缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injuryIschemia-reperfusion injury I/R I目 录一、概一、概 论论* *二、缺血二、缺血- -再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制* 自由基（自由基（free radicalfree radical） 钙超载（钙超载（calcium overloadcalcium overload） 白细胞（白细胞（leukocyteleukocyte） 无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenonno-reflow phenomenon）三、心脏三、心脏I/R II/R I（MIRIMIRI）的主要表现的主要表现四、缺血四、缺血- -再灌注损伤防治的病理生理学基础再灌注损伤防治的病理生理学基础l l缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤 ( Ischemia-reperfusion injury, I/R I ): 给缺血组织恢复血液灌流，部分动物或患给缺血组织恢复血液灌流，部分动物或患者缺血区的细胞功能代谢障碍及结构破坏者缺血区的细胞功能代谢障碍及结构破坏反而反而比永久性缺血区比永久性缺血区更为严重更为严重的反常现象。的反常现象。其反常现象其反常现象包括：包括：氧反常氧反常、钙反常钙反常、pHpH反常反常等。等。l缺血性损伤缺血性损伤（ischemic injury） 组织供血量性减少组织供血量性减少 细胞损伤细胞损伤一、概一、概 论论 氧反常：氧反常： 钙反常：钙反常： PHPH反常：反常： 缺血缺血缺血缺血- - - -再灌注损伤，再灌注损伤，再灌注损伤，再灌注损伤，两者是独立而又相互联两者是独立而又相互联两者是独立而又相互联两者是独立而又相互联系的病理过程，再灌注系的病理过程，再灌注系的病理过程，再灌注系的病理过程，再灌注损伤实质上是将在缺血损伤实质上是将在缺血损伤实质上是将在缺血损伤实质上是将在缺血损伤期处于可逆损伤的损伤期处于可逆损伤的损伤期处于可逆损伤的损伤期处于可逆损伤的细胞经恢复血流转化为细胞经恢复血流转化为细胞经恢复血流转化为细胞经恢复血流转化为不可逆损伤。不可逆损伤。不可逆损伤。不可逆损伤。血管血管坏死组织坏死组织濒危组织濒危组织正常组织正常组织缺血缺血-再灌注损伤示意再灌注损伤示意图图缺血再灌注损伤的缺血再灌注损伤的普遍性普遍性 ： 不同种属、各种组织器官都可发生再灌注损伤。不同种属、各种组织器官都可发生再灌注损伤。19601960年，年，JenningJenning提出心脏提出心脏I/R I(MIRI)I/R I(MIRI)19681968至今：相继提出脑、肾、肺、肠、皮肤至今：相继提出脑、肾、肺、肠、皮肤I/R I I/R I 临床现象临床现象: bypass surgery (: bypass surgery (搭桥手术搭桥手术) ) shock treatment shock treatment（休克治疗）休克治疗） organ transplantation(organ transplantation(器官移植器官移植) ) thrombolysisthrombolysis（溶栓疗法）溶栓疗法） I/R I I/R I 的原因和条件的原因和条件缺血时间：缺血时间：缺血缺血202040min40min再灌注为可逆性损伤期；再灌注为可逆性损伤期； 缺血缺血404060min60min后再灌注为不可逆损伤期。后再灌注为不可逆损伤期。