狼疮肾炎的诊断治疗狼疮肾炎的诊断治疗现状和进展现状和进展一、概述一、概述SLE是一累及多脏器的自身免疫性疾病是一累及多脏器的自身免疫性疾病多见于多见于1535岁育龄女性岁育龄女性男女比例为男女比例为1：710其患病率在中国约为其患病率在中国约为7/万，女性万，女性11.3/万万每年新增速率为每年新增速率为1/4万万在美国，黑人患病率是白人的在美国，黑人患病率是白人的3倍倍二、病因和发病机理二、病因和发病机理环境因素环境因素遗传因素遗传因素内分泌因素内分泌因素机体免疫功能紊乱机体免疫功能紊乱自身抗体形成自身抗体形成三、狼疮肾炎的基本概念三、狼疮肾炎的基本概念SLE所致所致LN已成为突出临床问题已成为突出临床问题约占终末期肾脏病的约占终末期肾脏病的13%是是SLE的主要死亡原因的主要死亡原因SLE患者约患者约70%有明显肾损害有明显肾损害肾活检肾活检90%SLE有肾脏病变有肾脏病变约约6%的病人有肾脏病变而无明确肾的病人有肾脏病变而无明确肾外表现外表现（1）循环免疫复合物肾炎循环免疫复合物肾炎（2）DNA在肾小球基底膜原位种植在肾小球基底膜原位种植单链或双链单链或双链DNA核蛋白核蛋白自身抗体自身抗体组蛋白组蛋白细胞外基质细胞外基质SLE的肾损害机制的肾损害机制（3）清除免疫复合物能力下降清除免疫复合物能力下降（4）凝血机制异常凝血机制异常（5）细胞因子网络动态平衡失调细胞因子网络动态平衡失调IL-1，IL-2，IL-6，TNF、ET、MIF（6）淋巴细胞凋亡异常淋巴细胞凋亡异常CD4+T细胞和细胞和CD19B细胞凋亡率增加细胞凋亡率增加四四.狼疮肾炎的病理特点狼疮肾炎的病理特点（一）（一）主要特点主要特点1、病理改变的多样性、病理改变的多样性2、病理类型的多样性、病理类型的多样性（二）（二）病理特征病理特征1、节段性毛细血管纤维素样坏死、节段性毛细血管纤维素样坏死2、苏木素小体形成苏木素小体形成3、白金耳样改变白金耳样改变（三）三）LN病理分型病理分型WHO型：正常或轻微病变型：正常或轻微病变型：系膜病性肾小球肾炎型：系膜病性肾小球肾炎型：局灶增生性肾小球肾炎型：局灶增生性肾小球肾炎型：弥漫增生性肾炎型型：弥漫增生性肾炎型型：膜性肾病型：膜性肾病型：硬化性肾炎型：硬化性肾炎LN几乎累及肾脏的所有部位几乎累及肾脏的所有部位（四）（四）临床和可能的病理联系临床和可能的病理联系1、轻微病变型轻微病变型（1）临床表现较轻临床表现较轻（2）尿液检查可无明显改变）尿液检查可无明显改变或仅有轻度异常或仅有轻度异常2、系膜增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎（1）隐匿性肾炎或慢性肾炎综合征隐匿性肾炎或慢性肾炎综合征（2）多无肾功能损害多无肾功能损害3、弥漫和局灶增生性增生性肾炎弥漫和局灶增生性增生性肾炎多表现为慢性肾炎或肾病综合征多表现为慢性肾炎或肾病综合征少数可表现为急性或急进性肾炎综少数可表现为急性或急进性肾炎综合征合征4、膜性肾病膜性肾病多表现为单纯肾综多表现为单纯肾综六、狼疮肾炎的诊断六、狼疮肾炎的诊断（一）（一）SLE的诊断的诊断1、 美美 国国 风风 湿湿 病病 学学 会会 诊诊 断断 标标 