冠心病高危患者的冠心病高危患者的强化降脂治疗强化降脂治疗血脂学回顾血脂学回顾：对他汀类药物的认识对他汀类药物的认识一系列经典他汀研究证明，他汀类药物比其他降脂药物更显著地降低心血管事件危险性他汀带来如此显著的临床获益，很大程度上归功于对LDL-C的降低Topol EJ. N Engl J Med. 2004;350:1562-1564.NCEP ATP III中中LDL-C目标值目标值NCEP ATP-III. JAMA 2001;285:2486-2497.LDL-C目标值还可以更低吗？目标值还可以更低吗？2520151050冠心病事件百分比（）LDL-C mmol/L (mg/dL)2.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)5.4(210)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PAFCAPS-PAFCAPS-SLIPID-SCARE-S二级预防二级预防一级预防一级预防辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀洛伐他汀洛伐他汀S=他汀治疗组他汀治疗组 P=安慰剂治疗组安慰剂治疗组Kastelein JJP. Atherosclerosis 1999;143(suppl 1):S17S21.观点一：观点一：基线基线LDL-C125mg/dL降脂治疗不再有效降脂治疗不再有效安慰剂安慰剂普伐他汀普伐他汀CARECARE研究：基线值研究：基线值研究：基线值研究：基线值LDL-C125mg/dLLDL-C125mg/dL的患者的患者的患者的患者主要冠脉事件发生率（）主要冠脉事件发生率（）主要冠脉事件发生率（）主要冠脉事件发生率（）303025252020151510105 50 00 01 12 23 34 45 5随访年数随访年数3 3P=0.85P=0.85Frank M.Sacks,et al.N Engl J Med 1996;335:1001-1009.Frank M.Sacks,et al.N Engl J Med 1996;335:1001-1009.观点二：胆固醇水平无明显升高的患者观点二：胆固醇水平无明显升高的患者降脂治疗依然获益降脂治疗依然获益25201510502.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)5.4(210)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PAFCAPS-PAFCAPS-SLIPID-SCARE-S二级预防二级预防一级预防一级预防辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀洛伐他汀洛伐他汀立普妥立普妥1.8(70)1.4(50)ASCOT-PASCOT-SHPS-P冠心病事件百分比（）冠心病事件百分比（）LDL-C mmol/L (mg/dL)S=他汀治疗组他汀治疗组P=安慰剂治疗组安慰剂治疗组修改自Kastelein JJP. Atherosclerosis 1999;143(suppl 1):S17S21.HPS-S冠心病风险与冠心病风险与LDL-C关系曲线延伸的三种可能关系曲线延伸的三种可能510152030255070901101301501701904S-SHPS-SCARE-SLIPID-SHPS-PCARE-PLIPID-P4S-P?S=他汀治疗组他汀治疗组P=安慰剂治疗组安慰剂治疗组辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀冠脉事件发生率（）（）LDL-C (mg/dl）冠心病高危患者的风险显著升高冠心病高危患者的风险显著升高死亡死亡/非致死非致死 MI (%)随访月份随访月份不稳定心绞痛不稳定心绞痛/非非Q波波 MI (FRISC II)1612840024681012稳定心绞痛稳定心绞痛 (SAPAT)Wallentin L et al. Lancet 2000;356:916.Juul-Moller S et al. Lancet 1992;340:14211425.Shepherd J et al. N Engl J Med 1995;333:13011307.一级预防一级预防 (WOSCOPS)冠心病高危患者冠心病高危患者降低降低LDL-C至更低水平至更低水平能有更多获益吗？能有更多获益吗？最新的证据最新的证据REVERSALPROVE ITREVERSAL试验设计试验设计立普妥立普妥 80mg入选入选患者：患者：冠心病冠心病患者患者655患者患者普伐他汀普伐他汀 40mg1818个个月月分分支反应支反应IVUS主要主要终点终点:通通过过IVUS测定的斑块体积变化的百分数测定的斑块体积变化的百分数IVUSSteven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080.为什么用为什么用IVUS来评价？