侧支循环：侧支循环：缺血后不易形成侧支循环的组织缺血后不易形成侧支循环的组织 再灌注条件再灌注条件: : Ca Ca2+2+、NaNa+ +浓度高浓度高需氧程度：需氧程度：对氧需求高的组织对氧需求高的组织原因原因: :循环障碍后恢复血流循环障碍后恢复血流-休克休克 组织器官缺血恢复血流组织器官缺血恢复血流-冠脉痉挛缓解、冠脉痉挛缓解、 断肢再植、器官移植、心脏体外循环后恢复血流断肢再植、器官移植、心脏体外循环后恢复血流 血管再通血管再通-溶栓疗法、动脉搭桥术溶栓疗法、动脉搭桥术 影响因素影响因素: : 以下条件以下条件更易更易发生发生I/R II/R II/R II/R I 二、缺血二、缺血- -再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制自由基（自由基（free radical） 钙超载（钙超载（calcium overload） 白细胞（白细胞（leukocyte） （一）自由基的作用（一）自由基的作用1. 自由基的概念和代谢自由基的概念和代谢2. 再灌注时氧自由基生成增多的机制再灌注时氧自由基生成增多的机制 3. 自由基介导缺血再灌注损伤自由基介导缺血再灌注损伤机机 制制1 1）自由基（）自由基（free radical)free radical)的概念和类型的概念和类型H O HH+ O H H + O H 自由基：自由基：自由基：自由基：外层电子轨道外层电子轨道外层电子轨道外层电子轨道有单个不配对电子有单个不配对电子的原子、的原子、的原子、的原子、 原子团和分子的总称。又称游离基。原子团和分子的总称。又称游离基。原子团和分子的总称。又称游离基。原子团和分子的总称。又称游离基。1. 自由基的概念和代谢自由基的概念和代谢活性氧（活性氧（活性氧（活性氧（reactive oxygen species ROSreactive oxygen species ROS）：）：）：）： 由氧自由基（由氧自由基（由氧自由基（由氧自由基（OO2 2 OHOH ）、HH2 2OO2 2和和和和OO2 2 组成组成组成组成 - -脂性自由基脂性自由基脂性自由基脂性自由基：是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后 生成的中间代谢产物，生成的中间代谢产物，生成的中间代谢产物，生成的中间代谢产物，氧自由基氧自由基氧自由基氧自由基：由氧诱发的自由基，属由氧诱发的自由基，属由氧诱发的自由基，属由氧诱发的自由基，属非脂性自由基非脂性自由基非脂性自由基非脂性自由基。 超氧阴离子自由基超氧阴离子自由基超氧阴离子自由基超氧阴离子自由基 O O O O2 2 2 2 ，羟自由基羟自由基羟自由基羟自由基OHOHOHOH - - 一氧化氮（一氧化氮（一氧化氮（一氧化氮（NONONONO）：）：）：）：弱氧化剂，是一种气体自由基。弱氧化剂，是一种气体自由基。弱氧化剂，是一种气体自由基。弱氧化剂，是一种气体自由基。v 自由基和离子不同，前者是具有共价键的化合物自由基和离子不同，前者是具有共价键的化合物发生均裂的产物，后者则是异裂的产物。发生均裂的产物，后者则是异裂的产物。v 自由基在体内存在的时间短（平均寿命仅自由基在体内存在的时间短（平均寿命仅自由基在体内存在的时间短（平均寿命仅自由基在体内存在的时间短（平均寿命仅1ms1ms1ms1ms），），），）， 化学性质极其活泼，易和其他物质反应形成新的自化学性质极其活泼，易和其他物质反应形成新的自化学性质极其活泼，易和其他物质反应形成新的自化学性质极其活泼，易和其他物质反应形成新的自 由基，呈现由基，呈现由基，呈现由基，呈现自由基的连锁反应自由基的连锁反应自由基的连锁反应自由基的连锁反应；易于失去电子和夺；易于失去电子和夺；易于失去电子和夺；易于失去电子和夺 取电子，特别是氧化作用很强，具有强烈的引发取电子，特别是氧化作用很强，具有强烈的引发取电子，特别是氧化作用很强，具有强烈的引发取电子，特别是氧化作用很强，具有强烈的引发脂脂脂脂 质过氧化质过氧化质过氧化质过氧化作用。