肿瘤学肿瘤学第一章第一章 绪绪 论论 肿瘤肿瘤基本概念基本概念 一、一、肿瘤的定瘤的定义 肿瘤肿瘤(tumor)(tumor) 是机体在各种致瘤因素作用下，是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在局部组织的细胞在基因水平基因水平上上失去了失去了对其生长对其生长的的正常调控正常调控，导致细胞的，导致细胞的异常增生异常增生而形成的而形成的新新生物。生物。 二、良性肿瘤与恶性肿瘤二、良性肿瘤与恶性肿瘤 肿瘤可分为良性肿瘤与恶性肿瘤。肿瘤可分为良性肿瘤与恶性肿瘤。良性肿瘤良性肿瘤 生长能力有生长能力有一定限度一定限度，通常为局部，通常为局部膨胀性生长，生长速度比较缓慢，它可以压迫膨胀性生长，生长速度比较缓慢，它可以压迫邻近组织器官，但通常邻近组织器官，但通常不致侵蚀破坏邻近组织不致侵蚀破坏邻近组织，也也不向远处转移不向远处转移，因此危害性较小。，因此危害性较小。恶性肿瘤恶性肿瘤 生生长为自主性自主性，不受机体限制，生，不受机体限制，生长旺盛无止境旺盛无止境，并且有，并且有侵袭性侵袭性（向周围组织浸（向周围组织浸润）及润）及转移性转移性，如未经有效治疗，通常导致死，如未经有效治疗，通常导致死亡。亡。三、新生物及恶性疾患三、新生物及恶性疾患 新生物新生物( (neoplasmneoplasm) )这一名词，它的含义基本与这一名词，它的含义基本与“肿瘤肿瘤”相同。相同。“恶性疾患恶性疾患”(”(malignancymalignancy) )与与“恶性肿瘤恶性肿瘤”没没有多大差别。当然，有多大差别。当然，malignancymalignancy泛指一切恶性泛指一切恶性细胞增生性疾病，包括各种恶性肿瘤及白血病。细胞增生性疾病，包括各种恶性肿瘤及白血病。 四、癌、肉瘤四、癌、肉瘤 和白血病和白血病 癌癌（carcinomacarcinoma）来源来源于上皮。于上皮。 如皮肤癌、食管癌、胃癌等如皮肤癌、食管癌、胃癌等 恶性肿瘤恶性肿瘤 肉瘤肉瘤( (sarcomasarcoma) ) 来源来源于间胚叶于间胚叶 ( (malignancymalignancy) ) 或结缔组织。如骨肉瘤、淋或结缔组织。如骨肉瘤、淋 巴肉瘤、血管肉瘤等巴肉瘤、血管肉瘤等 白血病白血病(1eukemia) 来源来源于于造造血血 系统。如粒细胞白血病和淋系统。如粒细胞白血病和淋 巴细胞白血病等。巴细胞白血病等。 五、癌症五、癌症 癌癌症症(cancer)泛泛指指所所有有的的恶恶性性肿肿瘤瘤，由由古古希希腊腊的的Hippocrates所所命命名名，意意即即有有爪爪样样突突起起、横横行行侵侵犯的螃蟹。犯的螃蟹。应与应与来源来源于上皮狭义的癌（于上皮狭义的癌（carcinomacarcinoma）区别。）区别。 第一节第一节 对肿瘤认识发展的历史对肿瘤认识发展的历史 一、中医对肿瘤的认识一、中医对肿瘤的认识 在殷周时代，在殷周时代， 甲骨文上就已记有甲骨文上就已记有“瘤瘤”的病名。的病名。两千多年前的周礼一书中也有肿瘤的记载，两千多年前的周礼一书中也有肿瘤的记载，称之为称之为“肿疡肿疡”。“癌癌”字自字自明代明代开始使用。开始使用。用用“癌癌”字来翻译字来翻译“cancer”，指各种恶性肿，指各种恶性肿瘤，始于瘤，始于19世纪末和世纪末和20世纪初世纪初 。中医认为肿瘤的发生是由于中医认为肿瘤的发生是由于气血凝滞气血凝滞。二、西医对肿瘤的认识二、西医对肿瘤的认识 公元前公元前3000年年古埃及的木乃伊古埃及的木乃伊便已有了肿瘤便已有了肿瘤存在的证据。而文献上最早的记述，可见于存在的证据。而文献上最早的记述，可见于公元前公元前1660年的埃及纸草文年的埃及纸草文。最早被记载最早被记载的的恶性肿瘤是恶性肿瘤是“乳腺癌乳腺癌”。1、体液学说体液学说公元前公元前600年，年，古希腊的古希腊的Hippocrates开始描述开始描述了发生于胃和子宫的恶性肿瘤，称之为了发生于胃和子宫的恶性肿瘤，称之为癌症癌症“cancer”。 Hippocrates认为认为癌症癌症是由体液中是由体液中的的黑胆汁积聚黑胆汁积聚而成，而成，创立了创立了体液学说体液学说。他把肿他把肿瘤分成瘤分成浅表性生长和隐匿性生长浅表性生长和隐匿性生长两大类。两大类。公元公元200年开始的年开始的盖伦时代盖伦时代，体液学说有了充，体液学说有了充分发展。分发展。盖伦盖伦认为认为体液在体内到处流动，癌症体液在体内到处流动，癌症也可以在身体各部分发生也可以在身体各部分发生。盖伦之后的。盖伦之后的10001000多多年间对于肿瘤的本质并没有新的提高。年间对于肿瘤的本质并没有新的提高。 2、化学致癌学说、化学致癌学说1775年年英英国国的的内内科科医医生生Percival Pott发发现现长长期期清清扫扫烟烟囱囱的的男男孩孩容容易易发发生生阴阴囊囊癌癌而而提提出出肿肿瘤瘤的的发发生生与与环境因素有关。环境因素有关。 1918年年日日本本的的Yamigiwa和和Ichikawa给给兔兔耳耳长长期期涂涂抹抹煤煤焦焦油油诱诱发发肿肿瘤瘤成成功功。1933年年英英国国的的James Cook等等成成功功地地分分离离出出了了煤煤焦焦油油中中的的致致癌癌成成分分苯并芘苯并芘(benzopyrene)。以以后后烟烟草草成成分分与与肺肺癌癌及及黄黄曲曲霉霉素素与与肝肝癌癌关关系系被被证证实。实。 化学致癌学说化学致癌学说确立确立3、病毒致癌学说病毒致癌学说1908年年，丹麦病理学家，丹麦病理学家Ellermann和和Bang发现一种发现一种鸡的白血病能通过鸡的白血病能通过无细胞的滤液无细胞的滤液由病鸡传给健康由病鸡传给健康鸡。鸡。19111911年年美国病理学家美国病理学家Rous证实证实 鸡鸡Rous肉瘤肉瘤Rous肉瘤病毒肉瘤病毒1964年年Epstein和和Barr证实证实 EB病毒病毒Burkitt淋巴瘤。淋巴瘤。20世纪世纪70年代年代以后证实以后证实 乙肝病毒乙肝病毒原发性肝癌、原发性肝癌、 人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒宫颈癌，宫颈癌， 人人T细胞白血病病毒细胞白血病病毒成年人成年人T细胞白血病细胞白血病 病毒致癌学说病毒致癌学说确立确立4 4、物理致癌学说、物理致癌学说长期暴晒的海员皮肤癌发病率高长期暴晒的海员皮肤癌发病率高1910年年Marie和和Clunet等证实等证实大剂量大剂量X线长期照射诱发大鼠肿瘤。线长期照射诱发大鼠肿瘤。1928年年Findlay等报告等报告紫外线成功引发皮肤乳头状瘤和皮肤癌。紫外线成功引发皮肤乳头状瘤和皮肤癌。20世纪世纪40年代年代日本的广岛和长崎市原子弹爆炸日本的广岛和长崎市原子弹爆炸后，在幸存者中各种癌症（特别是白血病）发后，在幸存者中各种癌症（特别是白血病）发病率明显增高；病率明显增高；大剂量放射治疗的肿瘤患者发生医源性白血病大剂量放射治疗的肿瘤患者发生医源性白血病 物理致癌学说物理致癌学说确立确立 5、突变致癌学说突变致癌学说20世纪初期世纪初期，荷兰植物学家，荷兰植物学家Hugo de Vries和德国动和德国动物学家物学家Theodor Boveri提出了突变学说来解释肿瘤提出了突变学说来解释肿瘤的起源。的起源。 1969年年美国科学家美国科学家Robert Huebner和和George Todaro在美国科学院院刊发表了癌基因在美国科学院院刊发表了癌基因(onecogene) 假说。假说。19751975年年第一个病毒癌基因第一个病毒癌基因Src被成功分离，并且在被成功分离，并且在人和动物的正常细胞中也找到了人和动物的正常细胞中也找到了Src基因的存在。基因的存在。 2020世纪世纪7070年代年代末期进入癌基因研究的黄金时期，末期进入癌基因研究的黄金时期，至今已先后分离了至今已先后分离了一百多种一百多种癌基因癌基因，并且证实这，并且证实这些癌基因大多参与细胞内信号传递通路，许多本些癌基因大多参与细胞内信号传递通路，许多本身就具有激酶或转录因子活性，它们在基因水平身就具有激酶或转录因子活性，它们在基因水平的突变导致其功能的异常活化，从而促使细胞持的突变导致其功能的异常活化，从而促使细胞持续生长和增殖而使细胞发生转化。续生长和增殖而使细胞发生转化。 70年代年代Knudson根据视网膜母细胞瘤家谱分析根据视网膜母细胞瘤家谱分析提出了二次突变学说提出了二次突变学说1986年年人类第一个抑癌基因人类第一个抑癌基因视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤的致病基因的致病基因Rb成功地克隆出来成功地克隆出来迄今为止，已有迄今为止，已有3030余种余种抑癌基因抑癌基因被鉴定或克隆出被鉴定或克隆出来。这些抑癌基因参与细胞的信号传递系统，在来。