药物不良反应药物不良反应1Contents药物不良反应的基本概念药物不良反应的基本概念药物不良反应的类型及原因药物不良反应的类型及原因药物不良反应的识别与监测药物不良反应的识别与监测药物不良反应的防治原则药物不良反应的防治原则2第一节 基本概念药物不良反应药物不良反应(adverse drug reaction, ADR):合格合格药品在药品在正常用正常用法用量法用量下出现的与用药目的无关的或意外的下出现的与用药目的无关的或意外的有害有害反应。反应。ADR质量事故；质量事故；ADR 医疗事故；医疗事故；ADR 医疗责任医疗责任3第一节 基本概念ADR 应注意与以下情况相区别：应注意与以下情况相区别：药物滥用药物滥用(吸毒吸毒)超量误用超量误用伪劣药品伪劣药品差错、事故差错、事故(未按规定方法用药未按规定方法用药)4第一节 基本概念u药源性疾病药源性疾病(drug induced diseases): 药物引起的少数较严重且较难回复的不良反应。药物引起的少数较严重且较难回复的不良反应。u药物不良事件药物不良事件(adverse drug event，ADE): 药物治疗期间药物治疗期间所发生的所发生的任何任何不利的医疗不利的医疗事件事件，该事件，该事件并非并非一定一定与该药有因果关系。与该药有因果关系。5不良事件、药物不良事件与药品不良反应之间的关系误用、差错等误用、差错等药品不良反应药品不良反应 质量问题质量问题不良事件不良事件不良事件不良事件药物不良事件药物不良事件药物不良事件药物不良事件6第一节 基本概念严重不良反应严重不良反应/ /事件事件(serious adverse event，SAE):凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为SAESAE：引起死亡；引起死亡；立即威胁生命；立即威胁生命；导致持续的导致持续的/ /明显的残疾或机能不全；明显的残疾或机能不全；致先天异常或分娩缺陷；致先天异常或分娩缺陷；引起机体损害而导致住院或延长住院时间。引起机体损害而导致住院或延长住院时间。严重不良事件发生后严重不良事件发生后24h24h内内向有关部门向有关部门报告报告7第一节 基本概念新的药品不良反应新的药品不良反应：药品说明书中未载明的不良反应。：药品说明书中未载明的不良反应。药品不良反应监测：药品不良反应监测：对上市药品不良反应的发现、报告、评价和控对上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。制的过程。8第二节 药物不良反应事件1.1.“海豹肢畸形海豹肢畸形”：沙利度胺沙利度胺该药在该药在1717个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人。个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人。2.2.含汞药物与肢端疼痛病：含汞药物与肢端疼痛病：1939-19481939-1948年仅英国死于含汞药物中毒的儿童年仅英国死于含汞药物中毒的儿童585585人。人。3.3.三苯乙醇与白内障：三苯乙醇与白内障：几十万服药人中发生白内障的约有几十万服药人中发生白内障的约有10001000多人。多人。9海豹样畸形海豹样畸形海豹样畸形海豹样畸形1011第二节 药物不良反应事件4. 氨基比林与白细胞减少症氨基比林与白细胞减少症: 1931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲人，欧洲死亡死亡200余人。余人。5. 孕激素与女婴外生殖器男性化：孕激素与女婴外生殖器男性化： 1939-1950在美国发现这样的病人达在美国发现这样的病人达600多人。多人。6. 己烯雌酚与少女阴道癌：己烯雌酚与少女阴道癌： 1971-1972年，仅年，仅2年美国收集年美国收集8-25岁的阴道癌患者岁的阴道癌患者91名，其中名，其中49名患者的名患者的母亲在孕期肯定服用过己烯雌酚。母亲在孕期肯定服用过己烯雌酚。127. 替马沙星事件：替马沙星事件： 截至截至1992年年6月，月，FDA收到收到318例不良反应病例，包括溶血性贫血、弥漫性血管内例不良反应病例，包括溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。8. 拜斯亭事件：拜斯亭事件： 1997年上市，年上市，1999年进入中国，年进入中国，2001年年8月从全球市场撤出。月从全球市场撤出。 全球共收到全球共收到52例拜斯亭产生例拜斯亭产生横纹肌溶解横纹肌溶解致死的报告。致死的报告。第二节 药物不良反应事件139. 四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎2万多例（万多例（1986年）。年）。10. 1990年我国有致聋儿童年我国有致聋儿童180余万人，其中药物所致耳聋占余万人，其中药物所致耳聋占60%，约，约100万人，并以每年万人，并以每年24万人的速度递增。万人的速度递增。11. 龙胆泻肝丸导致肾损害龙胆泻肝丸导致肾损害12. 欣弗事件（欣弗事件（克林霉素克林霉素磷酸酯磷酸酯葡萄糖注射液）葡萄糖注射液）13. 齐二药事件齐二药事件第二节 药物不良反应事件14蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血15环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜16历史事件的启示1.1.