作用。作用。作用。v 生理情况下，约有生理情况下，约有生理情况下，约有生理情况下，约有2 2 2 2-4-4-4-4的自由基产生。它的自由基产生。它的自由基产生。它的自由基产生。它们可经细胞内们可经细胞内们可经细胞内们可经细胞内超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶(SOD)(SOD)(SOD)(SOD)、谷胱甘肽过谷胱甘肽过谷胱甘肽过谷胱甘肽过氧化物酶氧化物酶氧化物酶氧化物酶(GSH-PX)(GSH-PX)(GSH-PX)(GSH-PX)、过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT)(CAT)(CAT)等抗氧化酶等抗氧化酶等抗氧化酶等抗氧化酶及时清除，对机体并无有害影响。及时清除，对机体并无有害影响。及时清除，对机体并无有害影响。及时清除，对机体并无有害影响。v 病理情况下，活性氧可引发氧化应激，导致细病理情况下，活性氧可引发氧化应激，导致细病理情况下，活性氧可引发氧化应激，导致细病理情况下，活性氧可引发氧化应激，导致细胞损伤甚至死亡。胞损伤甚至死亡。胞损伤甚至死亡。胞损伤甚至死亡。2）自由基的代谢）自由基的代谢 O2 O2 H2O2 OH 2H2Oe-e- +2H+e- +H+ e- +H+v O2 的产生途径：的产生途径： 生理调节下，约生理调节下，约生理调节下，约生理调节下，约1 1 1 1-2-2-2-2的氧接受一个电子生成的氧接受一个电子生成的氧接受一个电子生成的氧接受一个电子生成O O2 2 。 HbHb、肌红蛋白、儿茶酚胺、酶等氧化肌红蛋白、儿茶酚胺、酶等氧化; ; 毒物作用于细胞，电离辐射等。毒物作用于细胞，电离辐射等。v H2O2的生成途径的生成途径： O2 歧化反应：歧化反应： SOD O2 O2 2H + H2O2 O2 O2 H2O2Fe3+Cu2+O2 OH OH Fenton反应反应 v OH 的生成途径：的生成途径： OH 是最活跃最强力的自由基。是最活跃最强力的自由基。 2. 再灌注时氧自由基生成增多的机制再灌注时氧自由基生成增多的机制 黄嘌呤氧化酶形成增多：黄嘌呤氧化酶形成增多：黄嘌呤氧化酶形成增多：黄嘌呤氧化酶形成增多：血管内皮细胞源性血管内皮细胞源性血管内皮细胞源性血管内皮细胞源性 黄嘌呤脱氢酶（黄嘌呤脱氢酶（黄嘌呤脱氢酶（黄嘌呤脱氢酶（XDXDXDXD）氧化酶（氧化酶（氧化酶（氧化酶（XOXOXOXO）系统系统系统系统 中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞-呼吸爆发：白细胞源性呼吸爆发：白细胞源性呼吸爆发：白细胞源性呼吸爆发：白细胞源性 再灌注时中性粒细胞被激活，耗氧量增加，产生再灌注时中性粒细胞被激活，耗氧量增加，产生呼吸呼吸爆发爆发，所摄氧绝大部分（，所摄氧绝大部分（7070-90%-90%）经磷酸）经磷酸戊糖戊糖旁路产旁路产生氧自由基。生氧自由基。 O2 O2 一般认为，一般认为，XOXO源性自由基生成增加是原发性的，而中性源性自由基生成增加是原发性的，而中性粒细胞源性自由基增加则是继发性的。粒细胞源性自由基增加则是继发性的。