从循证医学角度谈化疗价值从循证医学角度谈化疗价值从循证医学角度谈化疗价值从循证医学角度谈化疗价值近期英美国家近期英美国家35-59岁乳腺癌患者死亡率岁乳腺癌患者死亡率下降下降Peto 等等 Lancet 2009Berry 等等NEJM 200570605-0403-02010070605-0403-0201001950 1960 1970 1980 1990 2000 2010UKAdjCTXAdjHTScreeningUSA数据来源：WHO英美人群死亡率评估*7个5-年组的平均年死亡率预测死亡率的趋势预测死亡率的趋势钼钯筛查和辅助治疗的价值钼钯筛查和辅助治疗的价值乳腺癌死亡率乳腺癌死亡率(个数个数./100,000 妇女女)年年2000199519901985198019750102030405060不行不行筛查和和辅助治助治疗仅行行筛查仅行行辅助治助治疗行行筛查和和辅助治助治疗Berry et al. Berry et al. N Engl J MedN Engl J Med. 2005;353:1784-1792 (C). 2005;353:1784-1792 (C).现代分子肿瘤学发展到分类治疗时代化疗应有的作用和地位 ?不同类型乳癌 不同的治疗模式Negative阳性阳性ER / PgRHER-2NegativePositive 化化 疗 Hormone Non-responsive内分泌治内分泌治疗分子靶向治分子靶向治疗我们不应该忘记光环背后的英雄我们不应该忘记光环背后的英雄我们不应该忘记光环背后的英雄我们不应该忘记光环背后的英雄化疗药物化疗药物化疗药物化疗药物 大量肿瘤学资料免费下载规范化的辅助化疗方案规范化的辅助化疗方案在循证医学时代在循证医学时代倡导个体化治疗倡导个体化治疗 循证医学定义：循证医学定义：“谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据最好研究证据，结合临床医生的个人专业技，结合临床医生的个人专业技能和多年能和多年临床经验临床经验，考虑患者的经济，考虑患者的经济承受能承受能力和意愿力和意愿，将这三者完美结合，做出治疗决，将这三者完美结合，做出治疗决策。策。” Prof Prof David Sackett ( 循循证医学之父医学之父 ）CMF方案中位随方案中位随访28.5年的年的结果果左左图：单独手独手术（179例）与例）与CMF方案（方案（207例）的无复例）的无复发生存曲生存曲线。多。多变量分析：量分析：风险比比 0.71；95CI 0.56-0.91; P=0.005）；右）；右图：总生存曲生存曲线。风险比比 0.79（0.63-0.98; P=0.04）00.51.01.5Entry Age andNodal Status40-49 yrs50-59 yrs60-69 yrs70+ yrsTotalAllocatedPolychemoAllocatedControlEvents/WomenLog RankO-EVarianceof O-ERatio of Annual Event Rates Polychemo:ControlPolychemo Events784/2480(31.6%)1843/4880(37.8%)1812/4886(37.1%)158/570(27.7%)4973/13776(36.1%)Heterogeneity between 5 categories: 2 = 25.4; P = .000044954/2391(39.9%)2220/5143(43.2%)2063/4967(41.5%)209/610(34.3%)5909/14019(42.1%)-150.4-196.8-125.3-8.6-567.3367.8770.6733.456.32095.2 40 yrs376/960(39.2%)463/908(51.0%)-86.2167.040% (SE 6)34% (SE 4)23% (SE 3)16% (SE 3)14% (SE 12)23.7% (SE 1.9)reduction2P .00001Polychemo BetterPolychemo WorseTreatment effect 2P .000012.099% or 95% ClPolychemotherapy vs No Polychemotherapy: RecurrencesEBCTCG. Lancet. 