提高提高临床前研究临床前研究水平，完善相关资料水平，完善相关资料2.2.加强药品加强药品上市前上市前的严格审查的严格审查3.3.加强药品加强药品上市后上市后的再评价的再评价17第三节第三节 药物不良反应的类型与原因药物不良反应的类型与原因18一、药物不良反应的类型根据药物不良反应的发生特点，通常将其分为根据药物不良反应的发生特点，通常将其分为A型药物不良反应和型药物不良反应和B型药物不良反应两大类。型药物不良反应两大类。A型药物不良反应型药物不良反应(量变型异常量变型异常)：药理作用过强所致，与剂量有关。：药理作用过强所致，与剂量有关。可预测，发生率高，死亡率低。可预测，发生率高，死亡率低。副反应、毒性反应、继发反应、后副反应、毒性反应、继发反应、后遗效应、不耐受性遗效应、不耐受性(首剂效应首剂效应)和撤药反应等和撤药反应等B型药物不良反应型药物不良反应(质变型异常质变型异常)：与正常药理作用及剂量无关，常规：与正常药理作用及剂量无关，常规的毒理学筛选难以发现，很难预测，发生率低，死亡率高。的毒理学筛选难以发现，很难预测，发生率低，死亡率高。变态反变态反应、特异质反应、致癌、致畸、致突变等应、特异质反应、致癌、致畸、致突变等19二、药物不良反应产生的原因（一）（一）A型药物不良反应产生的原因型药物不良反应产生的原因1. 药动学改变药动学改变药物吸收药物吸收：药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，药：药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，药-药或药药或药-食相互作食相互作用用药物分布药物分布：血流量，药物脂溶性，与血浆蛋白结合：血流量，药物脂溶性，与血浆蛋白结合药物代谢药物代谢：代谢酶基因差异；：代谢酶基因差异；酶诱导或酶抑制作用酶诱导或酶抑制作用药物排泄药物排泄：肾小球滤过；竞争性肾小管分泌：肾小球滤过；竞争性肾小管分泌2. 药效学改变药效学改变 靶器官敏感性靶器官敏感性：普萘洛尔：普萘洛尔, 诺乙雄龙诺乙雄龙20（二）B型药物不良反应产生的原因1、药物异常性：、药物异常性：药物有效成分分解，添加剂、增溶剂、稳定剂、药物有效成分分解，添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂，以及化学合成中的杂质。着色剂等赋形剂，以及化学合成中的杂质。 不当的给药途径不当的给药途径 如鱼腥草素钠如鱼腥草素钠2、病人异常性、病人异常性 特异质反应：葡萄糖特异质反应：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症变态反应：过敏体质变态反应：过敏体质21第四节 药物不良反应的识别与监测22一、药物不良反应的识别药物与不良反应的因果关系药物与不良反应的因果关系识别识别要点（评估原则）要点（评估原则）：1.药物治疗药物治疗与与不良反应不良反应的出现在时间上应有合理的先后关系（的出现在时间上应有合理的先后关系（时时序性序性）2.符合符合药物的药物的药理药理作用特征，并可作用特征，并可排除药物以外排除药物以外因素造成的可能因素造成的可能性性3. 有相关有相关文献报道文献报道 23ADR识别要点4. 去激发去激发(dechallenge)反应反应撤药的过程即为去激发。减量则可看作是一种部分去激发。撤药的过程即为去激发。减量则可看作是一种部分去激发。去激发后反应强度减轻，有利于因果关系的判断。去激发后反应强度减轻，有利于因果关系的判断。5. 再激发（再激发（rechallenge）反应）反应 再次给患者用药，以观察可疑的再次给患者用药，以观察可疑的ADR是否再现，从而验证药物与不良是否再现，从而验证药物与不良反应间是否存在因果关系。反应间是否存在因果关系。伦理？安全？伦理？安全？24ADR识别要点6. 病人用药史病人用药史病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应7. 应用安慰剂应用安慰剂在应用安慰剂后，反应是否仍然发生在应用安慰剂后，反应是否仍然发生在应用安慰剂后，反应是否仍然发生在应用安慰剂后，反应是否仍然发生25二、药物与不良反应间的相关性我国我国药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法将将药物药物与与药物不良反应药物不良反应间间的相关性分为的相关性分为5个等级：个等级：肯定肯定 definite很可能很可能 probable可能可能 possible可疑可疑 doutful不可能不可能 impossible26标准标准肯定肯定很可能很可能可能可能可疑可疑不可能不可能合理的时间顺序合理的时间顺序是是是是是是是是否否已知的药物反应类型已知的药物反应类型是是是是是是否否否否去激发可以改善去激发可以改善是是是是难以判定难以判定难以判定难以判定否否再激发重现再激发重现是是不明不明不明不明不明不明否否反应可用其他因素解释反应可用其他因素解释否否否否难以判定难以判定难以判定难以判定是是表6-1 药物不良反应因果关系判断标准27第四节 药物不良反应监测（Monitoring）28一、药品不良反应监测的意义1. 防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；2. 