这些抑癌基因参与细胞的信号传递系统，在正常情况下对正常情况下对DNADNA的复制、细胞的生长和增殖起的复制、细胞的生长和增殖起着监控作用，它们在基因水平上的突变和因此而着监控作用，它们在基因水平上的突变和因此而导致其编码蛋白质功能的丧失是肿瘤细胞生长失导致其编码蛋白质功能的丧失是肿瘤细胞生长失控的重要原因。控的重要原因。 突变致癌学说突变致癌学说确立确立2020世纪世纪7070年代末期年代末期肿瘤是一种肿瘤是一种环境因素与遗传因素环境因素与遗传因素相互作用导致相互作用导致的一类疾病，肿瘤的发病是一个的一类疾病，肿瘤的发病是一个多因素、多阶多因素、多阶段、多基因变异段、多基因变异累积的复杂的病变过程累积的复杂的病变过程肿瘤发病机制研究发展史肿瘤发病机制研究发展史 古代古代 体液学说体液学说20世纪初世纪初 化学致癌学说化学致癌学说 病毒致癌学说病毒致癌学说 实验肿瘤学诞生实验肿瘤学诞生 20世纪中叶世纪中叶 物理致癌学说物理致癌学说20世纪中叶世纪中叶 基因突变致癌学说基因突变致癌学说 多因素、多因素、 综合致癌理论综合致癌理论20世纪后叶世纪后叶 多阶段、多阶段、 （ 癌变多阶段癌变多阶段 多基因变异多基因变异 分子模型建立分子模型建立）第二节第二节 肿瘤学的现状与发展趋势肿瘤学的现状与发展趋势一、流行病学状况一、流行病学状况 全世界恶性肿瘤的发病率和死亡率正在逐渐上全世界恶性肿瘤的发病率和死亡率正在逐渐上升，恶性肿瘤已经成为人类死亡的升，恶性肿瘤已经成为人类死亡的第一位第一位或或第第二位原因二位原因。全世界全世界每年约有每年约有10001000万万新发恶性肿瘤新发恶性肿瘤病人，病人，每年约有每年约有600600700700万万人人死于恶性肿瘤死于恶性肿瘤。中国中国每年约有每年约有160160万万新发恶性肿瘤新发恶性肿瘤病人，病人，每年约有每年约有130130万万人人死于恶性肿瘤死于恶性肿瘤。根据根据1997199719981998年年WHOWHO和美国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会(ASCO)(ASCO)的有关资料：的有关资料： 全世界恶性肿瘤死亡约全世界恶性肿瘤死亡约占总死亡总数占总死亡总数的的12%12%。 发达国家发达国家为为 22.3%22.3% 发展中国家发展中国家为为 9.5%9.5% 中国中国为为 17.9%17.9%（90-9290-92年的统计资料）年的统计资料）根据根据我国我国的统计资料：的统计资料：北京市北京市 19511951年年 恶性肿瘤死亡列死亡原因的恶性肿瘤死亡列死亡原因的 第第9 9位位 1956 1956年年 - - 第第5 5位位 1964 1964年年 - - 第第2 2位位 1996 1996年以后年以后 - - 第第1 1位位上海市上海市 19601960年年 - - 第第6 6位位 1980 1980年以后年以后 - - 第第1 1位位全国全国 90-9290-92年（无论城乡）年（无论城乡） - - 第第2 2位位 93-97 93-97年（城市）年（城市） - - 第第1 1位位 （农村）（农村） - - 第第2 2位位我国我国常见的恶性肿瘤常见的恶性肿瘤主要为主要为 肺癌肺癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 食管癌食管癌 结直肠癌结直肠癌 乳腺癌乳腺癌 鼻咽癌鼻咽癌 白血病白血病 宫颈癌宫颈癌2004-20052004-2005年年我国恶性肿瘤我国恶性肿瘤发病率发病率( (前前5 5位位) )抽样调查结果抽样调查结果 城市城市地区地区 农村农村地区地区 男男 女女 男男 女女 肺癌肺癌 乳腺癌乳腺癌 胃癌胃癌 胃癌胃癌 胃癌胃癌 肺癌肺癌 肝癌肝癌 肺肺癌癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 胃胃癌癌 肝肝癌癌 结直肠癌结直肠癌 结直肠癌结直肠癌 食道食道癌癌 食道食道癌癌 食道癌食道癌 肝癌肝癌 结直肠癌结直肠癌 结直肠癌结直肠癌 1993-19971993-1997年年我国恶性肿瘤我国恶性肿瘤死亡率死亡率( (前前5 5位位) )抽样调查结果抽样调查结果 城市城市地区地区 农村农村地区地区 男男 女女 男男 女女 肺癌肺癌 肺癌肺癌 胃癌胃癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 肺癌肺癌 食道癌食道癌 食道癌食道癌 结直肠癌结直肠癌 食道癌食道癌 肺癌肺癌 结直肠癌结直肠癌 乳腺癌乳腺癌 结直肠癌结直肠癌 结直肠癌结直肠癌 乳腺癌乳腺癌2004-20052004-2005年年我国恶性肿瘤我国恶性肿瘤死亡率死亡率( (前前5 5位位) )抽样调查结果抽样调查结果 城市城市地区地区 农村农村地区地区 男男 女女 男男 女女 肺癌肺癌 肺癌肺癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 肝癌肝癌 肺癌肺癌 食道癌食道癌 食道癌食道癌 结直肠癌结直肠癌 食道癌食道癌 肺癌肺癌 结直肠癌结直肠癌 乳腺癌乳腺癌 结直肠癌结直肠癌 结直肠癌结直肠癌 乳腺癌乳腺癌我国我国恶性肿瘤的恶性肿瘤的发展趋势发展趋势 肺癌、结直肠癌和乳腺癌肺癌、结直肠癌和乳腺癌 发病和死亡有发病和死亡有上升趋势上升趋势 宫颈癌和鼻咽癌宫颈癌和鼻咽癌 发病和死亡有发病和死亡有下降趋势下降趋势 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108 恶性肿瘤恶性肿瘤发病率发病率和和死亡率死亡率逐渐上升逐渐上升的的主要原因主要原因1 1、随着工随着工业化的化的发展，展，环境里境里的的致癌物愈来致癌物愈来 愈增多愈增多。空气和水的。空气和水的污染、吸烟、不良生染、吸烟、不良生 活活习惯包括膳食的不平衡、以及食品添加包括膳食的不平衡、以及食品添加 剂和某些和某些药物的物的滥用用。 2 2、随着医学的随着医学的发展，展，过去去许多多严重威重威胁人人类 健康的健康的急性急性传染病、寄生虫病、染病、寄生虫病、营养不良养不良 和新生儿死亡和新生儿死亡等由于找到了病因，采取了等由于找到了病因，采取了 适当的适当的预防措施和有效的治防措施和有效的治疗，因而得到，因而得到 的控制。它的控制。它们的的发病率和死亡率都已大大病率和死亡率都已大大 下降下降. . 3 3、由于生活水平的提高和医由于生活水平的提高和医药卫生工作的生工作的发 展，人展，人们的的平均寿命平均寿命延延长了了。 4 4、由于由于现代医学科学的代医学科学的发展，有了比展，有了比较精确精确 的的现代化代化诊断方法。再加上断方法。再加上肿瘤学知瘤学知识的的 普及，普及，肿瘤瘤诊断率断率有所提高有所提高。 二、肿瘤的发病机制肿瘤的发病机制 过去 现代 物理 多步骤 化学 单一因素 综合 病毒 致癌学说 致癌理论 突变 多因素三、肿瘤的诊断与治疗三、肿瘤的诊断与治疗（一）、（一）、肿瘤的诊断肿瘤的诊断目前肿瘤的诊断仍然依赖于目前肿瘤的诊断仍然依赖于 1、 临床检查临床检查 2、 细胞和组织学（病理学）检查、细胞和组织学（病理学）检查、 3 3、内窥镜检查、内窥镜检查 4 4、影像学检查、影像学检查 、 5、实验室、实验室检查检查 近近十十多多年年来来内内窥窥镜镜、影影像像学学和和实实验验室室检检查查技技术术有有了了迅迅速速发发展展，为为肿肿瘤瘤的的早早期期发发现现起起到到了了重重要要的作用。的作用。内窥镜内窥镜检查检查技术技术 纤维纤维 电子电子 扩大电子扩大电子 超声超声内窥镜内窥镜 微型摄象机微型摄象机影像学影像学检查检查技术技术 CT、MRI、PET(positron emission tomography) 技术的出现。技术的出现。实验室实验室检查检查技术技术 肿瘤标志物肿瘤标志物在临床诊断中的应用。在临床诊断中的应用。PCR技术、技术、 基因芯片技术及其他基因检测手段可以比较基因芯片技术及其他基因检测手段可以比较 准确地反映肿瘤组织或体液中一些基因的变准确地反映肿瘤组织或体液中一些基因的变 化，对肿瘤的化，对肿瘤的诊断诊断、指导治疗指导治疗及及预后判断预后判断具具 有一定意义。有一定意义。如如何何发发展展特特异异性性更更强强、灵灵敏敏度度更更高高的的分分子子和和免免疫疫诊诊断断及及预预后后指指标标，通通过过对对各各种种肿肿瘤瘤基基因因表表达达谱谱的的研研究究使使目目前前临临床床上上应应用用的的TNM分分期期发发展展成成为为TNMG(G代代表表基基因因的的变变异异)分分期期，将将是是未未来来肿肿瘤诊断学研究的一个方向。瘤诊断学研究的一个方向。 （二）肿瘤的治疗（二）肿瘤的治疗人人们们曾曾普普遍遍认认为为癌癌症症是是“医医学学的的失失败败”，患患上上癌癌症症便便是是被被判判了了死死刑刑。