准准（1982）凡符合凡符合11项中项中4项者可诊断项者可诊断特异性特异性96.4%，敏感性，敏感性93%2、我国风湿病学术会议建议标准我国风湿病学术会议建议标准14项符合项符合6项这可诊断项这可诊断特异性特异性93.6%，敏感性，敏感性97.5%（二）二）LN的诊断的诊断1、符合符合SLE诊断标准诊断标准2、持续性蛋白尿持续性蛋白尿500mg/d或定性或定性+3、管型尿管型尿约约6%有肾脏病变而无明确的肾外有肾脏病变而无明确的肾外表现确诊有赖于肾活检结果表现确诊有赖于肾活检结果七七肾活检对治疗的指导作用肾活检对治疗的指导作用1、肾肾小小球球结结构构正正常常或或轻轻微微病病变变、轻轻度度系系膜膜增增生生者者，可可用用抗抗疟疟药药，乙乙酰酰水水杨杨酸酸或或NSAIDs等等治治疗疗，可可同同时时加加用用小小剂剂量量激激素素口服口服2、膜型、膜型LN，多用激素加细胞毒药物治疗多用激素加细胞毒药物治疗3、WHO型型和和型型，临临床床上上多多表表现现为为肾肾病病综综合合征征或或急急进进性性肾肾炎炎，多多主主张张激激素素加加细胞毒药物积极治疗细胞毒药物积极治疗LN的活动指数和慢性化指数的活动指数和慢性化指数*肾小球肾小球活动性病变活动性病变球内细胞明显增多球内细胞明显增多节段性坏死节段性坏死细胞性新月体细胞性新月体铁丝圈样改变铁丝圈样改变核碎裂或苏木素小体核碎裂或苏木素小体透明血栓形成透明血栓形成*小管小管-间质间质大量炎症细胞浸润大量炎症细胞浸润小动脉纤维坏死小动脉纤维坏死慢性化病变慢性化病变肾小球硬化肾小球硬化纤维性新月体和粘连纤维性新月体和粘连肾间质纤维硬化肾间质纤维硬化肾小管萎缩肾小管萎缩肾小血管硬化肾小血管硬化活活动动指指数数升升高高是是积积极极给给予予激激素素免免疫抑制药治疗的重要指征疫抑制药治疗的重要指征慢性指数与晚期肾脏病的程度呈慢性指数与晚期肾脏病的程度呈正相关正相关八、八、LN治疗治疗1、抗疟药抗疟药具有抗光敏感，抗炎，抑制免疫等具有抗光敏感，抗炎，抑制免疫等作用，多用于作用，多用于SLE皮肤损害及病变较皮肤损害及病变较轻的狼疮肾炎轻的狼疮肾炎2、激素激素标准疗程标准疗程首始：泼尼松首始：泼尼松11.5mg./kg.d，qd.8w减量：每周减原用量的减量：每周减原用量的10%，至小剂量，至小剂量（0.5mg./kg.d）改为隔日顿服，维改为隔日顿服，维持持36个月，继续减量个月，继续减量维持：隔日维持：隔日0.4mg./kg.，维持维持46年或终生。年或终生。对对爆爆发发型型狼狼疮疮或或出出现现急急进进性性肾肾功功能能衰衰竭竭者者可先予可先予MP冲击治疗冲击治疗3天，再用标准疗程泼尼松天，再用标准疗程泼尼松。激素副作用激素副作用脂代谢异常：向心性肥胖，满月脸等脂代谢异常：向心性肥胖，满月脸等蛋蛋白白质质代代谢谢异异常常：蛋蛋白白质质合合成成减减少少，分分解解增增加加，皮皮肤肤变变薄薄，毛毛细细血血管管脆脆性性增增加加，紧紧收收肌肌肉肉萎萎缩缩，骨质疏松，儿童生长发育受抑制骨质疏松，儿童生长发育受抑制糖代谢异常：血糖升高，类固醇性糖尿病糖代谢异常：血糖升高，类固醇性糖尿病电解质紊乱：水钠潴留，高血压电解质紊乱：水钠潴留，高血压对感染抵抗能力减弱对感染抵抗能力减弱造血系统：多血质，白细胞及中性粒细胞增多造血系统：多血质，白细胞及中性粒细胞增多性性功功能能障障碍碍：月月经经减减少少，不不规规则则或或停停经经，多多毛毛，痤疮痤疮神经，精神障碍神经，精神障碍3、细胞毒药物细胞毒药物临临床床实实践践表表明明，激激素素与与细细胞胞毒毒药药物物合用，疗效更佳。合用，疗效更佳。