第一篇第一篇 药物制剂的基本理药物制剂的基本理论论第七章第七章 流流变学基学基础主主讲人人纪宏宇宏宇1 本章主要内容：本章主要内容：l一、流变学的基本概念一、流变学的基本概念l二、流体的基本性质（流体类型、流变曲线及二、流体的基本性质（流体类型、流变曲线及其特点）其特点）l三、流变性测定法三、流变性测定法l四、流变学在药剂学中的应用四、流变学在药剂学中的应用2 第七章第七章 流变学流变学（rheology）基础基础第一节第一节 概述概述 物体在外力作用下所表现出的物体在外力作用下所表现出的变形变形与与流动流动称为流变性称为流变性流变性流变性3 4剂型设计和制备工艺过程中流变学的主要应用领域剂型设计和制备工艺过程中流变学的主要应用领域 液体液体半固体半固体固体固体制备工艺制备工艺A 混合混合皮肤表面制剂的皮肤表面制剂的铺展性和粘附性铺展性和粘附性压片或填充胶囊压片或填充胶囊时粉体的流动时粉体的流动装量的生产能力装量的生产能力B 由剪切引起的分由剪切引起的分散系粒子的粉碎散系粒子的粉碎瓶或管状容器中瓶或管状容器中制剂的挤出制剂的挤出粉末状或颗粒状粉末状或颗粒状固体的充填性固体的充填性操作效率的提高操作效率的提高C 容器中液体的流容器中液体的流出和流入出和流入与液体能够混合与液体能够混合的固体量的固体量D 通过管道输送液通过管道输送液体的制剂过程体的制剂过程基质中药物的释基质中药物的释放放E 分散体系的物理分散体系的物理稳定性稳定性4 变形与流动变形与流动第七章第七章: :流变学基础流变学基础1.变形：弹性变形：可逆变形变形：弹性变形：可逆变形 塑性变形：非可逆变形塑性变形：非可逆变形2.流动：液体和气体的性质之一流动：液体和气体的性质之一5 6 粘性粘性(viscosity)是液体内部所在的是液体内部所在的阻碍液体流阻碍液体流动的摩擦力，称的摩擦力，称内摩内摩擦擦。 D为剪切速度剪切速度(rate of shear), 各液各液层的速度不同而的速度不同而产生的速度梯度生的速度梯度D=dv/dy剪切剪切应力力（S）：使液）：使液层产生相生相对运运动需施加外力，在需施加外力，在单位面位面积上上所需施加的所需施加的这种力称剪切种力称剪切应力。力。牛牛顿流体：流体：S与与D呈正比。呈正比。 S= D（为黏度）黏度）剪切速度与剪切应力6 第七章第七章: :流变学基础流变学基础 1 牛牛 顿顿 流流 体体2 非非 牛牛 顿顿 流流 体体 1) 塑塑 性性 流流 体体 2) 假假 塑塑 性性 流流 体体 3) 胀胀 性性 流流 体体 4) 假假 黏黏 性性 流流 体体第二节第二节 流变性质流变性质分类分类8 第七章第七章: :流变学基础流变学基础 粘度曲线粘度曲线(viscosity curve)或或流变曲线流变曲线(flow curve)：把切变速度：把切变速度D随剪切应力随剪切应力S而变化的规律绘制而变化的规律绘制成的曲线。成的曲线。 流动方程式流动方程式(rheological equation)：表示流动曲：表示流动曲线形状的数学关系式。线形状的数学关系式。 9 图7-1 各种流体剪切速率（各种流体剪切速率（D）和剪切）和剪切应力的关系力的关系(a)-牛牛顿流体；流体； (b)-塑性流体；塑性流体； (c)-假塑性流体；假塑性流体；(d)-胀性流体；性流体； (e)-假黏性流体假黏性流体.10 第七章第七章: :流变学基础流变学基础 流动方程式流动方程式(rheological equation)：表示流动曲：表示流动曲线形状的数学关系式。线形状的数学关系式。S=kDnk黏性常数；黏性常数； 0n1，假塑（黏）性流体；，假塑（黏）性流体；n流动指数流动指数 n = 1，牛顿流体；，牛顿流体； n1，胀性流体。，胀性流体。=S/D（黏度）黏度）a=kDn-1 （a表观黏度）表观黏度） S=aD11 第七章第七章: :流变学基础流变学基础一、牛顿流体一、牛顿流体牛顿黏性定律：在层流条件下，剪切速率与剪切应力成正比牛顿黏性定律：在层流条件下，剪切速率与剪切应力成正比公式：公式：S=kD（n=1）；）；=S/D =k特点：特点：1.它的切变速度与剪切应力之间是通过原点的直线关系；它的切变速度与剪切应力之间是通过原点的直线关系； 2.斜率为斜率为1/，所以温度一定时，其黏度，所以温度一定时，其黏度是一个常数，是一个常数， 与与D 无关，即黏度只是温度的函数无关，即黏度只是温度的函数(反比反比)。