2005;365:1687-1717.First-Line Second-Line阿霉素 35-50%125-30%1表阿霉素52-68%28%紫杉醇29-63%119-57%多西紫杉47-65%139-58%卡培他滨 25%1 20-27%1吉西他滨 23-37%113-41%1诺维本 40-44%117-36%1Esteva F et al, Oncologist 2001 (6): 133-146单药治治疗MBC有效率有效率乳腺癌术后辅助化疗乳腺癌术后辅助化疗乳腺癌术后辅助化疗历史乳腺癌术后辅助化疗历史 CMF以蒽环为主的联合化疗方案以蒽环联合紫杉的化疗方案化疗联合靶向 NSABP B-15 ACx4 比较 CMFx61400 淋巴结阳性乳腺癌妇女3年DFS无差异 (62% vs 63%)3年OS无差异 (83% vs 82%)毒副作用表现不同Fisher et al. J Clin Oncol, 1990; 8:1483-1496Anthracycline-based多柔比星表柔比星表柔比星和多柔比星表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3表柔比星表柔比星多柔比星多柔比星表阿霉素与阿霉素 结构不同特征结果相对阿霉素，表阿pKa较低含脂量高，更易穿透细胞表柔比星通过葡萄糖醛酸化代谢半衰期: 表阿霉素 = 30 小时 阿霉素 = 45 小时毒性相似时阿霉素 : 表阿霉素剂量比n血液学 1:1.2n非血液学 1:1.5n心脏毒性 1:1.8Launchbury et al. Cancer Treat Rev, 1993; 19:197-228.Node-positive,pre- and perimenopausal patients with lumpectomy or mastectomy from 1985-1993(N = 710)C 75 mg/m2 PO QD Days 1-14E 60 mg/m2 IV Days 1 and 8 F 500 mg/m2 IV Days 1 and 8every 4 weeks x 6* C 100 mg/m2 PO QD Days 1-14 M 40 mg/m2 IV Days 1 and 8 F 600 mg/m2 IV Days 1 and 8 every 4 weeks x 6*Plus prophylactic antibiotics.NCIC CTG MA.5 TrialEndpoint, %CEF(n = 351)CMF(n = 359)P ValueDFS6353.009OS7770.03Levine MN, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2651-2653.MA.5 Trial: 5-Year DFS and OS蒽环类 vs. CMF试验治疗组NDFS (%)OS (%)SWOGCAF vs. CMF269185 vs. 82+92 vs. 90DanishFEC60 vs. CMF119563 vs. 58+70 vs. 65+ 统计学差异 (p CMF 无化无化疗 NIH 共识申明 2000 “与不含蒽环类药物相比较，辅助化疗中含有蒽环类（例如阿霉素或表阿霉素）能显著改善预后”EBCTCG: 15年死亡率EBCTCG, Lancet 2005;365,1687死亡 / 妇女Anthracycline CMF Anthracycline / CMF 年死亡率比总结与CMF相比较，辅助化疗中加入蒽环类可明显改善DFS和总生存根据超过15000例患者15年的随访资料，该数据可靠性强蒽环类药物乳腺癌辅助化疗的基石，标蒽环类药物乳腺癌辅助化疗的基石，标准剂量和疗程是获益的关键因素之一准剂量和疗程是获益的关键因素之一 Paclitaxel Pacific Yew tree Yew bark in 1967semi-synthetic analogue Ushering in a New Era: The TaxanesStudyNTreatmentsDFS, OS Improve With:CALGB 934413121AC vs AC TAC TCALGB 974122005AC T: sched, combDose-dense AC TPACS 0131999FEC vs FEC TdFEC TdBCIRG 00141491FAC vs Td ACTd AC1. Henderson IC, et al J Clin Oncol. 2003;21:976-983.2. Citron ML, et al. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439.3. Roche H, et al. J Clin Oncol. 2006;24:5664-5671.4. Martin M, et al. N Eng J Med. 2005;352:2302-2313.含紫杉烷类化疗方案疗效汇总含紫杉烷类化疗方案疗效汇总ECOG 试验试验 (E2197)对于淋巴结阳性以及淋巴结阴性（对于淋巴结阳性以及淋巴结阴性（65%）的高危乳腺癌辅）的高危乳腺癌辅助治疗的助治疗的III期研究期研究 AT (多柔比星多柔比星/泰索帝泰索帝) vs. AC (多多柔比星柔比星/环磷酰胺环磷酰胺) 研究设计:AT (60/60) X 4AC (60/600) X 4RPercent0102030405060708090100Months0122436486072阿霉素/多西他赛阿霉素/环磷酰胺14442131441219NEvents87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)4-Yr %(S.E.)E2197：Disease-Free SurvivalTACT入组情况：入组情况：12月月1日至日至6月月3日间，日间，104个试验中心的个试验中心的4162例女性随机化例女性随机化入入组条件：淋巴条件：淋巴结阳性或淋巴阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌性乳腺癌 随随 机机 化化 对照组：对照组：N=2089由各中心选择对照组方案由各中心选择对照组方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk8表柔比星：表柔比星：100 mg/m2 q3wk4CMF：经典的典的Bonadonna方方案案 或或 经典典IV方案方案4试验组：试验组：N=2073所有中心统一方案所有中心统一方案FEC-T:FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk4多多烯紫杉醇：紫杉醇：100 mg/m2 q3wk4或或或或Ellis Lancet May 2009TACT研究显示：研究显示：标准蒽环类化疗加用多西他赛并未得到任何获益标准蒽环类化疗加用多西他赛并未得到任何获益根据根据ER和和HER2分层的亚组分析显示分层的亚组分析显示:ER+/HER2-的肿的肿瘤患者可能无法从紫杉烷类中获得有临床价值的获益瘤患者可能无法从紫杉烷类中获得有临床价值的获益由于乳腺癌的分子多样性，紫杉烷类辅助治疗可能为特定患者亚组带来不同的获益。由于乳腺癌的分子多样性，紫杉烷类辅助治疗可能为特定患者亚组带来不同的获益。CALGB 9344 试验试验中一项针对中一项针对1,322例淋巴结阳性患者的回顾性亚组分析提示，紫杉醇的收益主要见于例淋巴结阳性患者的回顾性亚组分析提示，紫杉醇的收益主要见于ER 阴性或阴性或HER2 阳阳性肿瘤患者性肿瘤患者，而，而ER 阳性阳性/HER2 阴性表型这一最大的患者亚组收益甚微或没有收益。阴性表型这一最大的患者亚组收益甚微或没有收益。ER：雌激素受体；HER22：人表皮生长因子受体2.比较4个ER/HER2状态亚组的HR异质性检验P=0.03MA 21研究方案研究方案分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-10,10)外科手术(局部VS全乳切除术），ER（阳性VS阴性）*加抗生素预防*加集落刺激因子和EPO支持ECF*AC TEC T*C: 75mg/m2 1-14天 口服E: 60mg/m2 1,8天 静注F: 500mg/m2 1,8天 静注E: 120mg/m2 每2周 静注C: 830mg/m2 每2周 静注序贯T: 175mg/m2 每3周 静注 A: 60mg/m2 每3周 静注C: 600mg/m2 每3周 静注序贯T: 175mg/m2 每3周 静注 每4周 结果：无复发生存率结果：无复发生存率RFSCEF 701 451 125EC-T 701 441 101AC-T 702 405 113P = 0.001 (stratified)CEFCEFEC-TEC-TAC-TAC-T2 yr4 yr德国德国ADEBAR:研究设计研究设计 Janni WJ et al. 2009 SABCS Abstract. 604德国德国ADEBAR结果：结果：DFSCNCCN指南更新要点指南更新要点PACS 04:研究设计研究设计Roche H et al. 2009 SABCS Abstract. 