来评价？外膜外膜中层中层外弹力膜边界外弹力膜边界内膜内膜导管导管腔腔导丝导丝导丝影IVUS: 正常与病变血管的解剖正常与病变血管的解剖偏心病变正常血管同心病变IVUS与与QCA的比较的比较REVERSAL结果：血脂水平变化结果：血脂水平变化*P0.001 vs 普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥80mg使使LDL-C平均降低至平均降低至79mg/dL-40-30-20-10010立普妥 80mg-50距基线值的改变 (%)TCLDL-C-25.2-18.45.6-6.8-46.3*-34.1*2.9-20.0*TGHDL-C普伐他汀40mgSteven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080.REVERSAL结果：结果：CRP水平改变水平改变-36.4*立普妥-5.2普伐他汀自基线值改变*P50%，仍然显示疾病进展任意LDL-C降低水平，使用立普妥者的疾病进展都比使用普伐他汀者缓慢虚线显示均值的 95% 置信区间的上下限Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080.LDL-C改变百分比REVERSAL结论结论从影像学角度证实大剂量立普妥强化降脂可停止或阻止动脉粥样硬化进展，而既往一般性降脂仅减慢病变进展速度，证明冠心病是可防(Preventable)可逆转（Reversible) 的疾病最新的证据最新的证据REVERSALPROVE ITPROVE IT研究背景研究背景使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但险性，但LDL-CLDL-C降低的最佳水平仍未有定论降低的最佳水平仍未有定论第一项在临床终点上两个他汀直接对比（第一项在临床终点上两个他汀直接对比（head-to-head-to-headhead）的研究）的研究 由施贵宝和三共公司赞助由施贵宝和三共公司赞助按照原设计，是非劣势试验，目的在于证明普伐他按照原设计，是非劣势试验，目的在于证明普伐他汀汀40mg40mg不比立普妥不比立普妥 80mg80mg差，而按照既往他汀类差，而按照既往他汀类研究推断，研究推断，PROVE ITPROVE IT研究研究40004000例的病人数，例的病人数，2 2年年的观察时间，很可能得出非劣势成立的结论的观察时间，很可能得出非劣势成立的结论PROVE IT研究目的研究目的急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？强化降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？PROVE IT试验设计试验设计ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC 240mg/dl22因子随机化 N=4000普伐他汀每日40mg立普妥每日80mg155天后随访调查加替沙星400mg/天10天/月 加替沙星400mg/天10天/月安慰剂 安慰剂ASA+标准治疗第3030天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少1818个月主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-861.PROVE IT：LDL-C自基线值的变化自基线值的变化LDL-C（mg/dl）随访时间120100806040200基线基线30天天4个月个月8个月个月16个月个月研究结束研究结束立普妥80mg普伐他汀40mgP30天需入院治疗的不稳定性心绞痛脑卒中风险降低（RR）283013181429-90.50.751.01.251.5Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.立普妥80mg更好普伐他汀40mg更好立普妥立普妥强化降脂强化降脂30天时主要终点即出现临床获益天时主要终点即出现临床获益30天天90天天180天天随访结束风险降低（RR）171814160.50.751.01.251.5立普妥80mg更好普伐他汀40mg更好Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.PROVE IT结论结论与标准降脂治疗（普伐他汀与标准降脂治疗（普伐他汀40mg/40mg/日）相比，对近期有急性日）相比，对近期有急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥80mg/80mg/日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生。日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生。