12 （一）塑性流体（一）塑性流体 (plastic fluid)1)曲线不经过原点，有屈服值曲线不经过原点，有屈服值(S0)；2)当剪切应力大于屈服值时，液体开始流动，而发当剪切应力大于屈服值时，液体开始流动，而发生塑性变形，引起液体流动的最低剪切应力为生塑性变形，引起液体流动的最低剪切应力为屈屈服值服值S0 ，此时，此时为定值；为定值；3)其流动公式为其流动公式为D=(SS0)/ a二、非牛顿流动二、非牛顿流动13 14 塑性流体的塑性流体的结构构变化示意化示意图（二）假塑性流体（二）假塑性流体（pseudo-plastic fluid）1)具有屈服值；具有屈服值；2)随剪切应力的增大，随剪切应力的增大，a下降；下降；3)其流动公式为其流动公式为D=(S-S0) / a （a=kDn-1） 0n1，n越小非牛顿性越大越小非牛顿性越大4)原因：随原因：随S增大，分子长轴按流动方向有序排列增大，分子长轴按流动方向有序排列二、非牛顿流动二、非牛顿流动15 假塑性流体的假塑性流体的结构构变化示意化示意图16 （三）胀性流体（三）胀性流体（dilatant fluid）1)曲线通过原点；曲线通过原点；2)随随S增大，增大，a增大。有剪切稠化现象，所增大。有剪切稠化现象，所以剪切应力大流动性差；以剪切应力大流动性差；3)其流动公式为其流动公式为D=S/a（a=kDn-1）n1;4)原因原因二、非牛顿流动二、非牛顿流动17 胀性流体的性流体的结构构变化示意化示意图18 （四）假黏性流体（四）假黏性流体（pseudo-viscous fluid）1)曲线通过原点；曲线通过原点；2)随随D增大，增大，a减小减小。有剪切稀化现象，所以。有剪切稀化现象，所以剪切应力大流动性好；剪切应力大流动性好；3)其流动公式为其流动公式为D=S/a（a=kDn-1） 0n1;二、非牛顿流动二、非牛顿流动19 1)触变性（触变性（thixotropy）：）：是指在一定温度下，非是指在一定温度下，非牛顿流体在恒定剪切力的作用下，黏性减小，流牛顿流体在恒定剪切力的作用下，黏性减小，流动性增大，当外界剪切力停止或减小时，体系黏动性增大，当外界剪切力停止或减小时，体系黏度随时间延长而恢复原状的性质。度随时间延长而恢复原状的性质。 2)曲线为环状滞后曲线（滞后环）曲线为环状滞后曲线（滞后环）3)静止状态下为凝胶，振摇后转变为液体。静止状态下为凝胶，振摇后转变为液体。三、触变性三、触变性20 静态（凝胶）静态（凝胶）加力（溶胶）加力（溶胶）粘度粘度大大三、触变流动三、触变流动小小21 第七章第七章: :流变学基础流变学基础第三节第三节 流变性测定法流变性测定法落球落球黏度黏度计计旋转旋转黏度黏度计计毛细管毛细管黏度计黏度计22 23 24 流流流流变变学在学在学在学在药剂药剂学中广泛学中广泛学中广泛学中广泛应应用，特用，特用，特用，特别别是在混是在混是在混是在混悬剂悬剂、乳、乳、乳、乳剂剂、胶体溶液、胶体溶液、胶体溶液、胶体溶液、软软膏膏膏膏剂剂和栓和栓和栓和栓剂剂中。中。中。中。 一、在混一、在混一、在混一、在混悬剂悬剂中的中的中的中的应应用：用：用：用：例如：例如：例如：例如：具有具有具有具有触触触触变变性性性性的助的助的助的助悬剂对悬剂对混混混混悬剂悬剂的的的的稳稳定性十分有利定性十分有利定性十分有利定性十分有利 使用混合助使用混合助使用混合助使用混合助悬剂时应选择悬剂时应选择具具具具有有有有塑性和假塑性塑性和假塑性塑性和假塑性塑性和假塑性流流流流动动的高分子化合物混合使用的高分子化合物混合使用的高分子化合物混合使用的高分子化合物混合使用为为佳。佳。佳。佳。二、在乳二、在乳二、在乳二、在乳剂剂中的中的中的中的应应用：用：用：用：三、在半固体制三、在半固体制三、在半固体制三、在半固体制剂剂中的中的中的中的应应用：用：用：用：第四节第四节 流变学在药剂学中的应用流变学在药剂学中的应用25 混悬剂混悬剂 乳剂乳剂 软膏剂软膏剂第四节第四节 流变学在药剂学中的应用流变学在药剂学中的应用25 26一、流变学在混悬剂中的应用一、流变学在混悬剂中的应用流变学可应用于讨论影响混悬液中流变学可应用于讨论影响混悬液中分散粒子分散粒子沉降时的粘性沉降时的粘性及经过振荡从容器中及经过振荡从容器中倒出混悬剂倒出混悬剂时的流变性质的变化时的流变性质的变化。