弥补药品上市前研究的不足弥补药品上市前研究的不足, 为上市后再评价提供服务；为上市后再评价提供服务；3. 促进临床合理用药；促进临床合理用药；4. 为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；为遴选、整顿和淘汰药品提供依据； 5. 促进新药的研制开发。促进新药的研制开发。29新药：新药：上市五年以内的药品（包括进口不足五年的药品）上市五年以内的药品（包括进口不足五年的药品）老药：老药：即五年以上的药品，报告新的、严重的、罕见的不良即五年以上的药品，报告新的、严重的、罕见的不良反应。反应。二、ADR的报告范围30三、ADR的报告时限一般药品不良反应一般药品不良反应病例，逐级、定期报告，应在发现之日起病例，逐级、定期报告，应在发现之日起3个月内个月内完成上报工作；完成上报工作；新的或严重的新的或严重的药品不良反应病例，应于发现之日起药品不良反应病例，应于发现之日起15日内日内报报告；告；死亡死亡病例病例立即立即报告。报告。药品不良反应药品不良反应药品不良反应药品不良反应/ / / /事件报告表事件报告表事件报告表事件报告表 31四、药品不良反应监测报告管理的程序 本院范围内发生的ADR逐级、定期报告医护人员相互配合对患者用药情况进行监测。有原始记录。32第五节 药物不良反应的防治原则（prevention and cure）33一、ADR的预防原则1.增强患者对增强患者对ADR和药源性疾病的防范意识，提高用药的依从性。和药源性疾病的防范意识，提高用药的依从性。2.详细了解患者病史、药敏史和用药史，对某药有过敏史的患者应终生禁用。详细了解患者病史、药敏史和用药史，对某药有过敏史的患者应终生禁用。3.严格掌握药物的用法用量、适应症和禁忌症，并实施个体化给药。严格掌握药物的用法用量、适应症和禁忌症，并实施个体化给药。4.注意药物相互作用，可用可不用的药物尽量不用；必须联用时，要兼顾注意药物相互作用，可用可不用的药物尽量不用；必须联用时，要兼顾疗效疗效与与ADR的需求。的需求。5.用药过程中要观察患者的反应，必要时进行用药过程中要观察患者的反应，必要时进行TDM。6.杜绝人为的失误、差错发生。杜绝人为的失误、差错发生。34 有些有些ADR是很难避免的，有些是可以避免的，用药时注意以下几点可是很难避免的，有些是可以避免的，用药时注意以下几点可预防或减少预防或减少ADR：预防措施了解患者的过敏史或药物不良反应史了解患者的过敏史或药物不良反应史这对有过敏倾向和特异质的患者十分重要这对有过敏倾向和特异质的患者十分重要老年人多病，肝肾功能减退，用药品种老年人多病，肝肾功能减退，用药品种也较多，应提醒患者可能出现的不良反应也较多，应提醒患者可能出现的不良反应35小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察加强观察。孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应尽力避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。尽力避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂量。影响的药物外，还应适当减少剂量。36用药品种应合理，应避免不必要的联合用药，用药品种应合理，应避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。不良相互作用。应应 用用 新新 药药 时时 ， 必必 须须 掌掌 握握 有有 关关 资资 料料 ， 慎慎 重重 用用 药药 ，严严密密观观察察。用药过程中，应注意发现用药过程中，应注意发现ADR的早期症状，的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。以便及时停药和处理，防止进一步发展。37应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。 38二、ADR的治疗原则1. 停药：停用可疑药物甚至全部药物。停药：停用可疑药物甚至全部药物。 A型型停药或减量；停药或减量；B型型停药或换药停药或换药2. 对较严重的对较严重的ADR和药源性疾病应进一步治疗：和药源性疾病应进一步治疗：（1）减少药物吸收：）减少药物吸收：皮下或皮内注射皮下或皮内注射-使用止血带；使用止血带；口服口服洗胃、洗胃、导泻、吸附剂导泻、吸附剂（2）加速药物排泄：利尿；改变尿液）加速药物排泄：利尿；改变尿液pH；透析；透析（3）使用特异性解毒药，并对症支持治疗）使用特异性解毒药，并对症支持治疗（4）解救过敏反应）解救过敏反应39要点回顾基本概念：基本概念：ADR、ADE、 SAE(严重不良事件严重不良事件)、药源性疾病、非预期不良、药源性疾病、非预期不良反应、可疑不良反应、新的药品不良反应、药品不良反应监测、药物警戒反应、可疑不良反应、新的药品不良反应、药品不良反应监测、药物警戒ADR的类型及其特点，的类型及其特点，B型型ADR发生的原因，发生的原因，ADR识别要点、监测方法、识别要点、监测方法、报告范围报告范围、时限时限及在线报告及在线报告我国我国药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法ADR因果关系判断标准因果关系判断标准(5个等级个等级)ADR的防治原则的防治原则40