e- 线粒体线粒体线粒体线粒体-单电子还原增多：单电子还原增多：单电子还原增多：单电子还原增多：ATPATP 、CaCa2+2+超载、细胞色素氧化酶功能障碍超载、细胞色素氧化酶功能障碍超载、细胞色素氧化酶功能障碍超载、细胞色素氧化酶功能障碍O2 O2 e e- - 儿茶酚胺自氧化增强：儿茶酚胺自氧化增强：儿茶酚胺自氧化增强：儿茶酚胺自氧化增强： 单胺氧化酶单胺氧化酶 肾上腺素肾上腺素 肾上腺素红肾上腺素红O O2 2 3. 自由基介导缺血自由基介导缺血-再灌注损伤再灌注损伤1 1 1 1）生物膜脂质过氧化）生物膜脂质过氧化）生物膜脂质过氧化）生物膜脂质过氧化 再灌注时形成大量自由基，尤其再灌注时形成大量自由基，尤其OHOH ，可引发生物膜多可引发生物膜多价不饱和脂肪酸均裂，形成脂性自由基，产生脂质过氧化价不饱和脂肪酸均裂，形成脂性自由基，产生脂质过氧化生物膜多价不饱和脂肪酸生物膜多价不饱和脂肪酸/ /蛋白质蛋白质，使膜脂质微环境，使膜脂质微环境改变，导致：改变，导致： 膜结构破坏膜结构破坏膜结构破坏膜结构破坏 膜蛋白功能抑制膜蛋白功能抑制膜蛋白功能抑制膜蛋白功能抑制 线粒体膜脂质过氧化线粒体膜脂质过氧化线粒体膜脂质过氧化线粒体膜脂质过氧化 其它生物活性物质的形成其它生物活性物质的形成其它生物活性物质的形成其它生物活性物质的形成 诱导炎症介质产生诱导炎症介质产生 ROSROSROSROS激活激活激活激活PLAPLAPLAPLA2 2 2 2 促进自由基产生和脂质过氧化促进自由基产生和脂质过氧化促进自由基产生和脂质过氧化促进自由基产生和脂质过氧化 产生产生产生产生PGsPGsPGsPGs、TXATXATXATXA2 2 2 2、LTLTLTLT等等等等高度生物活性物质高度生物活性物质高度生物活性物质高度生物活性物质 促进血栓形成，加重再灌注损伤！促进血栓形成，加重再灌注损伤！促进血栓形成，加重再灌注损伤！促进血栓形成，加重再灌注损伤！ROSROS激活转录因子激活转录因子激活转录因子激活转录因子NF-NF-NF-NF-kBkBkBkB 白细胞白细胞白细胞白细胞- - - -内皮细胞粘附内皮细胞粘附内皮细胞粘附内皮细胞粘附2 2 2 2）蛋白质变性和酶活性降低）蛋白质变性和酶活性降低）蛋白质变性和酶活性降低）蛋白质变性和酶活性降低 自由基自由基自由基自由基细胞结构蛋白和酶的活性中心的细胞结构蛋白和酶的活性中心的细胞结构蛋白和酶的活性中心的细胞结构蛋白和酶的活性中心的巯基氧化巯基氧化巯基氧化巯基氧化，形成二硫键，引起蛋白质分子形成二硫键，引起蛋白质分子形成二硫键，引起蛋白质分子形成二硫键，引起蛋白质分子变性、聚合、降解甚至变性、聚合、降解甚至变性、聚合、降解甚至变性、聚合、降解甚至肽肽肽肽链断裂。链断裂。链断裂。链断裂。丙二醛丙二醛丙二醛丙二醛（重要的交联因子）（重要的交联因子）（重要的交联因子）（重要的交联因子）胞浆蛋白和膜蛋白及某些酶交胞浆蛋白和膜蛋白及某些酶交胞浆蛋白和膜蛋白及某些酶交胞浆蛋白和膜蛋白及某些酶交联联联联成成成成二聚体二聚体二聚体二聚体 ，导致蛋白质（酶）变性和功能丧失。大分，导致蛋白质（酶）变性和功能丧失。大分，导致蛋白质（酶）变性和功能丧失。大分，导致蛋白质（酶）变性和功能丧失。大分子物质交联后沉积在细胞内，呈褐色，与老年斑有关。子物质交联后沉积在细胞内，呈褐色，与老年斑有关。子物质交联后沉积在细胞内，呈褐色，与老年斑有关。子物质交联后沉积在细胞内，呈褐色，与老年斑有关。 3 3 3 3）DNADNADNADNA断裂和染色体畸变断裂和染色体畸变断裂和染色体畸变断裂和染色体畸变 自由基对细胞的毒性作用和损伤细胞基质，主自由基对细胞的毒性作用和损伤细胞基质，主自由基对细胞的毒性作用和损伤细胞基质，主自由基对细胞的毒性作用和损伤细胞基质，主要表现为染色体畸变、核酸碱基改变或要表现为染色体畸变、核酸碱基改变或要表现为染色体畸变、核酸碱基改变或要表现为染色体畸变、核酸碱基改变或DNADNADNADNA断裂。