602PACS 04:结果结果DFSOS化疗的剂量化疗的剂量剂量剂量“标准剂量标准剂量”要优于要优于“低剂量低剂量”CALGB 8541，其他（，其他（CAF，CEF，EC）Wood W.C., et al. NEJM. 330:1253-9,1994 “高剂量高剂量”并不优于并不优于“标准剂量标准剂量”阿霉素阿霉素Henderson I.C., er al. JCO. 21:976-83, 2003环磷酰胺环磷酰胺Fisher B., et al. JCO. 17:3374-88, 1999, Fisher B., et al. JCO. 15:1858-1869, 1997FASG 05, France1990-1993565 ptsMenopausal: bothLN: positiveHormone: bothJournal of Clinical Oncology 2005;23:2686-2693FEC50 x 6F: 500mg/m2, D1E: 50/100mg/m2, D1C: 600mg/m2, D1q3wFEC100 x 6DFSOSP=0.036P=0.03810-yr follow-up药物，剂量，方案药物，剂量，方案总体上总体上：一个方案包括蒽环类，紫杉类，以及环磷：一个方案包括蒽环类，紫杉类，以及环磷酰胺似乎比以上药物单独用时更为有效酰胺似乎比以上药物单独用时更为有效存在存在量效曲线量效曲线，避免过大过低，避免过大过低联合还是序贯联合还是序贯服用以上药物仍然存在争议服用以上药物仍然存在争议-或许并没或许并没有多大差别有多大差别紫杉醇类药物以及别的除多西紫杉醇之外的药物显紫杉醇类药物以及别的除多西紫杉醇之外的药物显示出示出密集化疗密集化疗优势优势疗程数疗程数合理合理化学治疗：纵横字谜化学治疗：纵横字谜ATACEC -TCMFCEFCARoy Herbst， MD化学治疗的优化化学治疗的优化化疗方案的决定该基于以下那种考虑呢？化疗方案的决定该基于以下那种考虑呢？病理学预后判断病理学预后判断(TNM)还是还是治疗获益的生物学预测治疗获益的生物学预测还是还是两者兼而有之两者兼而有之 化疗的个体化治疗化疗的个体化治疗ERHER-2增殖情况增殖情况但是：但是：ER并非唯一的并非唯一的“一层一层”，因为从每组试验的后续进展来，因为从每组试验的后续进展来看，在看，在ER阴性的组中（尽管规模较小），每个病例均体现出明阴性的组中（尽管规模较小），每个病例均体现出明显的治疗收益。显的治疗收益。ER阴性阴性ER阳性阳性CAF剂量递增剂量递增DFS CALGB 8541AC后加紫杉醇后加紫杉醇DFS CALGB 9344密集疗法密集疗法 vs. q3wksDFS CALGB 9741RR=0.90P=0.44RR=0.77P=0.05RR=0.75P=0.001RR=0.64P=0.002RR=0.86P=0.35RR=0.88P=0.13Yrs:0 5 10 15 20n:550 311 237 145 21.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Low CAFHigh CAFMod CAF1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Yrs:0 5 10 15 20n:1281 706 55Yrs:0 5 10 15 20n:472 348 252 122 1Yrs:0 5 10 15 20n:1784 1261 84 2Low PaclitaxolPaclitaxelLow CAFHigh CAFMod CAFLow PaclitaxolPaclitaxel1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Yrs:0 5 10 15 20n:697 392Yrs:0 5 10 15 20n:1187 837q3wkq2wkq3wkq2wk 化疗的个体化治疗化疗的个体化治疗ERHER-2：紫杉类：紫杉类增殖情况增殖情况CALGB 9344ER和和HER2对紫杉醇效益的影响对紫杉醇效益的影响无病生存率无病生存率ER阳性阳性n=1322Hayes D.E., et al. N Engl J Med, 357: 1496-506, 2007HER2阴性阴性HER2阳性阳性ER阴性阴性n=144(11%)n=79(6%)n=703(53%)n=390(29%)1008060402000 3 