随随着着科科学学技技术术的的发发展展，对对癌癌症症的的认认识识日日益益深深化化，目目前前认认为为癌癌症症是是一一种种可可防防可可治治的的疾疾病病。WHO在在80年年代代已已明明确确提提出出防防治肿瘤的治肿瘤的“三个三个1/3战略战略”： 1、1/3的肿瘤是的肿瘤是可以预防可以预防的的 2、1/3的肿瘤通过现有的的肿瘤通过现有的诊治手段，早期发诊治手段，早期发 现是现是可以治愈可以治愈的。的。 3、1/3的肿瘤合理运用现有的医疗方法，可的肿瘤合理运用现有的医疗方法，可 提高疗效，减轻痛苦，延长生存期提高疗效，减轻痛苦，延长生存期。肿瘤治疗的常用手段近年来近年来肿瘤治疗的进展肿瘤治疗的进展主要表现在主要表现在1、强调采用、强调采用循证医学循证医学指导下的指导下的个体化个体化多学科综合治疗多学科综合治疗。2、强调、强调生存率与生活质量并重原则生存率与生活质量并重原则3、各学科自身研究的深化，各学科自身研究的深化，如如 （1）外科手术的精细化和微创化；）外科手术的精细化和微创化； （2）新的和更好的化疗药物的不断出现；）新的和更好的化疗药物的不断出现； （3）新的放射治疗技术如）新的放射治疗技术如3维适形治疗、维适形治疗、 超分割或加速分割技术。超分割或加速分割技术。4、新的治疗方法不断出现、新的治疗方法不断出现 生物治疗生物治疗（免疫和基因治疗免疫和基因治疗等）等） 靶向治疗靶向治疗（targeted treatment） 介入治疗介入治疗 物理治疗物理治疗（激光、微波、超声、射频等）（激光、微波、超声、射频等）值得注意值得注意的是的是尽管近年来出现不少新的治疗手段，但就治疗尽管近年来出现不少新的治疗手段，但就治疗效果而言，这些新方法的地位尚不能取代手术、效果而言，这些新方法的地位尚不能取代手术、放疗和化疗三大传统手段，放疗和化疗三大传统手段， 在今后相当长的一在今后相当长的一段时间内，段时间内，手术、放疗和化疗仍是肿瘤治疗的手术、放疗和化疗仍是肿瘤治疗的基本手段基本手段。早期发现早期发现、早期诊断早期诊断和和早期治疗早期治疗仍是提高肿瘤仍是提高肿瘤治疗效果的治疗效果的关键关键。四、四、我国的肿瘤研究我国的肿瘤研究 直到直到2020世纪初我国的肿瘤治疗仍以世纪初我国的肿瘤治疗仍以中医中药为中医中药为主。中医对肿瘤的治疗强调了主。中医对肿瘤的治疗强调了调节和平衡调节和平衡的原的原则，通过整体调节和功能调节等方法恢复和增则，通过整体调节和功能调节等方法恢复和增强机体内部的抗病能力，从而达到阴阳平衡治强机体内部的抗病能力，从而达到阴阳平衡治疗疾病的目的，具有疗疾病的目的，具有与与西医治疗不同的特点西医治疗不同的特点，如能恰当地融合到西医对肿瘤的综合治疗中，如能恰当地融合到西医对肿瘤的综合治疗中，可提高肿瘤治疗效果。可提高肿瘤治疗效果。我我国国西西医医治治疗疗肿肿瘤瘤的的专专门门医医疗疗机机构构始始于于1931年年上上海海的的镭镭锭锭治治疗疗院院，到到50年年代代末末期期进进入入一一个个发发展展的的高高潮潮，全全国国各各地地纷纷纷纷成成立立肿肿瘤瘤研研究究所所和和肿肿瘤瘤医医院院，许许多多综综合合性性医医院院设设立立了了肿肿瘤瘤科科或或放放疗疗科科，肿肿瘤瘤防防治治的的队队伍伍日日益益壮壮大大，诊诊疗疗水水平平不不断断提高，治疗效果也有所提高。提高，治疗效果也有所提高。我国我国肿瘤防治肿瘤防治有特色有特色的工作的工作1、于、于7070年代建立的肝癌、食管癌、鼻咽癌、大年代建立的肝癌、食管癌、鼻咽癌、大 肠癌、胃癌、肺癌和宫颈癌肠癌、胃癌、肺癌和宫颈癌高发现场及全国高发现场及全国 范围内开展的大规模流行病学调查范围内开展的大规模流行病学调查，在肿瘤，在肿瘤 的一、二级预防方面也取得了不少令人瞩目的一、二级预防方面也取得了不少令人瞩目 的成绩。的成绩。2、上海的汤钊猷、吴孟超教授在、上海的汤钊猷、吴孟超教授在肝癌的手术治肝癌的手术治 疗疗方面的工作走到了国际先进的行列。方面的工作走到了国际先进的行列。3、近些年上海第二医科大学王振义和陈竺教授、近些年上海第二医科大学王振义和陈竺教授 在在白血病分化诱导治疗白血病分化诱导治疗的机制研究方的机制研究方面取得面取得 了国际领先的成就。了国际领先的成就。第二章第二章 肿瘤多因素肿瘤多因素 多步骤发多步骤发病机制病机制大量事实证明，大量事实证明，肿瘤的发生肿瘤的发生与的与的基因异常基因异常有着有着密切的联系：密切的联系： （1）肿瘤易感性具有）肿瘤易感性具有家族遗传倾向家族遗传倾向，如视网膜母细，如视网膜母细 胞瘤、乳腺癌、大肠癌等；胞瘤、乳腺癌、大肠癌等； （2）多种）多种致癌因素致癌因素如病毒、电离辐射、化学致癌剂如病毒、电离辐射、化学致癌剂 都可都可引起基因改变引起基因改变； （3）多种与）多种与细胞基本生命活动有关的基因改变细胞基本生命活动有关的基因改变都会都会 使细胞发生一系列的变化而导致肿瘤；使细胞发生一系列的变化而导致肿瘤； （4）许多肿瘤的发生率往往随着）许多肿瘤的发生率往往随着年龄的增长年龄的增长和和遗传遗传 稳定性稳定性的降低而增长；的降低而增长； （5）许多肿瘤）许多肿瘤细胞克隆具有特征性细胞克隆具有特征性的染色体改变。的染色体改变。因此大多数学者认为因此大多数学者认为肿瘤是一种基因疾病肿瘤是一种基因疾病。 通过肿瘤遗传家系们分析、流行病学以及大量通过肿瘤遗传家系们分析、流行病学以及大量动物实验研究证明肿瘤的发生受遗传因素的影动物实验研究证明肿瘤的发生受遗传因素的影响，肿瘤是响，肿瘤是一种环境因素与遗传因素相互作用一种环境因素与遗传因素相互作用导致的一类疾病导致的一类疾病： 正常体细胞在正常体细胞在多种致癌因素多种致癌因素的作用下，发的作用下，发 生生多种基因突变多种基因突变，引起基因表达紊乱，从，引起基因表达紊乱，从 而影响细胞的生物学活性，经过而影响细胞的生物学活性，经过多阶段多阶段的的 形态学变化逐渐形成肿瘤细胞。形态学变化逐渐形成肿瘤细胞。肿瘤的发病是一个肿瘤的发病是一个多因素、多阶段、多基因变多因素、多阶段、多基因变异异累积的复杂的病变过程。累积的复杂的病变过程。无论是在自然还是在实验条件下，无论是在自然还是在实验条件下，绝大多数肿瘤绝大多数肿瘤的发生的发生都是多种因素相互作用导致正常细胞恶变都是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果的结果。 外源性因素外源性因素：化学因素、物理因素、致瘤性：化学因素、物理因素、致瘤性 病毒、霉菌毒素等。病毒、霉菌毒素等。 内源性因素内源性因素：机体免疫状态、遗传素质、激：机体免疫状态、遗传素质、激 素水平和素水平和DNA损伤修复能力等。损伤修复能力等。人的一生不可避免地接触各种致癌物，致癌物同人的一生不可避免地接触各种致癌物，致癌物同时或相继作用于机体后，可表现为累积和协同作时或相继作用于机体后，可表现为累积和协同作用，在一定机体条件状态下（如易感性高、免疫用，在一定机体条件状态下（如易感性高、免疫力低下等），导致肿瘤的发生。力低下等），导致肿瘤的发生。 第一节第一节 化学致癌化学致癌 化学因素与人肿瘤的关系的化学因素与人肿瘤的关系的起源起源： 1775年年英英国国的的内内科科医医生生Percival Pott发发现现长长期期清清扫扫烟烟囱囱的的男男孩孩容容易易发发生生阴阴囊囊癌癌而而提提出出肿肿瘤瘤的的发发生生与与环境因素有关。环境因素有关。 1918年年日日本本的的Yamigiwa和和Ichikawa给给兔兔耳耳长长期期涂涂抹抹煤煤焦焦油油诱诱发发肿肿瘤瘤成成功功。1933年年英英国国的的James Cook等等成成功功地地分分离离出出了了煤煤焦焦油油中中的的致致癌癌成成分分苯并芘苯并芘(benzopyrene)。以以后后有有许许多多科科学学家家进进一一步步证证明明多多种种化化学学致致癌癌物物与与动物肿瘤的关系。动物肿瘤的关系。 随着现代工业的迅速发展，新的化学物质与日随着现代工业的迅速发展，新的化学物质与日俱增，是恶性肿瘤发病率上升的重要原因。俱增，是恶性肿瘤发病率上升的重要原因。目前认为凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物目前认为凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为质，称为化学致癌物化学致癌物(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)，近几年，通过肿瘤流行病学与病因学研究证实，近几年，通过肿瘤流行病学与病因学研究证实，对动物有致癌作用的化学物质已达对动物有致癌作用的化学物质已达20002000余种余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关。其中有些可能和人类肿瘤的形成有关。 