质子泵抑制剂质子泵抑制剂1u目录u抗酸药2u适应症1u抑酸药3u小结42u1、胃食管反流病1.1、定义：胃食管反流病（GERD）：胃内容物反流入食管、口腔（包括喉部）或肺所致的症状和并发症”。1.2、症状：烧心；反流；不典型症状：胸痛、上腹痛、上腹部烧灼感、嗳气、胸骨后痛、早饱、腹胀、恶心。u一、适应症2014年中国胃食管反流病专家共识意见，胃肠病学，2015，20（3）.3u2、消化性溃疡病2.1、定义：消化性溃疡病是指在各种致病因子的作用下，黏膜发生的炎性反应与坏死性病变，病变可深达黏膜肌层，其中以胃、十二指肠为最常见。2.2、症状：中上腹痛（胃溃疡的腹痛多发生在餐后半小时左右，而十二指肠溃疡则常发生在空腹时）；反酸；非特异性症状：上消化道出血、恶心、厌食、纳差、腹胀。u一、适应症Diagnosis and treatment of perforated or bleeding peptic ulcers: 2013 WSES position paper4u3、流行病学3.1、GERD：西欧及北美GERD的发病率为10%-20%，南美约为10%。而亚洲新加坡的一项研究显示，GERD的发病率从1994年的5.5%上升为1999年的10.5%。3.2、消化性溃疡病：10%；我国人群中的发病率尚无确切的流行病学调查资料；有资料显示占国内胃镜检查人群的10.3%-32.6%。20-50岁；男:女性（2-5:1），十二指肠溃疡:胃溃疡（3:1）。u一、适应症消化性溃疡病诊断与治疗规范，全科医学临床与教育，2014，12（3）.5u4、病因与发病机制4.1、GERD：胃内容物返流。4.2、消化性溃疡病：胃酸分泌异常；H.pylori感染；NSAID和阿司匹林；其他药物：糖皮质激素、抗肿瘤药物和抗凝药；吸烟、饮食因素、遗传、胃十二指肠运动异常、应激与心理因素。u一、适应症消化性溃疡病诊断与治疗规范，全科医学临床与教育，2014，12（3）.6u5、治疗5.1、GERD：生活方式的干预：减肥、抬高床头、戒烟/酒、避免夜餐、停止进食可能促进反流的食物（如巧克力、咖啡、辛辣食物、橘子、西红柿、高脂食物）；抗酸剂、H2受体拮抗剂（H2RA）和质子泵抑制剂（PPI）；手术。u一、适应症消化性溃疡病诊断与治疗规范，全科医学临床与教育，2014，12（3）.7u5、治疗5.2、消化性溃疡病：一般治疗：注意饮食、休息等。抑酸治疗：抗酸剂、H2RA、PPI，PPI是首选的药物；根除H.pylori。u一、适应症消化性溃疡病诊断与治疗规范，全科医学临床与教育，2014，12（3）.8u1、定义及作用机制：降低胃内酸度从而降低胃蛋白酶的活性和减弱胃液消化作用的药物。常用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和胃酸分泌过多症。为无机弱碱性物质，能中和过多的胃酸，降低胃蛋白酶分解胃壁蛋白的能力，减弱或解除胃酸对胃及十二指肠溃疡面的腐蚀和刺激作用，有利于溃疡面的愈合。u二、抗酸药新编药物学9u2、分类：2.1、吸收性抗酸药。如碳酸氢钠等。2.2、非吸收性抗酸药。如碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝、三硅酸镁等。u二、抗酸药新编药物学10u3、剂型及给药频度：液态或粉剂抗酸药较片剂有效，若用片剂，应在咽下前嚼碎。应用抗酸药中和胃酸时，应注意增加投药的频度，不能依靠增加药物的剂量，一般每次饭后1小时和3小时及睡前各1次，一日共服7次为宜，抗酸治疗的时间不应少于3个月。u二、抗酸药新编药物学11u4、理想的抗酸药应具备的特点：中和胃酸的作用强大而持久，使胃内容物的pH维持在4以上，此时胃蛋白酶的消化作用大部分停止；与胃酸作用不产生二氧化碳；不引起便秘和腹泻。抗酸药种类虽多,但若以上述标准去衡量,没有一个臻于理想。 这就需要我们在选择抗酸药时除了考虑其价格和是否适口以外 ，更重要的是要考虑其不良反应。 u二、抗酸药新编药物学12药物名称碳酸氢钠碳酸钙三硅酸镁氢氧化铝有效成分NaHCO3CaCO3Mg2Si3O8nH2OAl(OH)3抗酸效果强强较弱较弱种类吸收性非吸收性非吸收性非吸收性价格低低中中不良反应腹胀；碱化血液长期服用易患高钙血症;产生的CO2过多则会造成胃穿孔等严重情况腹泻；长期服用含三硅酸镁的抗酸药可发生二氧化硅的尿石。