断裂。断裂。断裂。80808080为为为为OHOH 所致。所致。所致。所致。 使核酸分子的完整性破坏，导致染色体畸变，使核酸分子的完整性破坏，导致染色体畸变，发生遗传突变或细胞死亡。发生遗传突变或细胞死亡。线粒体线粒体DNADNA损伤损伤：诱导细胞凋亡。：诱导细胞凋亡。（二）细胞内钙超载（二）细胞内钙超载 （Calcium overloadCalcium overload） 有人认为有人认为I/R II/R I的可逆期损伤主要与氧自由基损伤有关，而的可逆期损伤主要与氧自由基损伤有关，而不可逆损伤则与钙超载有关。不可逆损伤则与钙超载有关。 钙反常、钙反常、PHPH反常、氧反常反常、氧反常细胞内细胞内CaCa2+2+浓度均有增加。浓度均有增加。钙超载：各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。机机 制制 1. 细胞内钙稳态调节细胞内钙稳态调节 2. 再灌注时细胞内钙超载的机制再灌注时细胞内钙超载的机制 3. 钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制 1. 细胞内钙稳态调节细胞内钙稳态调节 CaCa2+2+进入胞液的途径：进入胞液的途径：是顺浓度梯度的被动过程是顺浓度梯度的被动过程 细胞膜钙通道细胞膜钙通道 细胞内钙库释放通道细胞内钙库释放通道 CaCa2+2+离开胞质的途径：离开胞质的途径：是逆浓度梯度、耗能的主动过程是逆浓度梯度、耗能的主动过程 钙泵：存在于质膜、内质网膜和线粒体膜上钙泵：存在于质膜、内质网膜和线粒体膜上 NaNa+ + / / CaCa2+2+交换：交换： NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换异常：交换异常： 细胞内高细胞内高NaNa+ +对对 NaNa+ +CaCa2+2+交换蛋白的直接激活交换蛋白的直接激活 细胞内高细胞内高H H+ +对对 NaNa+ +CaCa2+2+交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活 缺血时：细胞内缺血时：细胞内NaNa+ +，细胞内酸中毒细胞内酸中毒 H H+ +再灌注时：能量和再灌注时：能量和PHPH恢复，细胞内外恢复，细胞内外PHPH梯度差激活梯度差激活H+ +-Na-Na+ + 交换，细胞内交换，细胞内NaNa+ +激活激活NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换蛋白交换蛋白细胞外细胞外 CaCa2+ 2+ 大量内流。大量内流。 2. 再灌注时细胞内钙超载的机制再灌注时细胞内钙超载的机制 H+3Na+ischemiareperfusionNa+Ca2+Increased Na+-Ca2+ exchange缺血、再灌注时，内源性儿茶酚胺释放增多缺血、再灌注时，内源性儿茶酚胺释放增多：-受体受体受体受体：激活激活激活激活G G G G蛋白蛋白蛋白蛋白- - - -磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶C C C C（PLCPLCPLCPLC）介导的细胞转导介导的细胞转导介导的细胞转导介导的细胞转导 通路，促进磷脂酰肌醇（通路，促进磷脂酰肌醇（通路，促进磷脂酰肌醇（通路，促进磷脂酰肌醇（PIPPIPPIPPIP2 2 2 2) ) ) )分解，分解，分解，分解， IPIPIPIP3 3 3 