，并通过Cox回归分析检测出1.38的风险率，已确诊了304例事件（101例患者因癌症住院但未死亡，203例患者死亡）。所有的模型包括可变的基线特征，如年龄、性别、BMI、胰岛素的应用、吸烟、饮酒和心血管事件病史；后续分配的降糖治疗组，血压或血脂试验，或强化降压或贝特类治疗，以及经治疗的平均A1c.HamatyM,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0365-ORACCORD试验试验5年数据分析年数据分析研究结果研究结果暴露暴露HR95% CI P值值 所有胰岛素1.190.79,1.790.41基础胰岛素1.180.65,2.140.6甘精胰岛素1.000.53,1.860.99餐时胰岛素2.301.08,4.900.03经基础胰岛素暴露校正后的餐时胰岛素2.411.05,5.490.03HamatyM,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0365-OR暴露于任何胰岛素或基础胰岛素（尤其是甘精胰岛素），与癌症发生风险增加无关暴露于餐时胰岛素可能与癌症发生风险增加相关研究研究2：荟萃分析：甘精胰岛素并不升高肿瘤发生风险荟萃分析：甘精胰岛素并不升高肿瘤发生风险目的：评估接受甘精胰岛素治疗中癌症的发生风险采用随机效应模型进行荟萃分析：5项观察性研究：自国家数据库(德国、瑞典、苏格兰、英格兰和中国台湾)收集的报告了接受甘精胰岛素治疗的患者中癌症风险的观察性研究1项甘精胰岛素的随机试验的荟萃分析1项主要评估视网膜进展的甘精胰岛素的随机对照试验1项小型的在意大利进行的病例对照研究BoyleP,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:1297-P甘精胰岛素并不升高肿瘤发生危险甘精胰岛素并不升高肿瘤发生危险（荟萃分析）（荟萃分析）BoyleP,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:1297-P 最新发布的临床研究（Accord研究5年数据分析及荟萃分析）进一步证实甘精胰岛素并不增加肿瘤发生风险体外研究的进展如何？甘精胰岛素在1型及2型糖尿病患者中的主要代谢产物甘精胰岛素、人胰岛素与AspB10代谢途径的差异甘精胰岛素皮下注射后在体内迅速转变为甘精胰岛素皮下注射后在体内迅速转变为代谢产物代谢产物在1型和2型糖尿病患者，皮下注射甘精胰岛素后：原型及其代谢产物M1和M2浓度究竟如何？血浆中主要存在形式与代谢效应是否具有相关性？M1和和M2 完全保留了胰岛素代谢方面的活性，但与人胰岛素完全保留了胰岛素代谢方面的活性，但与人胰岛素在下列方面并无不同：在下列方面并无不同：IGF-1结合力结合力促有丝分裂促有丝分裂KuerzelGU,etal.CurrMedResOpin.2003;19:34-40.AginA,etal.DiabetesMetab.2007;33(3):205-12.SommerfridMR,etal.PloSOne.2010;5:e9540.T1DM患者中甘精胰岛素及其代谢产物的血患者中甘精胰岛素及其代谢产物的血浆浓度及代谢效应浆浓度及代谢效应研究设计研究设计目的：在1型糖尿病患者中，定量分析甘精胰岛素皮下注射后转化为代谢产物M1和M2，并明确胰岛素和血糖动态效应的相关性一项单中心、随机、正糖钳夹试验纳入了34例T1DM男性患者，分别皮下注射单剂量0.3(n=12),0.6(n=11),或1.2U/kg(n=11)的甘精胰岛素后进行持续30h的正糖钳夹试验药效学参数：葡萄糖输注率(GIR)曲线下面积(AUC0-24h)(mg/kg)药代动力学参数：采用免疫亲和性管柱和液相-串联质谱（LC-MS/MS）定量测定甘精胰岛素(原形)、M1、M2BolliG,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0071-OR皮下注射后，皮下注射后，甘精胰岛素在血浆中几乎全部以甘精胰岛素在血浆中几乎全部以M1形式存在形式存在BolliG,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0071-OR定量下限定量下限(33pmol/L)甘精胰岛素的代谢产物甘精胰岛素的代谢产物M1的的浓度浓度与与注射剂量注射剂量及降糖效应均及降糖效应均呈正相关呈正相关BolliG,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0071-ORM1血浆浓度与其代谢效应呈正相关血浆浓度与其代谢效应呈正相关甘精胰岛素甘精胰岛素-M1 