一、化学致癌物的分类一、化学致癌物的分类 根根据据化化学学致致癌癌物物的的作作用用方方式式可可将将其其分分为为直直接接致致癌物、间接致癌物、促癌物癌物、间接致癌物、促癌物三大类。三大类。1、直接致癌物直接致癌物 是指这类化学物质进入机体后是指这类化学物质进入机体后 能与体内细胞能与体内细胞直接作用直接作用，不需代谢就能诱导，不需代谢就能诱导 正常细胞癌变的化学致癌物。正常细胞癌变的化学致癌物。 特点特点：致癌力较强、致癌作用快速：致癌力较强、致癌作用快速。 如如 各种致癌性烷化剂、各种致癌性烷化剂、 亚硝酰胺类致癌物等。亚硝酰胺类致癌物等。 2 2、间接致癌物间接致癌物 是指这类化学物质进入体内后是指这类化学物质进入体内后 需经体内需经体内微粒体微粒体混合功能氧化酶活化混合功能氧化酶活化，变成，变成 化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学 致癌物。致癌物。这这类类化化学学致致癌癌物物广广泛泛存存在在于于外外环环境境，常常见见的的有有：致致癌癌性性多多环环芳芳烃烃、芳芳香香胺胺类类、亚亚硝硝胺胺及及黄黄曲曲霉霉毒毒素等。素等。 3 3、促癌物又称为肿瘤促进剂促癌物又称为肿瘤促进剂(tumor promoting agent)。促癌物单独作用于机体内无致癌作。促癌物单独作用于机体内无致癌作 用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有：常见的促癌物有：巴豆油巴豆油(佛波醇二酯佛波醇二酯)、糖精及、糖精及苯巴比妥等。苯巴比妥等。 根据化学致癌物根据化学致癌物与人类肿瘤的关系与人类肿瘤的关系又可分为又可分为1 1、肯定致癌物肯定致癌物(defined carcinogen) 经经流行病学流行病学 调查确定且调查确定且临床和科研证实临床和科研证实对人和动物有致对人和动物有致 癌作用，其致癌作用具有癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系剂量反应关系。2 2、可疑致癌物可疑致癌物(suspected carcinogen) 缺乏缺乏流行流行 病学病学致癌证据，具有致癌证据，具有体外转化能力体外转化能力，且接触，且接触 时间与发癌率相关，时间与发癌率相关，动物致癌实验阳性动物致癌实验阳性，但，但 结果不恒定。结果不恒定。3 3、潜在致癌物潜在致癌物(potential carcinogen) 一般在一般在动动 物实验物实验中可获某些阳性结果，但在人群中尚中可获某些阳性结果，但在人群中尚 无资料证明对人具有致癌性。无资料证明对人具有致癌性。 二、化学致癌物的代谢活化二、化学致癌物的代谢活化 前前(间接间接)致癌物致癌物(precarcinogen) （不活泼）不活泼） 体内代谢体内代谢近致癌物近致癌物(proximate carcinogen) （活泼、寿命短）活泼、寿命短） 转变成带转变成带正电荷亲电子正电荷亲电子终致癌物终致癌物(ultimate carcinogen)终终致致癌癌物物与与DNA、RNA、蛋蛋白白质质等等生生物物大大分分子子共价结合而导致它们的损伤，从而引起细胞癌变。共价结合而导致它们的损伤，从而引起细胞癌变。 在在间间接接致致癌癌物物的的代代谢谢活活化化过过程程中中涉涉及及到到一一系系列列的的酶酶类类。其其中中最最重重要要的的活活化化酶酶是是混混合合功功能能氧氧化化物物系系统。这类酶系统包括统。这类酶系统包括 细胞色素细胞色素P450 细胞色素细胞色素P448细细胞胞色色素素P450是是一一个个超超基基因因家家族族，哺哺乳乳动动物物细细胞胞色色素素P450超超基基因因家家族族至至少少可可分分成成10个个家家族族，包包含含有有100多多个个基基因因。细细胞胞色色素素P450是是外外源源性性化化学学物物质体内生物转化质体内生物转化最主要最主要的代谢酶。的代谢酶。细细胞胞色色素素P450主主要要存存在在于于内内分分泌泌组组织织、平平滑滑肌肌组组织织、肝肝、肾肾、肺肺、脑脑及及脂脂肪肪组组织织中中的的滑滑面面内内质质网网上上，在在线线粒粒体体中中也也可可检检测测出出一一些些细细胞胞色色素素P450的的活性。活性。细细胞胞色色素素P450通通过过对对致致癌癌物物的的环环氧氧化化、羟羟化化、脱脱烷烷基基化化、氧氧化化、还还原原、结结合合以以及及水水解解，从从而而使使致致癌癌物物活活化化或或代代谢谢成成水水解解产产物物排排出出体体外外，因因此此该该酶酶系统对化学致癌物的代谢具有系统对化学致癌物的代谢具有两重性两重性。目目前前认认为为细细胞胞色色素素P450基基因因的的多多态态性性是是肿肿瘤瘤易易感感性的一个重要方面。性的一个重要方面。间间接接致致癌癌物物代代谢谢活活化化过过程程是是多多种种酶酶类类参参与与的的过程。过程。同同一一种种酶酶类类对对不不同同类类型型的的化化学学致致癌癌物物的的代代谢谢可能可能有不同的作用有不同的作用 即即酶的作用方式酶的作用方式取决于化学致癌物取决于化学致癌物 的的结构结构以及以及代谢产物代谢产物与与细胞大分子细胞大分子 结合的特性结合的特性。 三、三、DNADNA加合物的形成加合物的形成 致致癌癌物物经经过过酶酶活活化化最最终终形形成成带带有有亲亲电电子子基基团团的的终终致致癌癌物物后后，可可与与细细胞胞的的生生物物大大分分子子结结合合，其其中中DNA是终致癌物攻击的主要目标是终致癌物攻击的主要目标。终终 致致 癌癌 物物 与与 DNA结结 合合 导导 致致 DNA的的 化化 学学 修修 饰饰chemical modification)，形形成成致致癌癌物物DNA加加合合物。物。 DNA 非共价键（体外实验）非共价键（体外实验） + + 致癌物致癌物 或或 共价键共价键 （体内）（体内）DNA加合物加合物 碱基替代、缺失、插入、颠换碱基替代、缺失、插入、颠换 DNA损伤损伤 码突变、点突变、碱基错配码突变、点突变、碱基错配 DNA单链、双链断裂单链、双链断裂 DNA复制与转录异常复制与转录异常 体细胞恶变体细胞恶变DNA加加合合物物既既是是一一种种效效应应标标志志物物，同同时时又又是是一一种种暴暴露露标标志志物物，因因此此在在生生物物监监测测中中具具有有特特别别的的意义。意义。近近年年来来应应用用不不同同的的方方法法可可以以从从细细胞胞或或体体液液中中检检测测加加合合物物的的水水平平，以以此此作作为为人人体体暴暴露露致致癌癌物物的的标志标志。目目前前较较为为常常用用的的检检测测方方法法主主要要有有：免免疫疫法法、荧荧光法和光法和3232P- -后标记法等后标记法等 如如应应用用免免疫疫亲亲和和纯纯化化联联用用高高效效液液相相色色谱谱测测定定尿尿液液中中黄黄曲曲霉霉毒毒素素B的的鸟鸟嘌嘌呤呤加加合合物物从从而而对对人人体体接接触黄曲霉毒素的状况可以进行评价。触黄曲霉毒素的状况可以进行评价。四、遗传因素影响对致癌物的敏感性四、遗传因素影响对致癌物的敏感性 由由于于间间接接致致癌癌物物需需要要通通过过酶酶介介导导的的代代谢谢活活化化而而形形成成终终致致癌癌物物，所所以以遗遗传传因因素素对对酶酶体体系系活活性性的的影响影响将影响到致癌物的代谢活化将影响到致癌物的代谢活化。如如多多环环芳芳烃烃类类化化合合物物(PAH)(PAH)是是环环境境（特特别别是是香香烟烟烟烟雾雾）最最重重的的一一类类致致癌癌物物，其其体体内内代代谢谢活活化化主主要要由由细细胞胞色色素素P450 P450 lAllAl( (CYPlAlCYPlAl) )基基因因编编码码的的芳芳香香烃烃羟羟化化酶酶(AHH)(AHH)完完成成。AHHAHH在在组组织织细细胞胞内内的的浓浓度度越越高高，该该组组织织对对化化学学致致癌癌物物3 3，4-4-苯苯并并芘芘的的敏敏感感性性越越强强。CYPlAlCYPlAl有有两两个个多多态态位位点点，研研究究表表明明MspIMspI多多态态突突变变型型纯纯合合子子和和IleIleValVal多多态态的的ValValValVal型型增增高高酶酶的的活活性性，为为肺肺癌癌的的高高危危险险因因素素之之一一，被被称称为为肺肺癌易感基因。癌易感基因。 五、化学致癌物诱发的肿瘤与五、化学致癌物诱发的肿瘤与特定基因改变有关特定基因改变有关 化化学学致致癌癌物物攻攻击击的的靶靶为为细细胞胞的的癌癌基基因因和和抑抑癌癌基基因因，从而引起癌基因的激活和抑癌基因的灭活。从而引起癌基因的激活和抑癌基因的灭活。化化学学致致癌癌物物诱诱发发的的肿肿瘤瘤常常表表现现为为特特定定基基因因位位点点的的改改变变，即即这这种种特特定定基基因因位位点点的的改改变变与与化化学学致致癌癌物物类型有关，或与肿瘤类型有关。如类型有关，或与肿瘤类型有关。如 1 1、在人、在人肺癌肺癌Kras基因常见基因常见GT的改变，而的改变，而结肠癌结肠癌 中中K-ras基因则常呈基因则常呈GA变化。变化。 