3肌浆网释放肌浆网释放肌浆网释放肌浆网释放CaCaCaCa2+2+2+2+ 甘油二酯甘油二酯甘油二酯甘油二酯蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶C C C C（PKCPKCPKCPKC）刺激刺激刺激刺激 H H H H+ + + +-Na-Na-Na-Na+ + + +交换，交换，交换，交换， 进而进而进而进而NaNaNaNa+ + + +-Ca-Ca-Ca-Ca2+2+2+2+交换，导致细胞内钙超载交换，导致细胞内钙超载交换，导致细胞内钙超载交换，导致细胞内钙超载 -受体受体受体受体 ：通过激活腺苷酸环化酶，使受体操纵性钙通通过激活腺苷酸环化酶，使受体操纵性钙通通过激活腺苷酸环化酶，使受体操纵性钙通通过激活腺苷酸环化酶，使受体操纵性钙通 道和膜电压依赖性道和膜电压依赖性道和膜电压依赖性道和膜电压依赖性L-L-L-L-型钙通道开放，引起型钙通道开放，引起型钙通道开放，引起型钙通道开放，引起 CaCaCaCa2+2+2+2+内流增加。内流增加。内流增加。内流增加。蛋白激酶蛋白激酶C活化对活化对Na+Ca2+交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活 生物膜损伤生物膜损伤： 细胞膜细胞膜损伤损伤：缺血或无钙液灌流时缺血或无钙液灌流时缺血或无钙液灌流时缺血或无钙液灌流时细胞外板与糖被表面细胞外板与糖被表面分离分离分离分离； 再灌注时磷脂酶再灌注时磷脂酶再灌注时磷脂酶再灌注时磷脂酶激活激活激活激活降解膜磷脂降解膜磷脂降解膜磷脂降解膜磷脂 再灌注时氧自由基再灌注时氧自由基再灌注时氧自由基再灌注时氧自由基细胞膜脂质过氧化细胞膜脂质过氧化细胞膜脂质过氧化细胞膜脂质过氧化。 线粒体及肌浆网损伤线粒体及肌浆网损伤钙泵功能钙泵功能 线粒体膜损伤线粒体膜损伤氧化磷酸化障碍氧化磷酸化障碍ATPATP生成生成钙泵功能钙泵功能 线粒体及肌浆网线粒体及肌浆网摄取钙降低摄取钙降低胞浆内游离钙增多。胞浆内游离钙增多。3. 钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制Na+-Ca 2+交换交换CaCa2+2+超载的主要后果超载的主要后果 Ca2+超载超载线粒体沉积线粒体沉积激活磷脂酶激活磷脂酶ATP水解酶水解酶核酸内切酶核酸内切酶激活各种激活各种Ca2+依赖通路依赖通路线粒体线粒体功能障碍功能障碍产能产能耗能耗能肌原纤维肌原纤维过度收缩过度收缩激活激活蛋白蛋白蛋白蛋白水解酶水解酶水解酶水解酶自由基自由基膜磷脂降解膜磷脂降解PGsPGs、TXATXA2 2 细胞变性坏死细胞变性坏死再灌注性再灌注性心律失常心律失常XDXDXOXO一过性内向离子流一过性内向离子流一过性内向离子流一过性内向离子流肌肉挛缩、肌肉挛缩、肌肉挛缩、肌肉挛缩、断裂，断裂，断裂，断裂，细胞骨架细胞骨架细胞骨架细胞骨架破坏破坏破坏破坏血栓形成血栓形成血栓形成血栓形成生物膜损伤生物膜损伤生物膜损伤生物膜损伤加重酸中毒加重酸中毒加重酸中毒加重酸中毒细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡（三）白细胞的作用（三）白细胞的作用（leukocyte） 1. 1. 再灌注时白细胞聚集、激活机理：再灌注时白细胞聚集、激活机理： 趋化因子生成增多：趋化因子生成增多： 细胞膜磷脂降解细胞膜磷脂降解白三烯、白三烯、PAFPAF、补体、激肽。补体、激肽。 白细胞本身释放炎症介质：白细胞本身释放炎症介质：IL-8IL-8等。等。 