0.3U/kg甘精胰岛素甘精胰岛素-M1 0.6U/kg甘精胰岛素甘精胰岛素-M1 1.2U/kgGIR-AUC0-24h=1313.94+AUC0-24*0.55BolliG,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0071-ORGIR-AUC024h： 24小时内葡萄糖输注率小时内葡萄糖输注率曲线下面积曲线下面积在在T1DM患者血浆中，患者血浆中，甘精胰岛素甘精胰岛素皮下注射后主要以皮下注射后主要以M1形式存在形式存在甘精胰岛素血浆中存在形式几乎均为甘精胰岛素血浆中存在形式几乎均为M1M1（2121A-Gly-A-Gly-人胰岛素）人胰岛素）注射后，仅在1/3受试者中，且仅在极少的时间点可检测出甘精胰岛素和M2可检测出甘精胰岛素和M2时，其血浆浓度不随剂量的增加而提高BolliG,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0071-ORT2DM患者中甘精胰岛素治疗剂量皮下注射后的代谢患者中甘精胰岛素治疗剂量皮下注射后的代谢研究设计研究设计目的：在T2DM患者中皮下注射0.4U/kg甘精胰岛素后，特异性检测甘精胰岛素生物转化为M1和M2的一项单中心、持续32小时的正糖钳夹试验纳入了18例T2DM患者，在达到稳态（每日用药持续1周）后给予皮下注射单剂量甘精胰岛素0.4U/kg本报告的数据来自9例受试者和31小时葡萄糖钳夹试验采用免疫亲和柱和特异性的液相色谱串联质谱法萃取并定量检测甘精胰岛素、M1、M2的血浆浓度LucidiP,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:1092-P在不同在不同T2DM患者中，皮下注射后甘精胰岛素患者中，皮下注射后甘精胰岛素原型及原型及M1的血浆浓度的血浆浓度LucidiP,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:1092-P甘精胰岛素甘精胰岛素血浆浓度血浆浓度(pmol/L)时间时间(小时小时)M1血浆浓度血浆浓度(pmol/L)时间时间(小时小时)LC-MS/MS：液相：液相-串联质谱分析测定串联质谱分析测定在在T2DM患者血浆中，患者血浆中，甘精胰岛素甘精胰岛素皮下注射后主要以皮下注射后主要以M1形式存在形式存在LucidiP,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:1092-P在在T2DM患者中，患者中，与甘精胰岛素原型相比与甘精胰岛素原型相比M1持续时间更长持续时间更长血浆浓度血浆浓度(pmol/L)时间时间(小时小时)胰岛素胰岛素RIA免疫测定免疫测定M1 LC-MS-MS测定测定甘精胰岛素甘精胰岛素 LC-MS-MS测定测定甘精胰岛素的代谢产物甘精胰岛素的代谢产物M1M1占占9090以上的血浆浓度且作用持续以上的血浆浓度且作用持续2424小时以上小时以上甘精胰岛素的原型仅有非常低的峰值浓度，甘精胰岛素的原型仅有非常低的峰值浓度，且仅维持且仅维持9 9小时小时 (3.5(3.514.5h)14.5h)LucidiP,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:1092-PLC-MS/MS：液相：液相-串联质谱串联质谱AUC M1 LC-MS-MS 测定和测定和AUC RIA 胰岛胰岛素测定呈线性相关素测定呈线性相关AUC M1 LC-MS-MS 测定测定AUC RIA 胰岛素测定胰岛素测定LucidiP,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:1092-PLC-MS/MS：液相：液相-串联质谱串联质谱小结小结在1型糖尿病患者血浆中，甘精胰岛素的存在形式几乎均为M1，且其浓度与注射剂量及降糖效应呈正相关，而原型及其代谢产物M2在患者血浆中几乎不能检出在2型糖尿病患者中，甘精胰岛素原型也仅有非常低的峰值浓度，且仅维持9小时(3.514.5h)，而M1占90以上的血浆浓度，且持续24小时以上由于M1经IGF-1R的致有丝分裂活性与人胰岛素无异，提示甘精胰岛素在体内致肿瘤风险与其它胰岛素并无差异谢谢！谢谢！