2、p53的的突变热点突变热点是是外显子外显子5至至8，在，在结肠癌结肠癌中中p53p53主要主要 的突变类型为的突变类型为G GA A，而在，而在原发性肝癌原发性肝癌中主要是密码中主要是密码 子子249 GT转换，这种特定位点改变主要见于中国转换，这种特定位点改变主要见于中国 或南非肝癌病人，被认为与黄曲霉毒素的暴露有关。或南非肝癌病人，被认为与黄曲霉毒素的暴露有关。六、化学致癌物的累积和协同效应六、化学致癌物的累积和协同效应 致癌物同时或相继作用于机体后，可表现为致癌物同时或相继作用于机体后，可表现为1 1、累积作用累积作用(summation effect) (summation effect) 当两种或当两种或 多种致癌物同时或相继作用于机体，其多种致癌物同时或相继作用于机体，其复复 合效应合效应等于等于单独作用之和单独作用之和2 2、协同作用协同作用(synergistic effect) (synergistic effect) 当同时当同时 暴露于几种致癌物，对靶器官有协同效暴露于几种致癌物，对靶器官有协同效 应，其应，其复合效应复合效应大于大于单独作用之和单独作用之和。因此，化学致癌作用与致癌物的剂量有关。因此，化学致癌作用与致癌物的剂量有关。七、常见的化学致癌物七、常见的化学致癌物（一）（一）多环芳香烃类多环芳香烃类主要有主要有 3,4-苯并芘苯并芘 l,2,5,6-双苯双苯并芘并芘 甲基胆蒽甲基胆蒽 二甲基苯蒽等二甲基苯蒽等存在于存在于 外环境中（煤焦油、烟草烟雾、煤外环境中（煤焦油、烟草烟雾、煤 烟、工业废气）。烟、工业废气）。 薰、烤制食品中薰、烤制食品中 含有含有3,4-苯并芘。苯并芘。（二）（二）芳香胺与偶氮染料芳香胺与偶氮染料主要有主要有 存在于存在于 2-萘胺、联苯胺萘胺、联苯胺 人工合成染料人工合成染料 二甲基偶氮苯二甲基偶氮苯(奶油黄奶油黄) 着色剂着色剂 2-乙酰氨基芴乙酰氨基芴 除草剂除草剂 4-氨基偶氮苯等氨基偶氮苯等 防氧化剂等防氧化剂等（三）（三）亚硝胺类亚硝胺类1、亚硝酰胺亚硝酰胺为为直接致癌物直接致癌物， 如甲基亚硝基脲、甲基硝基亚硝基胍。如甲基亚硝基脲、甲基硝基亚硝基胍。 2、亚硝胺亚硝胺为为间接致癌物间接致癌物， 1)脂肪簇亚硝胺脂肪簇亚硝胺: 二甲基亚硝胺、二乙基亚硝胺等二甲基亚硝胺、二乙基亚硝胺等 2) 环状亚硝环状亚硝胺胺: : 亚硝基哌嗪、亚硝基吗福林等亚硝基哌嗪、亚硝基吗福林等 亚硝胺类的亚硝胺类的存在方式存在方式有有两个显著的特征两个显著的特征。 一是一是 广泛存在于空气、水、香烟烟雾、熏烤肉类、广泛存在于空气、水、香烟烟雾、熏烤肉类、 咸鱼、油煎食品、酸菜和淹制品中。咸鱼、油煎食品、酸菜和淹制品中。 二是二是 环境中存在很多可以合成亚硝胺的前身物质。环境中存在很多可以合成亚硝胺的前身物质。 如亚硝酸盐、硝酸盐、二级胺等普通存在于肉如亚硝酸盐、硝酸盐、二级胺等普通存在于肉 类、蔬菜、谷物、烟类、蔬菜、谷物、烟草、酒类及鱼类中。草、酒类及鱼类中。亚硝胺前身物质在亚硝胺前身物质在酸性环境酸性环境中易于合成亚硝胺中易于合成亚硝胺。 第二节第二节 物理致癌物理致癌电离辐射电离辐射是是最主要最主要的物理性致癌因素，主要包括的物理性致癌因素，主要包括 1 1、以短波和高频为特征的电磁波的辐射、以短波和高频为特征的电磁波的辐射 2 2、电子、质子、中子、电子、质子、中子、粒子等的辐射粒子等的辐射 DNA 电离辐射电离辐射 （自由基自由基） DNA单链断裂及碱基结构改变单链断裂及碱基结构改变 染色体畸变染色体畸变（重复、互换、倒位、易位等）（重复、互换、倒位、易位等） 基因异常表达，体细胞恶变。基因异常表达，体细胞恶变。 紫外线可引起紫外线可引起皮肤癌皮肤癌 DNA 紫外线紫外线 嘧啶二聚体嘧啶二聚体 缺乏切除嘧啶二聚体的修复酶缺乏切除嘧啶二聚体的修复酶( (着色性干皮病）着色性干皮病） 基因结构改变、基因结构改变、DNA复制错误复制错误 皮肤癌皮肤癌 第三节 致瘤病毒 病病毒毒在在肿肿瘤瘤病病因因学学中中的的作作用用已已有有100多多年年的的研研究究历历史史。实实验验证证据据表表明明某某些些病病毒毒确确实实与与人人类类某某些恶性肿瘤有关。些恶性肿瘤有关。 1908年年Ellermann和和Bang发发现现一一种种鸡鸡的的白白血血病病能通过能通过无细胞的滤液无细胞的滤液由病鸡传给健康鸡。由病鸡传给健康鸡。19111911年年美国病理学家美国病理学家Rous证实证实 鸡鸡Rous肉瘤肉瘤Rous肉瘤病毒肉瘤病毒1964年年Epstein和和Barr证实证实 EB病毒病毒Burkitt淋巴瘤。淋巴瘤。随随着着2020世世纪纪分分子子生生物物学学的的蓬蓬勃勃发发展展，病病毒毒癌癌基基因因相相继继被被克克隆隆，功功能能被被阐阐明明。对对病病毒毒致致瘤瘤分分子子机制有了进一步认识。机制有了进一步认识。一、致瘤病毒的概念及主要特征一、致瘤病毒的概念及主要特征 与与肿肿瘤瘤有有关关的的病病毒毒可可分分为为致致瘤瘤性性DNADNA病病毒毒和和致致瘤性瘤性RNARNA病毒病毒两大类。两大类。与与动动物物或或人人类类肿肿瘤瘤有有关关的的致致瘤瘤性性DNADNA病病毒毒有有5 5大大类类：乳乳- -多多- -空空病病毒毒类类、腺腺病病毒毒类类、疱疱疹疹病病毒毒类类、乙型肝炎病毒类以及痘病毒类。乙型肝炎病毒类以及痘病毒类。致致瘤瘤性性DNADNA病病毒毒的的共共同同特特征征：病病毒毒的的致致癌癌作作用用发发生生在在病病毒毒进进入入细细胞胞后后复复制制的的早早期期阶阶段段，相相关关的的癌癌基基因因多多整整合合至至宿宿主主细细胞胞DNADNA上上。研研究究证证明明：某些某些DNADNA病毒在染色体上的病毒在染色体上的定位具有倾向性定位具有倾向性。 DNA病病毒毒感感染染宿宿主主细细胞胞之之后后，根根据据宿宿主主细细胞胞的的性性质可以分为质可以分为允许性细胞允许性细胞(permissive cell) 是指当是指当DNA病毒感染病毒感染宿宿主主细细胞胞后后它它能能够够复复制制并并最最终终导导致致细细胞胞的的死死亡亡。这种细胞往往是病毒的这种细胞往往是病毒的自然宿主。自然宿主。非非允允许许性性细细胞胞(non-permissive cell)。是是指指当当病病毒毒感感染染与与其其无无关关的的种种属属细细胞胞时时，病病毒毒复复制制的的效效率率很很低，甚至完全不能复制，但细胞能够存活。低，甚至完全不能复制，但细胞能够存活。允允许许性性细细胞胞的的感感染染又又称称为为裂裂解解性性感感染染(1ytic infection)；非非允允许许性性感感染染又又称称为为流流产产性性感感染染(abortive infection)。与与禽禽类类、哺哺乳乳类类动动物物和和人人类类肿肿瘤瘤有有关关的的致致瘤瘤性性RNA病毒病毒主要是主要是逆转录病毒逆转录病毒。致致瘤瘤性性RNA病病毒毒的的分分类类有有多多种种原原则则，根根据据病病毒毒的的形形态态，基基因因组组结结构构是是否否完完整整，致致瘤瘤潜潜能能及及致致瘤瘤机机制制的不同，具有不同的分类方式的不同，具有不同的分类方式 。根根据据病病毒毒形形态态可可分分为为A、B、C、D四四种种类类型型，与与肿肿瘤瘤有有病病因因学学联联系系的的逆逆转转录录病病毒毒主主要要是是C型型，其其次次是是B型型。A型型可可能能为为B、C型型病病毒毒的的不不成成熟熟形形式式，D型型病病毒毒是是从从恒恒河河猴猴乳乳腺腺中中分分离离出出来来的的，目目前前还还未证明它的致瘤作用未证明它的致瘤作用 。根据病毒基因组根据病毒基因组结构是否完整结构是否完整，又可将其分为，又可将其分为1 1、非缺陷型非缺陷型RNA致瘤病毒致瘤病毒 无需辅助病毒，可无需辅助病毒，可 以产生完整的病毒颗粒。以产生完整的病毒颗粒。2 2、缺陷型缺陷型RNA致瘤病毒致瘤病毒 基因组结构常具有缺基因组结构常具有缺 陷，最常见的缺失为陷，最常见的缺失为poi与与env基因的缺失，基因的缺失， 但是却含有与病毒致瘤相关的癌基因。但是却含有与病毒致瘤相关的癌基因。这类这类 缺陷型缺陷型RNA致瘤病毒需要在致瘤病毒需要在辅助病毒辅助病毒的协助的协助 下才能形成完整的病毒颗粒。下才能形成完整的病毒颗粒。 根根据据RNA病病毒毒在在动动物物体体内内的的致致瘤瘤潜潜伏伏期期和和体体外外转转化细胞的能力化细胞的能力，还可分为，还可分为1 1、急性急性RNA致瘤病毒致瘤病毒 诱发动物产生肿瘤的潜伏诱发动物产生肿瘤的潜伏 期一般为期一般为3- -4周周，并具有在，并具有在体外转化细胞体外转化细胞的的 能力。能力。2 2、慢性慢性RNA致瘤病毒致瘤病毒 在动物中潜伏期较长，一在动物中潜伏期较长，一 般般4- -12个月个月才能诱发肿瘤，对才能诱发肿瘤，对体外培养的细体外培养的细 胞无转化能力胞无转化能力；当这类病毒整合到宿主细胞；当这类病毒整合到宿主细胞 基因组内，由于病毒基因组末端基因组内，由于病毒基因组末端长末端重复长末端重复 序列序列(LTR)的插入，位于的插入，位于LTR内的病毒内的病毒启动启动 子或增强子子或增强子致使细胞内某些邻近的原癌基因致使细胞内某些邻近的原癌基因 过度表达可导致细胞癌变。