6 9 12年年P=0.002紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组非紫杉醇组1008060402000 3 6 9 12年年1008060402000 3 6 9 12年年1008060402000 3 6 9 12年年紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组非紫杉醇组紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组非紫杉醇组紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组非紫杉醇组P=0.71P=0.001P=0.058总结：药物的选择总结：药物的选择目前尚无有效的预测指标用于个性化药目前尚无有效的预测指标用于个性化药物治疗物治疗ER，HER2，增殖，增殖或许能用于预测或许能用于预测任意任意一种一种化疗方案的治疗效果，而并非只针化疗方案的治疗效果，而并非只针对某种药物对某种药物BCIRG 001研究研究FAC vs. TAC淋巴结阳性(N=1491)CAFCATA：50F：500T：75C：500化疗剂量单位均为mg/m2MartinM,etal.NEJM2005.MartinM,etal.NEJM2005.TAC(n=745)FAC(n=746)中位年龄范围(岁)49(26-70)49(23-70)肿瘤大小(%)2cm39.742.92-5cm52.651.35cm7.75.8淋巴结状态(%)1-3个62.761.54个37.338.5ER+或PR(%)76.175.7HER2(%)20.822.0阳性20.822.0未知15.415.3保乳术(%)40.341.2乳房切除术(%)59.758.8MartinM,etal.NEJM2005.MartinM,etal.NEJM2005.TAC的的DFS显著长于显著长于FAC75%68%时间(月)无病生存概率01224364860020406080100HR=0.7095%CI=0.59-0.88P=0.001FACTACER+/HER2-患者中，患者中，TAC与与FAC的的DFS相似相似 (TAC无获益无获益)时间(年)020406080100123450无病生存概率(%)TAC(n=82)FAC(n=93)P=0.029ER+/HER2+HughJ,etal.JClinOncol2009.HughJ,etal.JClinOncol2009.时间(年)020406080100123450无病生存概率(%)P=0.112ER+/HER2-TAC(n=422)FAC(n=405)Barrett-Leeetal.SABCS07Barrett-Leeetal.SABCS07TACT荟萃分析证实：荟萃分析证实：ER+/HER2-患者患者可能无法从紫杉类辅助化疗获益可能无法从紫杉类辅助化疗获益比较比较4AT 4AC 4AC-4T TCarb4TCtx 6FE(A)C 6TAC8FEC 4FEC-4T FE120CEBCTCG荟萃分析 2005-06 乳腺癌死亡率10051005100510500403020死亡率 (%/年: 无复发妇女的总死亡率)和logrank分析蒽环类31.0%紫杉类25.9%+ SE10年获益 5.1% (SE 1.6)Lorank 2p 0.0000115.312.8年10年获益 4.3% (SE 1.0)Lorank 2p 0.0000310年获益4.3% (SE 1.0)Lorank 2p 蒽环类 CMF 无化疗Peto R代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言小结小结以法玛新为代表的蒽环类药物是早期乳腺癌辅助治疗的基石药物，以法玛新为代表的蒽环类药物是早期乳腺癌辅助治疗的基石药物，可以在除禁忌症外所有适合化疗的患者中使用可以在除禁忌症外所有适合化疗的患者中使用蒽环类在几十年中有超过蒽环类在几十年中有超过40000例病例的大量临床研究支持，目例病例的大量临床研究支持，目前在乳腺癌辅助化疗中没有足够的证据证明可以取代蒽环类药物前在乳腺癌辅助化疗中没有足够的证据证明可以取代蒽环类药物大量证据一致显示，对于低中危患者，尤其是大量证据一致显示，对于低中危患者，尤其是ER+/HER2-的患者，的患者，首先推荐用含有蒽环类的化疗方案首先推荐用含有蒽环类的化疗方案对于高危患者，推荐蒽环联合或续贯紫杉方案对于高危患者，推荐蒽环联合或续贯紫杉方案