粘附分子增加：粘附分子增加： 微血管损伤微血管损伤：无复流现象无复流现象无复流现象无复流现象 微血管内血液流变学改变微血管内血液流变学改变: :滚动现象滚动现象 微血管口径狭窄微血管口径狭窄: : 缩血管物质的释放缩血管物质的释放(ET(ET、TXATXA2 2),), 内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀 微血管通透性增高微血管通透性增高2.2.白细胞聚集在再灌注损伤中的作用白细胞聚集在再灌注损伤中的作用 细胞损伤细胞损伤: : 激活的白细胞与血管内皮细胞都可释放生物活性激活的白细胞与血管内皮细胞都可释放生物活性物使自身及周围组织细胞受到损伤。物使自身及周围组织细胞受到损伤。概念概念：缺血后重新恢复血流，缺血区并不能得到充分灌注：缺血后重新恢复血流，缺血区并不能得到充分灌注 现象，这是缺血的延续和叠加，使缺血区损伤加重。现象，这是缺血的延续和叠加，使缺血区损伤加重。机制机制：中性粒细胞引起的毛细血管栓塞可能是主要因素。中性粒细胞引起的毛细血管栓塞可能是主要因素。中性粒细胞引起的毛细血管栓塞可能是主要因素。中性粒细胞引起的毛细血管栓塞可能是主要因素。 毛细血管内塞外压毛细血管内塞外压 无复流现象无复流现象无复流现象无复流现象 无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenonno-reflow phenomenon）n 综上，目前认为氧自由基和细胞内钙综上，目前认为氧自由基和细胞内钙超载是缺血超载是缺血-再灌注损伤的基本机制，再灌注损伤的基本机制，细胞内钙超载是细胞不可逆损伤的共细胞内钙超载是细胞不可逆损伤的共同通路。同通路。 缺血缺血 再灌注再灌注 中性粒细胞中性粒细胞 致炎因子致炎因子 氧自由基氧自由基无复流无复流细胞损伤细胞损伤 缺血缺血- -再灌注损伤的主要发病机制再灌注损伤的主要发病机制 钙超载钙超载 细胞坏死细胞坏死 缺血损伤恢复缺血损伤恢复 O2 Ca2+ 总总 结结三、心脏三、心脏I/R II/R I的主要表现的主要表现 （一）心功能变化：（一）心功能变化： 1.1.心肌舒缩功能降低：心肌舒缩功能降低：静止张力静止张力发展张力发展张力 2.2.再灌注性心律失常再灌注性心律失常 3.3.再灌注性心肌顿抑再灌注性心肌顿抑（二）心肌能量代谢改变：（二）心肌能量代谢改变： （三）心肌超微结构改变（三）心肌超微结构改变: : 心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低 表表现现为为心心输输出出量量减减少少，心心室室内内压压最最大大变变化化速速率率降降低低(dp/dtdp/dtmaxmax) )，左左室室舒舒张张末末期压力（期压力（LVEDPLVEDP）升高，出现升高，出现心肌顿抑心肌顿抑。 心律失常心律失常 （室速、室颤）（室速、室颤） 机制：机制： 钙钙超超载载- -持持续续性性内内向向电电流流延延迟迟后后除除极极 传导缓慢传导缓慢心律失常心律失常 再再灌灌注注心心肌肌动动作作电电位位时时程程的的不不均均一一性性多多个兴奋折返环路形成。个兴奋折返环路形成。 心肌顿抑（心肌顿抑（myocardial stunningmyocardial stunning） 概念：心肌缺血后概念：心肌缺血后- -再灌注再灌注 ，血流已恢复或，血流已恢复或 基本恢复正常后，一定时间内心肌出基本恢复正常后，一定时间内心肌出 现可逆性收缩功能降低的现象。现可逆性收缩功能降低的现象。 机制：机制： 自由基生成自由基生成、钙超载、钙超载 脑脑I/R II/R I的主要表现的主要表现 1. 能量代谢障碍：能量代谢障碍：ATP、CP、G明显下降，乳酸明显增高明显下降，乳酸明显增高2. 病理性脑电慢波、脑水肿、脑细胞坏死。