过度表达可导致细胞癌变。 根根据据RNA病病毒毒基基因因组组结结构构和和致致瘤瘤机机制制不不同同，进进一一步将其分为步将其分为1 1、转导性逆转录病毒转导性逆转录病毒(transducing retroviruses) 具有具有病毒癌基因病毒癌基因(v-onc)，能转导人宿主细胞，能转导人宿主细胞， 属于属于急性急性RNA致瘤病毒致瘤病毒，其基因组结构不完，其基因组结构不完 整性，属于整性，属于缺陷型缺陷型RNA致瘤病毒致瘤病毒，这种病毒，这种病毒 的致瘤性与其基因组中含有的致瘤性与其基因组中含有病毒瘤基因病毒瘤基因有关。有关。2 2、顺式激活逆转录病毒顺式激活逆转录病毒(cis-activating retrovirus) 病毒的基因组病毒的基因组不含病毒癌基因不含病毒癌基因，但其整合，但其整合 至细胞基因组后能至细胞基因组后能激活近旁细胞癌基因激活近旁细胞癌基因， 属于属于慢性慢性RNA致瘤病毒致瘤病毒。这一类逆转录病。这一类逆转录病 毒虽不携带病毒癌基因，但也能在体外转毒虽不携带病毒癌基因，但也能在体外转 化细胞，诱发恶性肿瘤。化细胞，诱发恶性肿瘤。3 3、反式激活逆转录病毒反式激活逆转录病毒(trans-activating retrovirus) 通过其编码的通过其编码的转录调节蛋白转录调节蛋白而激活同基因而激活同基因 组的细胞基因和组的细胞基因和(或或)病毒基因，病毒本身病毒基因，病毒本身无无 病毒瘤基因病毒瘤基因，但可通过，但可通过反式激活反式激活其他基因其他基因 而致瘤。而致瘤。 二、与人类肿瘤相关的致瘤病毒二、与人类肿瘤相关的致瘤病毒 估估计计人人类类肿肿瘤瘤的的20与与病病毒毒有有关关，与与人人类类肿肿瘤瘤发发病病相相关关的的致致瘤瘤性性DNA和和RNA病病毒毒主主要要有有乳乳头头状状瘤瘤病病毒毒、乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒、EB病病毒毒、人人类类T细细胞胞白白血血病病毒病病毒(HTLV)等等。1 1、乳头状瘤病毒（乳头状瘤病毒（HPVHPV）与宫颈癌与宫颈癌 HPV HPV有有8080多个多个 亚型，亚型，但与人宫颈癌发病相关的但与人宫颈癌发病相关的两个亚型两个亚型是是 HPVl6HPVl6和和HPVl8HPVl8。在大约。在大约9090的宫颈癌组织中可的宫颈癌组织中可 检测到这两型核酸的同源序列，而且可以检测检测到这两型核酸的同源序列，而且可以检测 到到E6E6和和E7E7的转录产物，现认为的转录产物，现认为E6E6和和E7E7是是HPVHPV的的 癌基因。研究证明，癌基因。研究证明，E6E6和和E7E7蛋白产物可以蛋白产物可以与与 p53 p53结合、与结合、与RBRB结合结合，从而导致这两种重要的，从而导致这两种重要的 抑癌基因蛋白产物失活或降解。抑癌基因蛋白产物失活或降解。 2 2、乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌与肝癌 HBV与原发与原发 性肝细胞癌的发生有密切关系，性肝细胞癌的发生有密切关系，HBV的感染的感染 与肝癌的与肝癌的发生率呈平行关系发生率呈平行关系；多数肝癌组织；多数肝癌组织 内有内有HBVDNA以及以及HBV病毒的病毒的HBx。近年来。近年来 的研究证明原发性肝癌中的研究证明原发性肝癌中p53突变率突变率很高；很高； HBV感染以及暴露于黄曲霉毒素被认为是原感染以及暴露于黄曲霉毒素被认为是原 发性肝癌发病的主要原因。发性肝癌发病的主要原因。3 3、EBEB病毒（病毒（EBVEBV）与鼻咽癌与鼻咽癌 EBV EBV与多种人类肿与多种人类肿 瘤相关。其中关系最明确的是瘤相关。其中关系最明确的是BurkittsBurkitts淋巴淋巴 瘤以及鼻咽癌瘤以及鼻咽癌。鼻咽癌病人的血清中有高滴度。鼻咽癌病人的血清中有高滴度 的的EBV抗体，鼻咽癌活检组织中有抗体，鼻咽癌活检组织中有EBV的核的核 酸存在，并酸存在，并且有潜伏膜蛋白且有潜伏膜蛋白( (LMPl)表达。表达。 4、人类人类T细胞白血病病毒细胞白血病病毒( (HTLV)与人类与人类T细胞细胞 白血病白血病 目前已知的与人肿瘤相关的逆转录病毒有目前已知的与人肿瘤相关的逆转录病毒有 HTLV和和成人成人T细胞白血病病毒细胞白血病病毒(ATLV)。 ATLV又称为又称为型型HTLV，与，与HTLV有序列有序列 上的同源性，属于同一家族。上的同源性，属于同一家族。 HTLV的基因组结构为典型的的基因组结构为典型的逆转录病毒基逆转录病毒基 因组结构因组结构，保留完整的结构基因，本身不携，保留完整的结构基因，本身不携 带癌基因，编码两个带癌基因，编码两个反式调节蛋白反式调节蛋白Tax及及 Rex。Tax基因可在转基因鼠中诱发多发性基因可在转基因鼠中诱发多发性 间质肿瘤。间质肿瘤。 三、致瘤病毒致瘤分子机制三、致瘤病毒致瘤分子机制近近年年来来随随着着对对病病毒毒致致瘤瘤研研究究机机制制的的不不断断深深人人，发发现现病病毒毒可可以以通通过过多多种种方方式式影影响响细细胞胞的的生生长长繁繁殖殖与与恶性转化恶性转化 （一）（一）病毒编码产物病毒编码产物模拟细胞内分子信号模拟细胞内分子信号 许许多多病病毒毒可可以以编编码码从从受受体体到到核核蛋蛋白白这这一一信信号号转转导导通通路路中中的的细细胞胞信信号号转转导导模模拟拟分分子子，急急性性逆逆转转录录病病毒编码了许多与细胞内信号转导模拟分子：毒编码了许多与细胞内信号转导模拟分子：如如酪酪氨氨酸酸激激酶酶生生长长因因子子受受体体，激激素素受受体体，G-G-蛋蛋白白，非非受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶、丝丝苏苏氨氨酸酸激激酶酶、核核蛋蛋白白类类似似物物等等，它它们们由由于于基基因因突突变变或或不不适适当当的的表表达达获获得得模模拟拟持持续续性性活活化化信信号号，结结果果导导致致了了细细胞胞的的生生长长繁繁殖异常。殖异常。 （二）（二）病毒编码产物病毒编码产物激活细胞信号转导途径激活细胞信号转导途径 在在对对致致瘤瘤病病毒毒分分子子机机制制的的研研究究中中，已已发发现现许许多多病病毒毒癌癌基基因因及及细细胞胞癌癌基基因因所所编编码码的的蛋蛋白白产产物物是是重重要要的的信信号号转转导导分分子子。某某些些致致瘤瘤病病毒毒编编码码的的致致瘤瘤蛋蛋白白可可能能以以特特定定的的方方式式激激活活细细胞胞内内的的信信号号转转导导通通路路，这这种种信信号号转转导导通通路路的的异异常常激激活活可可导导致致细细胞胞增增殖殖活活性性等等一一系系列列细细胞胞表表型型的的改改变变，是是病病毒致瘤重要分子机制毒致瘤重要分子机制 。EBV病毒病毒编码产物编码产物激活细胞信号转导途径激活细胞信号转导途径 潜伏膜蛋白潜伏膜蛋白1(1atent membrane protein l，LMPl)是目前已被确证具有是目前已被确证具有癌基因功能癌基因功能的的EBV编码的潜编码的潜伏膜蛋白。伏膜蛋白。 LMP- -1通过活化的肿瘤坏死因子受体家族中的通过活化的肿瘤坏死因子受体家族中的 CD40，介导信号转导而参与肿瘤的发生与发展。，介导信号转导而参与肿瘤的发生与发展。 LMP-l可通过肿瘤坏死因子受体相关因子可通过肿瘤坏死因子受体相关因子TRAF (tumor necrosis factor receptor associated factor) 诱导诱导EGFR表达表达新近研究还提示新近研究还提示LMPl可经可经JAKSTAT而介导信号而介导信号转导，具体机制尚不清楚转导，具体机制尚不清楚 （三）（三）病毒编码产物病毒编码产物对细胞周期的干预调控对细胞周期的干预调控 1 1、病毒编码产物对病毒编码产物对CyclinDl的调控的调控 Cyclin D1 是细胞周期调节的重要癌基因是细胞周期调节的重要癌基因 。致瘤病毒。致瘤病毒 产物对产物对CyclinDl的调节，可通过多种途径，的调节，可通过多种途径， 其中之一是通过信号转导途径调节其中之一是通过信号转导途径调节CyclinDl 启动子启动子的活性，来调节的活性，来调节CyclinDl的表达，后的表达，后 者导致细胞周期者导致细胞周期G1S期限制点期限制点的失活。的失活。 2、病毒编码产物、病毒编码产物对对细胞依赖性周期蛋白激酶细胞依赖性周期蛋白激酶 抑制物抑制物（cyclin-dependent kinase inhibitor， CKI）的调控。）的调控。