常用的细胞毒药物有常用的细胞毒药物有PREDCTD环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）整整个个细细胞胞周周期期均均有有作作用用，主主要要作作用用于于增增生生S期期，有有抗抗体体抑抑制制效效果果，对对T细细胞胞介介导导免疫非特异性炎症反应有作用免疫非特异性炎症反应有作用美美国国NIH总总结结（1992）：CTX冲冲击击治治疗疗减减少少肾肾组组织织纤纤维维化化、稳稳定定肾肾功功能能，防防止止肾功能衰竭肾功能衰竭CTX副作用副作用胃肠道反应：恶心、呕吐等胃肠道反应：恶心、呕吐等脱发脱发出血性膀胱炎出血性膀胱炎诱发感染诱发感染肝损害肝损害骨髓抑制：白细胞减少骨髓抑制：白细胞减少性腺抑制性腺抑制远期肿瘤：皮肤癌，膀胱癌等远期肿瘤：皮肤癌，膀胱癌等NIH方案方案第第16个月，个月，CTX0.71.0g/m2每月一次每月一次以后每以后每3个月一次，共两年个月一次，共两年同时服用小剂量泼尼松同时服用小剂量泼尼松副作用小，副作用小，10年年CRF发生率发生率10%CTX冲击治疗疗程观察冲击治疗疗程观察Boumpas等的等的5年研究年研究（TheLancet1992；340：741）MP（25）CTX（20）CTX-L（20）肾功稳定肾功稳定13（52%）13（65%）17（85%）Cr上升上升2倍倍12（48%）7（35%） 3（15%）ESRD6（24%）5（25%）2（10%）Boumpas等的等的5年研究合并症发生情况年研究合并症发生情况MP（ 25） CTX（ 20） CTX-L（20）感染感染011带状疱疹带状疱疹321肿瘤肿瘤00 1出血性膀胱炎出血性膀胱炎000绝经提前绝经提前035骨病变骨病变334白内障白内障653CTX冲击治疗追踪观察冲击治疗追踪观察CombinationtherapywithpulsecyclophosphmidepluspulseMPimproveslong-termrenaloutcomewithoutaddingtoxicityinpatientswithLNIlleiGG.etal.AnnInternMed.2001;135:248CTX冲击治疗追踪观察冲击治疗追踪观察82例例LN患者分为患者分为3组：组：1.MP组（组（24例）：每月一次例）：每月一次MP1g/m212362.CYC组（组（27例）：例）：IV-CYC1g/m26，后后改为每改为每3个月一次，个月一次，2年。年。3.结合组：结合组：12所有患者口服泼尼松，所有患者口服泼尼松，0.5mg/kg/d4W,后后减量至维持减量至维持0.25mg/kg/qod.IlleiGG.etal.AnnInternMed.2001;135:248CTX冲击治疗追踪观察冲击治疗追踪观察长期追踪：长期追踪：平均平均11年年观察指标：观察指标：治疗失败率：增加治疗失败率：增加2倍肌酐，需要重新诱导倍肌酐，需要重新诱导治疗，死亡治疗，死亡副作用：见后副作用：见后IlleiGG.etal.AnnInternMed.2001;135:248CYC+MP(circles),CYC(squares),MP(triangles)Kaplan-Meieranalysis:*p=0.02vs.MP;+p=0.24vs.CYC;p=0.04vs.MPCTX冲击治疗追踪观察冲击治疗追踪观察-副作副作用用不同剂量不同剂量CTX比较比较TheEuro-LupusNephritisTrial,aRandomizedTrialofLow-DoseVersusHigh-DoseIntravenousCYCHoussiau,FA.Etal.ArthritisandRheumatism.200246:2121不同剂量不同剂量CTX比较比较分两组：分两组：HD组：组：每月每月1次，（开始次，（开始0.5g/m2,以后每以后每次增加次增加0.25(根据根据WBC）,最大量为最大量为1.5g/次）共次）共6次，以后每次，以后每3月一次月一次2次。