理想的混悬剂的条件：理想的混悬剂的条件：在贮藏过程显示较高在贮藏过程显示较高的粘性，在振摇、倒出及铺展时能自由流动。的粘性，在振摇、倒出及铺展时能自由流动。处方处方中选择具有假塑性流动的中选择具有假塑性流动的辅料辅料，如，如西黄西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素等。蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素等。26 27改良改良Stormer粘度计测定的混悬剂流动曲线粘度计测定的混悬剂流动曲线27 285混悬型水溶液的流变学流动曲线混悬型水溶液的流变学流动曲线28 29 图中A、B两点为静止状态和振摇状态下混悬微粒所受到的切变应力。牛顿流体1：A、B两点虽切变应力不同，但流体对应的相同，因此用提高的方法阻止粒子下沉将导致倾倒困难；29 30假塑性流体2：A B，故静止状态微粒所受S小，体系大，粒子沉降缓慢；而振摇时(B)，体系小，易于倾倒。30 31塑性流体3：A点的切变应力小于屈服值，故不发生沉降；振摇时切变应力(B)大于屈服值引起流动。故选择屈服值介于AB之间的助悬剂，则混悬剂静止时不沉降，而振摇时易于倾倒。31 32乳剂的概念：水相、油相、乳化剂；乳剂的概念：水相、油相、乳化剂；乳剂在制备和使用过程中会受到各种乳剂在制备和使用过程中会受到各种剪切力剪切力的影响。在使用和制备条件下乳剂的特性是否的影响。在使用和制备条件下乳剂的特性是否适宜，主要由制剂的适宜，主要由制剂的流动性流动性而定，掌握制剂处而定，掌握制剂处方对乳剂流动性的影响非常重要。方对乳剂流动性的影响非常重要。 影响因素影响因素：分散相、连续相、乳化剂等。：分散相、连续相、乳化剂等。二、流变学在乳剂中的应用二、流变学在乳剂中的应用32 33 分散相相关的因素分散相相关的因素 体积比体积比0.05，牛顿流动牛顿流动； 体积比体积比，转变为，转变为假塑性流动假塑性流动（液体）；（液体）； 体积比较高，转变为体积比较高，转变为塑性流动塑性流动（半固体）；（半固体）； 体积比体积比0.74，产生相的转移，粘度，产生相的转移，粘度； 内相固有粘度内相固有粘度 粒度分布粒度分布 平均平均r相同的条件下，粒度分布越宽，系统粘度越低；相同的条件下，粒度分布越宽，系统粘度越低； 乳化剂乳化剂：浓度越高，粘度越大；：浓度越高，粘度越大； 连续相连续相：粘度影响流动性主要因素之一。：粘度影响流动性主要因素之一。0.1-0.5影响因素影响因素33 34三、流变学在半固体制剂中的应用三、流变学在半固体制剂中的应用流变学性质流变学性质基质的性质基质的性质和和软膏处方软膏处方 理理想想软软膏膏剂剂含含量量均均匀匀、涂涂布布性性、附着性、易于清除；附着性、易于清除；最佳粘性最佳粘性34 35 当当凡凡士士林林中中加加入入水水，屈屈服服值值（下下降降曲曲线线延延伸伸与与横横轴轴相相交交的的点点）由由520520g g下下降降到到320320g g，同同时时凡凡士士林林的的塑塑性性粘粘度度（下下降降曲曲线线斜斜率率的的倒倒数数）和和触触变变性性随随着着水水的加入而增大的加入而增大。 35 36组成组成流变性质流变性质凡士林凡士林 液体液体石蜡石蜡白蜡白蜡屈服值屈服值dyne/cm2粘度粘度p触变系数触变系数dynes/cm218002027400120100290010142006040310000990038234901004000302158020090031266703008002317含不同比例含不同比例调整剂调整剂的凡士林基质的流变学性质的凡士林基质的流变学性质36 37温度对软膏基质塑性温度对软膏基质塑性粘度的影响粘度的影响 从右图中可以看出，从右图中可以看出，温度对凡士林和液体温度对凡士林和液体石蜡两种基质流动性石蜡两种基质流动性的影响相同。的影响相同。37 38 温度对软膏基质触变温度对软膏基质触变性的影响性的影响由图可得温度对两种基由图可得温度对两种基质触变性影响完全不同。质触变性影响完全不同。 原因：原因：随温度随温度，凡士，凡士林的蜡状骨架发生熔融解，林的蜡状骨架发生熔融解，而液体石蜡聚乙烯复合型而液体石蜡聚乙烯复合型软膏基质，在温度发生变软膏基质，在温度发生变化的条件下能够维持树脂化的条件下能够维持树脂状结构。状结构。温度（温度（）凡士林凡士林聚乙烯复聚乙烯复合物合物触触变变系系数数（ dyneseccm1）38