3 3、病毒编码产物对、病毒编码产物对pRb的灭活的灭活 4 4、病毒编码产物对、病毒编码产物对p53的灭活的灭活 第四节 遗传因素1 1、恶性肿瘤的、恶性肿瘤的种族分布差异种族分布差异、家族聚集现象家族聚集现象、2 2、遗传性缺陷遗传性缺陷易致肿瘤形成易致肿瘤形成3、许多肿瘤的发生率往往随着、许多肿瘤的发生率往往随着年龄的增长年龄的增长和和遗遗 传稳定性传稳定性的降低而增长的降低而增长提示提示遗传因素在肿瘤发生中起重要作用遗传因素在肿瘤发生中起重要作用 一、两次突变学说一、两次突变学说70年代年代Knudson根据根据视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤家谱分析提家谱分析提出了两次突变学说。出了两次突变学说。 家族性家族性视网膜母细胞瘤第一次突变发生于视网膜母细胞瘤第一次突变发生于生殖细生殖细 胞胞，第二次突变发生于，第二次突变发生于体细胞体细胞，发病年龄早，肿，发病年龄早，肿 瘤表现为多发性和双侧性。瘤表现为多发性和双侧性。 散发性散发性视网膜母细胞瘤的两次突变都发生于视网膜母细胞瘤的两次突变都发生于体细体细 胞胞，发病年龄较晚，肿瘤多为单发或单侧。，发病年龄较晚，肿瘤多为单发或单侧。第一次突变发生于某一等位基因（或称第一等位第一次突变发生于某一等位基因（或称第一等位基因），第二次突变发生于第一次突变的等位基基因），第二次突变发生于第一次突变的等位基因（或称第二等位基因），因（或称第二等位基因），两次突变两次突变使使抑癌基因抑癌基因失活失活导致癌变。导致癌变。到到86年视网膜母细胞瘤基因（年视网膜母细胞瘤基因（Rb）克隆成功，进）克隆成功，进一步从分子水平支持了两次突变学说。两次突变学一步从分子水平支持了两次突变学说。两次突变学说不仅可以解释少见的遗传型肿瘤，也为常见肿瘤说不仅可以解释少见的遗传型肿瘤，也为常见肿瘤的遗传易感性的研究提供了一个很好的模型。的遗传易感性的研究提供了一个很好的模型。二、常见的遗传性肿瘤综合征二、常见的遗传性肿瘤综合征 遗遗传传性性肿肿瘤瘤综综合合征征是是指指有有恶恶性性倾倾向向的的癌癌前前病病变变。它它具具有有综综合合的的症症状状，共共同同特特点点都都是是良良性性病病变变，并并且且是是多多发发性性的的。发发生生恶恶变变的的年年龄龄比比同同一一器器官官的的恶恶性肿瘤的发病年龄要早得多性肿瘤的发病年龄要早得多 常见的常见的遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤综合征 综合征综合征 基因基因 染色体染色体 肿瘤类型肿瘤类型乳腺乳腺/ /卵巢综合征卵巢综合征 BRCA1 17q12 BRCA1 17q12 乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌家族性腺瘤样肠息肉家族性腺瘤样肠息肉 APC 5q21 APC 5q21 结直肠癌结直肠癌 遗传性非息肉性结肠癌遗传性非息肉性结肠癌 MLH1 3p21 MLH1 3p21 结直肠癌结直肠癌 MSH2 2p22 MSH2 2p22 结直肠癌结直肠癌 Li-Fraumeni综合征综合征 p53 17p13 p53 17p13 肉瘤、乳腺癌、脑瘤肉瘤、乳腺癌、脑瘤视网膜细胞瘤视网膜细胞瘤 Rb 13q14 Rb 13q14 视网膜细胞瘤、肉瘤视网膜细胞瘤、肉瘤WilmsWilms瘤瘤 WT1 11p13 WT1 11p13 胚胎肾细胞瘤胚胎肾细胞瘤丙种球蛋白缺乏综合征丙种球蛋白缺乏综合征 X X 白血病白血病 三、三、基因多态性基因多态性与与肿瘤的遗传易感肿瘤的遗传易感性性研研究究表表明明某某些些肿肿瘤瘤的的表表型型与与CyclinDlCyclinDl的的多多态态性性具具有有相相关关性性。作作为为G1G1S S期期行行进进的的重重要要调调节节蛋蛋白白，CyclinDlCyclinDl的的异异常常表表达达与与多多种种肿肿瘤瘤的的发发生生、发发展展及及预预后后有有关关。近近年年来来发发现现：CyclinDlCyclinDl基基因因存存在在单单个个碱碱基基多多态态性性( (241241密密码码子子) )，可可产产生生两两种种不不同同的的转转录录本本，两两者者在在不不同同肿肿瘤瘤的的发发生生、发发展展中中可可能能具具有有不不同的作用。同的作用。非非小小细细胞胞性性肺肺癌癌 基基因因为为AAAAAGAG型型的的患患者者比比基基因因为为GGGG型的患者局部复发率高型的患者局部复发率高5 5倍；倍；遗遗传传性性非非息息肉肉性性结结肠肠癌癌 基基因因为为AAAAAGAG的的患患者者发发病病年龄较基因型为年龄较基因型为GGGG者提早者提早9-119-11岁。岁。胃胃癌癌是是由由环环境境因因素素和和遗遗传传因因素素共共同同引引起起的的恶恶性性肿瘤。近年来基因多态的研究显示：肿瘤。近年来基因多态的研究显示：胃癌胃癌的的遗传易感性遗传易感性与与 免疫相关基因多态、免疫相关基因多态、 酶类基因多态、酶类基因多态、 癌基因和抑癌基因多态癌基因和抑癌基因多态关系密切关系密切。幽幽门门螺螺杆杆菌菌(HP)是是胃胃癌癌的的主主要要环环境境致致病病因因素素，已已有有大大量量事事实实说说明明宿宿主主的的HLA基基因因多多态态性性在在决决定定宿宿主主对对HP感感染染所所致致疾疾病病的的敏敏感感性性方方面面起起重要作用。重要作用。 四、四、易感基因易感基因与与肿瘤的遗传肿瘤的遗传 家家族族性性乳乳腺腺癌癌与与BRCAlBRCAl和和BRCA2BRCA2基基因因的的突突变变以以及及8 8号染色体短臂上的基因缺失有关。号染色体短臂上的基因缺失有关。遗遗传传性性非非息息肉肉型型结结肠肠癌癌与与MLHlMLHl、MSH2MSH2、MSH6MSH6、PMSlPMSl和和PMS2PMS2基因的的突变有关。基因的的突变有关。肺肺癌癌具具有有家家族族聚聚集集现现象象，提提示示肺肺癌癌的的发发病病率率具具有有遗遗传传易易感感性性。细细胞胞色色素素P450 P450 lAllAl(CYPlAl)(CYPlAl)基基因因的的多多态态性性影影响响芳芳香香烃烃羟羟化化酶酶的的活活性性，而而对对多多环环芳芳烃烃类类化化合合物物的的敏敏感感性性增增高高，是是肺肺癌癌的的易易感感基因。基因。 第五节 肿瘤发病的多阶段无无论论是是在在自自然然还还是是在在实实验验条条件件下下，绝绝大大多多数数肿肿瘤瘤的的发发生生都都是是一一个个受受多多因因素素作作用用，表表现现为为多多阶阶段段的的复复杂杂过过程程。从从致致癌癌因因素素作作用用于于正正常常细细胞胞到到形形成成临临床床上上可可检检测测的的肿肿瘤瘤往往往往需需要要经经过过一一个个很很长长的的潜潜伏伏期期，从从而而提提示示一一个个正正常常细细胞胞转转化化为为恶恶性性表表型型之之前前必须经历多种变化必须经历多种变化 。一、癌变二阶段学说一、癌变二阶段学说 40年代Berenblum等的皮肤癌动物实验： 苯并芘（小剂量） 一年后 小鼠皮肤 仅几只癌变 巴豆油 数月后 小鼠皮肤 偶见癌变 苯并芘（小剂量） 巴豆油 数月后 小鼠皮肤 许多癌变 Berenblum等根据皮肤癌动物实验结果提出癌等根据皮肤癌动物实验结果提出癌变至少由两个既有区别又有联系的阶段构成：变至少由两个既有区别又有联系的阶段构成： 第一个为第一个为特异性特异性的的激发阶段激发阶段，由使用一次小，由使用一次小 剂量的剂量的 致癌物所引起，使正常细胞转变为致癌物所引起，使正常细胞转变为 潜伏性癌细胞潜伏性癌细胞。 第二个为比较第二个为比较非特异非特异的的促进阶段促进阶段，由巴豆油，由巴豆油 等促癌物促成，使潜伏性癌细胞进一步发展等促癌物促成，使潜伏性癌细胞进一步发展 为肿瘤。为肿瘤。二、癌变多阶段的二、癌变多阶段的分子基础分子基础 目目前前认认为为肿肿瘤瘤的的发发生生与与发发展展过过程程大大致致可可分分激激发发、促进、进展和转移等促进、进展和转移等几个阶段。几个阶段。（一）（一）细胞永生化细胞永生化是细胞癌变过程中的重要阶段是细胞癌变过程中的重要阶段 1 1、细胞永生化的、细胞永生化的基本概念基本概念 正正常常细细胞胞在在一一些些因因素素的的作作用用下下，逃逃避避了了老老化化期期和和危危机机期期两两个个限限制制点点的的束束缚缚后后，获获得得了了体体外外无无限限增增殖的能力殖的能力，即，即永生化永生化(immortalization)(immortalization) 细细胞胞永永生生化化是是体体外外培培养养细细胞胞恶恶性性转转化化过过程程的的第第一一步步，是体内肿瘤发生与发展进程的，是体内肿瘤发生与发展进程的早期阶段早期阶段。 体体外外培培养养的的正正常常细细胞胞经经过过若若干干增增殖殖传传代代后后，细细胞胞停停止止生生长长并并不不可可逆逆地地进进入入一一个个增增殖殖静静止止阶阶段段，即即老老化化期期(senescence)。是是阻阻止止细细胞胞永永生生化化的的第第一一个个限限制制点点。在在DNA致致瘤瘤病病毒毒等等多多种种因因素素作作用用下下，能能促使部分细胞逃避老化期而重新进入细胞周期。