病理性脑电慢波、脑水肿、脑细胞坏死。其它：肝其它：肝I/R I 肾肾I/R I 胃肠道胃肠道I/R I 肺肺I/R I I/R I 严重时可严重时可 SIRS 和和 MODS ！四、缺血四、缺血- -再灌注损伤防治的病理生理学基础再灌注损伤防治的病理生理学基础控制灌流条件控制灌流条件控制灌流条件控制灌流条件 降低缺血损伤、缩短组织缺血时间，尽快恢复血液灌降低缺血损伤、缩短组织缺血时间，尽快恢复血液灌降低缺血损伤、缩短组织缺血时间，尽快恢复血液灌降低缺血损伤、缩短组织缺血时间，尽快恢复血液灌流；多次短暂流；多次短暂流；多次短暂流；多次短暂缺血预处理缺血预处理缺血预处理缺血预处理可增强细胞对缺血的耐受性。可增强细胞对缺血的耐受性。可增强细胞对缺血的耐受性。可增强细胞对缺血的耐受性。 低压、低流、低温、低低压、低流、低温、低低压、低流、低温、低低压、低流、低温、低pHpHpHpH、低钠、低钙低钠、低钙低钠、低钙低钠、低钙 改善细胞能量代谢：改善细胞能量代谢：改善细胞能量代谢：改善细胞能量代谢： 清除自由基：清除自由基：清除自由基：清除自由基：VitEVitEVitEVitE、半胱氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸、SODSODSODSOD等等等等 抑制炎症反应：抑制炎症反应：抑制炎症反应：抑制炎症反应：抗炎、糖皮质激素、羟基脲等抗炎、糖皮质激素、羟基脲等抗炎、糖皮质激素、羟基脲等抗炎、糖皮质激素、羟基脲等减轻钙超载：减轻钙超载：减轻钙超载：减轻钙超载：钙拮抗剂（维拉帕米）钙拮抗剂（维拉帕米）钙拮抗剂（维拉帕米）钙拮抗剂（维拉帕米）清除自由基低分子清除剂：低分子清除剂：VitE、VitA、 VitC： O2 、O2 半胱氨酸、还原型谷胱甘肽（半胱氨酸、还原型谷胱甘肽（GSHGSH）、 还原型辅酶还原型辅酶（NADPHNADPH）酶性清除剂：酶性清除剂： 超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SODSOD）：）：O2 过氧化氢酶（过氧化氢酶（CATCAT）：H2O2 谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PXGSH-PX）：）：H2O2其他清除剂：其他清除剂：二甲基亚砜（二甲基亚砜（DMSODMSO）、甘露醇、甘露醇: : OH 别嘌呤醇别嘌呤醇: :XO 铜蓝蛋白，去铁胺：铜蓝蛋白，去铁胺：防止防止FentonFenton反应反应重点掌握掌握缺血掌握缺血- -再灌注损伤的概念再灌注损伤的概念掌握缺血掌握缺血- -再灌注损伤的重要发生机制（再灌注损伤的重要发生机制（自由基自由基的定义、来源与损伤作用，的定义、来源与损伤作用，CaCa2+2+超载的机制超载的机制）熟悉心肌缺血熟悉心肌缺血- -再灌注损伤的主要表现再灌注损伤的主要表现 了解缺血了解缺血- -再灌注损伤防治的病理生理学基础再灌注损伤防治的病理生理学基础1.1.概念：概念：I/R II/R I、自由基、钙超载、氧反常、自由基、钙超载、氧反常、 PHPH反常、无复流现象、心肌顿抑、呼吸爆发。反常、无复流现象、心肌顿抑、呼吸爆发。2.2.缺血缺血- -再灌注时氧自由基生成过多的机制是什么再灌注时氧自由基生成过多的机制是什么? ? 它是如何造成机体损伤的它是如何造成机体损伤的? ?3.3.缺血缺血- -再灌注损伤时钙超载的原因再灌注损伤时钙超载的原因? ?4.4.钙超载对机体的影响？钙超载对机体的影响？5.5.影响机体再灌注的因素有哪些？影响机体再灌注的因素有哪些？6.6.心肌在再灌注损伤时有哪些表现心肌在再灌注损伤时有哪些表现? ?思 考 题