早期、持续地降低早期、持续地降低LDL-CLDL-C至显著低于目前治疗目标值的水平至显著低于目前治疗目标值的水平（立普妥（立普妥组：组： LDL-C LDL-C中位数水平降至中位数水平降至62mg/dl 62mg/dl ）能使这些）能使这些患者获益。患者获益。立普妥立普妥强化降脂在治疗早期（强化降脂在治疗早期（3030天）即显示获益天）即显示获益 80mg 80mg立普妥立普妥治疗将治疗将LDL-CLDL-C降至明显低于降至明显低于AVERTAVERT、MIRACLMIRACL和和REVERSALREVERSAL试验的水平，效果快而明显，且未试验的水平，效果快而明显，且未见安全性问题见安全性问题强化降脂安全性同样出色强化降脂安全性同样出色普伐他汀普伐他汀 40 mg (n=327)立普妥立普妥 80 mg (n=327)2/316 (0.6%)2/311 (0.6%)AST 3倍正常上限5/316 (1.6%)7/311 (2.3%)ALT 3倍正常上限0/316 (0%)0/311 (0%)CK 10倍正常上限*肝酶和肌酶升高发生率两组均低，且两组无显著差异Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080.REVERSAL研究安全性研究安全性强化降脂安全性同样出色强化降脂安全性同样出色Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10.PROVE IT研究安全性研究安全性*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖性，剂量增加，肝酶增高的比例增加Pasternak RC,et al. JACC 2002;40:567-72.立普妥立普妥强化降脂的理想选择强化降脂的理想选择疗效疗效安全性安全性CURVES:立普妥立普妥降降LDL-C疗效最强疗效最强 显著低于立普妥显著低于立普妥 10 mg (P0.02) 显著低于立普妥显著低于立普妥 20 mg (P0.01) 显著优于相当剂量的其它他汀显著优于相当剂量的其它他汀(P 0.01)表中未显示降脂作用不同对临床结果的影响表中未显示降脂作用不同对临床结果的影响Jones P, et al. Am J Cardiol. 1998;81:582-587.-50-40-30-20-10剂量剂量 (mg)-6020408010 洛伐他汀洛伐他汀（40mg bid) 立普妥立普妥 辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀LDL-C平均变化立普妥立普妥立普妥立普妥 80mg80mg其他他汀无法达到的强化降脂作用其他他汀无法达到的强化降脂作用其他他汀无法达到的强化降脂作用其他他汀无法达到的强化降脂作用他汀类药物（他汀类药物（ mg ） 脂质和脂蛋白的改变水平脂质和脂蛋白的改变水平立立普普妥妥辛辛伐伐洛洛伐伐普普伐伐氟氟伐伐TC LDL-C HDL-C TG10 40801020 802040 20404080-22% -27% 4-8% - 10-15%-27% -34% 4-8% -10-20% -37% -48% 4-8% -20-30%-42% - 55% 4-8% -25-35%Circulation, 2000;101:207.20 40 80 -32% -41% 4-8% -15-25%立普妥立普妥20mg强化降脂显著优于辛伐他汀强化降脂显著优于辛伐他汀40mg0-10-20-30-40-50立普妥辛伐他汀普伐他汀10mg20mg40mgLDL-C降低比例（）*与立普妥 10mg相比P0.02Jones P, et al. Am J Cardiol 1998;81(5):582-587.10mg20mg10mg20mg40mg*#与立普妥 20mg相比P0.01*ALT/AST 升高的发生率极低升高的发生率极低1.0病人病人 (%)0.80.60.40.2010 mg20 mg0.13%0.12%Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-676. 肌痛的发生率与剂量无关肌痛的发生率与剂量无关立普妥立普妥出现肌痛的患者比例Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-6. 结论：强化降脂，更多获益结论：强化降脂，更多获益不同他汀直接对比（Head to head）研究显示，相对于标准降脂治疗（以往RCT证实对冠心病一级/二级预防有效的剂量），强化降脂治疗为冠心病患者，特别是高危（比如ACS）患者带来更多益处REVERSAL和PROVE IT再次证实，大剂量立普妥强化降脂将LDL-C降到远低于现有指南建议的目标值水平（REVERSAL 79mg/dL; PROVE IT 62mg/dL），对患者是有益的，也是安全的（Lower the better）对于ACS这种高危患者应及早应用和足量应用他汀类药物早干预，早获益；充分干预，更大获益。实现双有效有效药物+有效剂量由于疗效和安全性出众，大剂量的立普妥是强化降脂的理想选择个人观点供参考，欢迎讨论