次。LD组：组：每每2W一次，一次，0.5g/次，共次，共6次。次。两组均续以两组均续以AZA治疗治疗。随诊随诊41个月个月不同剂量不同剂量CTX比较比较结果：两组患者其血肌酐、尿蛋白排量、结果：两组患者其血肌酐、尿蛋白排量、ALB、C3、疾病活动指数均较治疗前明显疾病活动指数均较治疗前明显改善，两组间无显著差异。改善，两组间无显著差异。治疗失败率：治疗失败率：16（LD）20（HD）疾病复发率：疾病复发率：27（LD）29（HD）Kaplan-Meieranalysis:p=0.64Kaplan-Meieranalysis:p=0.36Kaplan-Meieranalysis:p=0.80Kaplan-Meieranalysis:p=0.20预处理剂量预处理剂量CTX治疗治疗大大剂剂量量CTX（50mg/kg/d）连连续续4天天治治疗疗8例例自自身身免免疫疫性性疾疾病病患患者者，配配合合重重组组人人类类G-CSF，无无需需干干细细胞胞移移植植，4例例获获得得成成功功BrodskyAnnInternMed.1998,129:1031进进一一步步，11例例LN用用大大剂剂量量CTX治治疗疗，约约一一半半患者有效患者有效（ArthritisRheum,1999,42:s170)不不移移植植造造血血干干细细胞胞而而能能恢恢复复造造血血功功能能的的理理论论依依据据是是骨骨髓髓干干细细胞胞表表达达高高水水平平的的醛醛脱脱氨氨酶酶，使之免受使之免受CTX毒性作用。毒性作用。有待进一步观察。有待进一步观察。硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（Aza）直接抑制直接抑制B淋巴细胞和非特异性炎症反应淋巴细胞和非特异性炎症反应疗疗效效不不及及IVCTX，多多主主张张CTX冲冲击击治治疗疗68次后改为口服次后改为口服Aza治疗治疗妊娠期应用也安全妊娠期应用也安全副作用少：肝毒性，骨髓抑制副作用少：肝毒性，骨髓抑制用法：用法：22.5mg./kg.d环孢素环孢素A选择性抑制选择性抑制TH细胞，抑制细胞，抑制IL-2等的生成等的生成与与CTX冲冲击击疗疗效效总总体体疗疗效效相相似似，能能早早期期诱导诱导LN临床缓解临床缓解激激 素素 抵抵 抗抗 或或 依依 赖赖 的的 难难 治治 性性 LN有有 效效（FeutrenG,1987和和FavreH,1989)代代 替替 CTX用用 于于 孕孕 妇妇 狼狼 疮疮 的的 治治 疗疗（Hussein,1993)用量：用量：35mg./kg.d，血浓度血浓度250350ng副作用：肝，肾毒性，高血压，多毛，副作用：肝，肾毒性，高血压，多毛，停药后易复发停药后易复发霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）口口服服后后迅迅速速被被水水解解为为免免疫疫抑抑制制活活性性的的MPA（霉霉酚酸）酚酸）口服生物利用度达口服生物利用度达94%MPA主主要要通通过过胃胃肠肠和和肝肝脏脏葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸转转化化酶酶代代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG）主主要要通通过过肾肾脏脏排排泄泄，87%以以MPAG排排出出，1%为为MPA肾功能延迟恢复患者，无须调整剂量。肾功能延迟恢复患者，无须调整剂量。