促使部分细胞逃避老化期而重新进入细胞周期。 即即使使转转化化细细胞胞能能表表达达致致瘤瘤病病毒毒瘤瘤基基因因产产物物并并持持续续增增殖殖，培培养养一一段段时时间间后后，细细胞胞仍仍再再次次脱脱离离细细胞胞周周期期而而停停止止生生长长，这这一一阶阶段段称称危危机机期期(crisis)。进进一一步步逃逃离离危危机机期期仅仅仅仅是是极极少少数数细细胞胞(大大约约10-7)，仅仅有有这部分细胞才能继续发展而永生化。这部分细胞才能继续发展而永生化。因因此此认认为为，逃逃避避老老化化期期和和危危机机期期是是细细胞胞永永生生化化过过程中的重要环节程中的重要环节，是细胞癌变启动阶段，是细胞癌变启动阶段 2 2、病毒编码产物病毒编码产物在在细胞永生化过程细胞永生化过程中的意义中的意义 DNA致致瘤瘤病病毒毒癌癌基基因因产产物物（如如SV40病病毒毒的的大大T抗抗原原、腺腺病病毒毒的的E1A和和ElB等等），均均可可体体外外转转化化细细胞胞；进进一一步步活活化化癌癌基基因因或或灭灭活活抑抑癌癌基基因因，可可促使细胞恶变。促使细胞恶变。将将HPVl8HPVl8和和v-fosv-fos共共转转染染人人胚胚角角化化细细胞胞，接接种种裸裸鼠后出现鳞状细胞癌。鼠后出现鳞状细胞癌。 将将SV40大大T抗抗原原、hTERT和和ras基基因因共共转转染染原原代代乳腺上皮细胞可诱导细胞恶性转化；乳腺上皮细胞可诱导细胞恶性转化；3 3、细胞永生化过程细胞永生化过程中中基因协同作用基因协同作用 细细胞胞永永生生化化过过程程需需要要多多基基因因协协同同参参与与，细细胞胞永永生生化化过过程程中中发发生生细细胞胞周周期期失失调调、端端粒粒酶酶重重新新激激活活等等重要的分子事件。重要的分子事件。 将将CDK2和和p16INK4a共共转转染染人人膀膀胱胱上上皮皮细细胞胞系系，观观察察到到有有老老化化样样发发生生，认认为为p16可可能能在在细细胞胞脱脱离离细细 胞胞 周周 期期 、 进进 入入 老老 化化 期期 起起 关关 键键 作作 用用 。 将将p16INK4apRb灭灭活活，可可诱诱导导乳乳腺腺上上皮皮细细胞胞体体外培养寿命延长。外培养寿命延长。其其他他细细胞胞周周期期调调控控分分子子，如如p57、p27等等参参与与细细胞胞老化过程。老化过程。端端粒粒酶酶重重新新激激活活是是细细胞胞永永生生化化进进程程中中另另一一个个重重要要的的分分子子事事件件。染染色色体体端端粒粒程程序序性性缩缩短短是是阻阻止止细细胞胞永永生生化化的的结结构构障障碍碍。端端粒粒酶酶对对于于维维持持细细胞胞内内端端粒粒长长度度起起着着重重要要的的作作用用。大大多多数数人人永永生生化化细细胞胞系系以以及各种人类肿瘤组织中端粒酶活性表达升高及各种人类肿瘤组织中端粒酶活性表达升高 。DNA致致瘤瘤病病毒毒可可通通过过诱诱导导端端粒粒酶酶表表达达促促使使细细胞胞永永生生化化。EB病病毒毒转转化化人人B淋淋巴巴细细胞胞时时，端端粒粒酶酶阳阳性性的的细细胞胞可可永永生生化化，反反之之，端端粒粒酶酶阴阴性性细细胞胞只只能能延长体外培养寿命而不能永生化。延长体外培养寿命而不能永生化。 （二）（二）体外转化实验体外转化实验表明表明癌基因有协同效应癌基因有协同效应： Land等发现等发现H-Ras转染小鼠转染小鼠NIH/3T3细胞后可使其细胞后可使其发生发生停泊非赖性生长产生集落停泊非赖性生长产生集落，但在连续传代时细，但在连续传代时细胞死亡，也不能在裸鼠体内产生肿瘤。但如果把两胞死亡，也不能在裸鼠体内产生肿瘤。但如果把两个基因个基因H-Ras和活化和活化Myc一起导入成纤维细胞就能一起导入成纤维细胞就能使其发生有效转化。使其发生有效转化。H-Ras基因基因产物使细胞发生形态改变并降低对产物使细胞发生形态改变并降低对 血清需求而导致血清需求而导致停泊非依赖性生长停泊非依赖性生长。Myc基因基因产物则使细胞永生化。产物则使细胞永生化。（三）（三）转基因动物模型转基因动物模型也显示也显示癌基因的协同作用癌基因的协同作用：Bcl-2转基因鼠可发生转基因鼠可发生B细胞肿瘤，但其发生率低且细胞肿瘤，但其发生率低且潜伏期长。将潜伏期长。将Bcl-2和和C-Myc转基因鼠杂交，杂交鼠转基因鼠杂交，杂交鼠表达这两种基因，并很快患上肿瘤。表达这两种基因，并很快患上肿瘤。目前一般认为目前一般认为单一基因单一基因的变化不足以导致细胞癌变，的变化不足以导致细胞癌变，至少至少两个以上两个以上不同的肿瘤相关基因同时突变才可能不同的肿瘤相关基因同时突变才可能导致细胞恶性转化。导致细胞恶性转化。三、人类肿瘤的三、人类肿瘤的多阶段模型多阶段模型 癌变的多阶段性癌变的多阶段性在在实验性肿瘤实验性肿瘤和和肿瘤病理阶段肿瘤病理阶段演变过程演变过程中均已得到证实。实验动物化学致癌中均已得到证实。实验动物化学致癌过程中致癌物与促癌物的协同作用下，以及人过程中致癌物与促癌物的协同作用下，以及人类肿瘤（如结肠癌）发生过程中所经历的类肿瘤（如结肠癌）发生过程中所经历的增生、增生、良性肿瘤、原位癌、浸润癌良性肿瘤、原位癌、浸润癌等一系列序贯性变等一系列序贯性变化都为癌变的多阶段性提供了客观的证据。化都为癌变的多阶段性提供了客观的证据。在在癌变多阶段性演变过程中，许多癌变多阶段性演变过程中，许多癌基因、抑癌癌基因、抑癌基因所介导的分子事件基因所介导的分子事件相继被阐明。相继被阐明。人类人类结肠肿瘤结肠肿瘤的发生及发展过程中所发生的分的发生及发展过程中所发生的分子事件为理解癌基因与抑癌基因的协同作用致子事件为理解癌基因与抑癌基因的协同作用致癌提供了一个癌提供了一个很重要的模型很重要的模型 。由于结肠肿瘤的。由于结肠肿瘤的演进具有明确的形态学时相，就有可能确定这演进具有明确的形态学时相，就有可能确定这种类型的肿瘤中基因突变发生的顺序。种类型的肿瘤中基因突变发生的顺序。结肠癌演进的结肠癌演进的形态学时相形态学时相：上皮增生上皮增生良性腺瘤良性腺瘤IIIIII级级腺癌腺癌转移癌转移癌Vogelstein等的研究发现等的研究发现: Ras基因突变基因突变无癌变腺瘤无癌变腺瘤 APC及及DCC基因丢失基因丢失 Ras基因突变基因突变 癌变腺瘤癌变腺瘤 及结肠癌及结肠癌 APC、DCC与与p53基因丢失。基因丢失。 结肠癌发生过程中的结肠癌发生过程中的分子事件分子事件： DNA损伤修复基因突变损伤修复基因突变 APC丢失丢失 DNA甲基甲基 K-Ras DCC丢失丢失 p53丢失丢失 或突变或突变 化异常化异常 突变突变 或突变或突变 或突变或突变 异常增生异常增生 早期腺瘤早期腺瘤 中期腺瘤中期腺瘤 晚期腺瘤晚期腺瘤 腺癌腺癌 正正常常胃胃粘粘膜膜上上皮皮转转化化成成癌癌也也是是一一个个多多步步骤骤的的过过程程，涉涉及及多多种种癌癌基基因因、抑抑癌癌基基因因、生生长长因因子子及及其其受受体体、细细胞胞粘粘附附因因子子及及DNA修修复复基基因因等的等的异常积累异常积累。 胃癌发生过程中的胃癌发生过程中的分子事件：分子事件： c-erb扩增扩增 染色体染色体7qLOH 53突变突变/LOH cyclin E过表达过表达D1S191不稳定不稳定 APC、p53 p27表达下调表达下调 p27表达下调表达下调 DNA高度甲基化高度甲基化 K-ras突变突变 CD44异常转录物异常转录物 nm23表达下调表达下调 染色体不稳定染色体不稳定 端粒酶激活端粒酶激活 cyclin E过表达过表达 GF过表达过表达 端粒缩短端粒缩短 HERT表达表达 CDC25B过表达过表达 CD44异常转录物异常转录物 胃肠化生胃肠化生 腺瘤腺瘤 早期胃癌早期胃癌 晚期胃癌晚期胃癌 (侵袭、转移侵袭、转移)第六节第六节 存在问题与方向存在问题与方向由由于于分分子子生生物物学学的的迅迅速速发发展展和和肿肿瘤瘤研研究究领领域域的的广广泛泛渗渗透透，使使人人们们从从肿肿瘤瘤发发病病的的两两阶阶段段学学说说和和二二次次突突变变学学深深入入到到如如今今的的多多因因素素、多多阶阶段段、多多基基因因变变异异学学说说 ，对对肿肿瘤瘤的的发发生生机机制制有有了了更更深深入入的的了了解解，但但目目前前还还不不能能彻彻底底阐阐明明肿肿瘤瘤形形成成和和发发展的机制，展的机制，有许多问题仍有待于进一步研究：有许多问题仍有待于进一步研究： 1、到底有多少肿瘤相关基因参与肿瘤的发生和发展？、到底有多少肿瘤相关基因参与肿瘤的发生和发展？ 2、这些基因在什么时空条件下发生变异？、这些基因在什么时空条件下发生变异？ 3、这些基因间及与其它相关因子间的调节机制和作用、这些基因间及与其它相关因子间的调节机制和作用 通路是什么？通路是什么？ 4、这些基因与不同个体肿瘤生物学特性的相互关系？、这些基因与不同个体肿瘤生物学特性的相互关系？对对这这些些问问题题的的阐阐明明有有助助于于揭揭示示肿肿瘤瘤发发生生和和发发展展的本质。的本质。