作用机制作用机制选选择择性性阻阻断断T，B淋淋巴巴细细胞胞鸟鸟嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的经典合成，抑制的经典合成，抑制T，B细胞增殖细胞增殖直接抑制直接抑制B细胞增殖而抑制抗体形成细胞增殖而抑制抗体形成阻断细胞表面黏附因子合成阻断细胞表面黏附因子合成抑制血管平滑肌细胞，纤维母细胞，内抑制血管平滑肌细胞，纤维母细胞，内皮细胞增生皮细胞增生MMFCorna(1997)：对对实验性实验性LN有效有效Glicklich(1998)：2例例难难治治性性LN用用MMF治疗治疗23月蛋白尿减少，肾功能稳定月蛋白尿减少，肾功能稳定ChanTM(2000)：治治疗疗42例例LN，疗疗效效与激素与激素+CTX相似，但副作用更低相似，但副作用更低。MMF对对IV型型LN疗效观察疗效观察-3年年随访随访两组患者继续随访至两组患者继续随访至3年，显示两组在血年，显示两组在血Cr稳定稳定,尿蛋白、尿蛋白、ds-DNA满意控制方面均满意控制方面均无显著差异。无显著差异。但但MMFPred组疾病复发率明显较组疾病复发率明显较CTXPred组为高组为高(p=0.019)ChanTM,etal.JAmSocNephrol2001,12195AMMF对对IV型型LN疗效观察疗效观察-3年年随访随访国内（国内（1998）：MMF治治疗疗17例例难难治治性性LN39个个月月，蛋蛋白白尿尿明明显显减减少少，重重复复肾肾活活检检示示活活动动性性病病变明显减轻变明显减轻我院我院：MMF治治疗疗52例例SLE（包包括括LN）与与CTX冲冲击击治治疗疗6个个月月对对照照观观察察，总总体体疗疗效效相相似似，但副作用更少。但副作用更少。用量用量：1.02.5g/d，分两次口服，空分两次口服，空腹为佳腹为佳副作用：少见，偶尔见骨髓抑制和副作用：少见，偶尔见骨髓抑制和肝中毒，可见胃肠道反应。肝中毒，可见胃肠道反应。4、静脉注射大剂量免疫球蛋白静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）1、溶解在肾小球内沉积的免疫复合物溶解在肾小球内沉积的免疫复合物2、抗炎，抑制单核巨噬细胞合成及释放、抗炎，抑制单核巨噬细胞合成及释放细胞因子及炎症介质。细胞因子及炎症介质。3、与、与CIC作用，使之易被网状内皮系统作用，使之易被网状内皮系统清除清除4、结合、结合T、B细胞细胞Fc受体或受体或B细胞膜表细胞膜表面面受体，使自身抗体生成减少受体，使自身抗体生成减少5、活化、活化Ts亚群和亚群和NK细胞细胞IVIGFrancioni：12例例顽顽固固性性SLE，11例例获获得得明明显显临临床改善床改善Levyy(2002年年)：难难治治性性LN，蛋蛋白白尿尿明明显显减减少，少，主要用于重症难治性主要用于重症难治性LN，如如（1）体质极度衰弱）体质极度衰弱（2）肝功能损害，白细胞减少，）肝功能损害，白细胞减少，严重感染不宜应用激素和细严重感染不宜应用激素和细胞毒药物胞毒药物（3）合并妊娠且出现抗磷脂抗体）合并妊娠且出现抗磷脂抗体综合征综合征用法：用法：0.4g/kg，qd*35d,1个月后可重复个月后可重复5、血浆置换（血浆置换（PP）与免疫吸附法（与免疫吸附法（IAT）清除致病性抗原，自身抗体，清除致病性抗原，自身抗体，CIC及各种炎症介质及各种炎症介质用于爆发型，急进性用于爆发型，急进性LN，迅速发展迅速发展级级N.S，高度免疫活动者高度免疫活动者用法：去除血浆用法：去除血浆40ml/kg/次，每周次，每周3次次共共26周，同时使用免疫抑制剂周，同时使用免疫抑制剂血浆置换（血浆置换（PP）最近的研究最近的研究(TheLupusNephritisCollaborativeStudygroup)显示，显示，86例例LN患者用患者用CTX和激素治疗，加或不加和激素治疗，加或不加PP，追追踪踪3年，血浆置换除能明显减少血年，血浆置换除能明显减少血ds-DNA和和CIC外，对外，对LN疗效（蛋白尿、肾功能、疾疗效（蛋白尿、肾功能、疾病缓解率等）并不优越病缓解率等）并不优越。Lewis,EJ.NEnglJMed1992,362:1373对对IV型型LN，PPCTX疗效并不优于单用疗效并不优于单用CTX者者。（WallacDJ,JClinApheresis1998,13:163)血浆置换（血浆置换（PP）与免疫吸附法（与免疫吸附法（IAT）目前建议用于伴有抗心磷抗体综合征或类目前建议用于伴有抗心磷抗体综合征或类TTP样综合征的样综合征的SLE的治疗。的治疗。ZimmermanR.etal.AnnuRevMed.2001,52:67血浆置换联合大剂量血浆置换联合大剂量CTXEuler（ ArthritisRheum.1994:37:1784）用用之之治治疗疗重重症症SLE，6个个月月后后，获获得得停停药药和和长长期期缓缓解解的的效效果，并提示果，并提示SLE治愈的概念。治愈的概念。造血干细胞移植造血干细胞移植对严重顽固性对严重顽固性SLE用预处理剂量用预处理剂量CTX对对患者的造血干细胞和免疫系统进行深层患者的造血干细胞和免疫系统进行深层次的清除，随后进行自体或异体造干细次的清除，随后进行自体或异体造干细胞移植，使患者体内免疫系统得到重建，胞移植，使患者体内免疫系统得到重建，有可能治愈有可能治愈SLE造血干细胞移植造血干细胞移植BurtRk,rtal等用大剂量等用大剂量CTX（200mg/kg)配合自身骨髓干细胞移配合自身骨髓干细胞移植治疗植治疗2例例SLE和和2例类风关患者，类风例类风关患者，类风关患者获得部分缓解，关患者获得部分缓解，SLE患者明显缓患者明显缓解解。（。（NEnglJMed1997,337:1777)5例例LN患者接受大剂量患者接受大剂量CTX、ATG及及自自身骨髓干细胞移植获得成功，随访身骨髓干细胞移植获得成功，随访18个个月，保持稳定月，保持稳定。（。（TraynorAE,ArthritisRheum1999;42:s170)我国南京鼓楼医院：我国南京鼓楼医院：2例例SLE获得成功。获得成功。造血干细胞移植造血干细胞移植5例自身免疫疾病患者接受造血干细胞移例自身免疫疾病患者接受造血干细胞移植后全部复发植后全部复发（EulerHH,Blood,1996,88:3621)由于带有疾病克隆的造血干细胞可再输由于带有疾病克隆的造血干细胞可再输注并引起疾病复发，对此方法尚需进一注并引起疾病复发，对此方法尚需进一步探索。步探索。Afteraburstofinitialenthusiasm,theremayeventuallybeadisappointinglyhighfrequencyofrecurrentdiseaseactivity.(Balow.2000)九、影响九、影响LN预后因素预后因素1、种族：黑种人，预后最差种族：黑种人，预后最差2、性别：男性较女性差性别：男性较女性差3、病理类型病理类型4、肾功能状况肾功能状况5、年龄年龄6、持续低补体血症持续低补体血症LN尿毒症的可逆性因素尿毒症的可逆性因素1、短期内进展至肾功能衰竭短期内进展至肾功能衰竭2、影象学肾脏未缩小者影象学肾脏未缩小者3、LN病史未超过病史未超过2年年4、肾活检病变呈活动性表观者、肾活检病变呈活动性表观者