便秘、口干、失眠骨质疏松不适用人群严重胃溃疡病人肾功能不全者；胃溃疡严重者；老年人肾功能不全者；肾功能不全的病人服用后可使血中铝离子浓度升高，可能引起痴呆。u二、抗酸药u5、不同抗酸药特点 13u1、H2受体阻断剂（H2RA）1.1、作用机制：本类药物竞争性拮抗H2受体，能抑制组胺、五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌。1.2、代表药物：第一代：西米替丁；第二代：雷尼替丁；第三代：尼扎替丁、法莫替丁。u三、抑酸药药理学141.3、适应症：十二指肠溃疡，胃溃疡；卓-艾（Zollinger-Ellison）综合征；胃肠吻合溃疡；反流性食管炎；消化性溃疡和急性胃炎引起的出血。1.4、体内过程：生物利用度降为50%-60%。消除t1/2尼扎替丁为1.3小时，其他药为2-3小时。大部分药物以原形经肾排出，但肝功能不良者雷尼替丁半衰期明显延长。u三、抑酸药药理学151.5、不良反应：发生较少，尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，长期服用耐受良好。偶有便秘、腹泻、腹胀及头痛、头晕、皮疹、瘙痒等。静脉滴注速度过快，可使心率减慢，心收缩力减弱。长期服用西米替丁的男性青年，可引起阳萎、性欲消失及乳房发育。1.6、药物相互作用：西米替丁能抑制细胞色素P-450肝药酶活性，抑制华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等代谢。合用时，应调整这些药物剂量。雷尼替丁这一作用很弱，法莫替丁、尼扎替丁对其无影响。u三、抑酸药药理学16u2、质子泵抑制剂（PPI）2.1、作用机制胃酸是由胃内壁细胞分泌，胃壁细胞上有乙酰胆碱、胃泌素及组胺个受体，可与相应的配体结合，最终通过H/KATP酶释放H和Cl-形成胃酸。PPI为弱碱性化合物，在碱性环境中不易解离，为非活性状态，可通过细胞膜进入到壁细胞分泌管内，遇到pH为以下的酸性环境，PPI可转化为次磺酸和次磺酰胺类化合物，H/KATP酶中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成二硫键，使H/KATP酶失活，从而抑制胃酸的分泌。u三、抑酸药17u2.2、上市产品u三、抑酸药潘妥洛克潘妥洛克182.3、分代第一代：奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑第二代：雷贝拉唑埃索美拉唑u三、抑酸药192.4、适应症及特点2.4.1、奥美拉唑口服药0.5-3.5h后血浆浓度达高峰，半衰期约0.5-1h；注射剂半衰期约40min。第一个PPI制剂，由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。u三、抑酸药20适应症注射口服治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎；用于卓-艾氏综合征的治疗。消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。应激状态时并发的急性胃黏膜损害、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者预防胃酸反流所致的吸入性肺炎；作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。奥美拉唑u三、抑酸药药品说明书212.4.2、兰索拉唑亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用；生物利用率较奥美拉唑提高了30%；单剂给药后，平均半衰期为约1.5h。u三、抑酸药22适应症注射口服胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、吻合口部溃疡。用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。兰索拉唑u三、抑酸药药品说明书232.4.3、泮托拉唑与质子泵结合具有更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑作用更为准确，生物利用率高，为75%以上。在酸性条件下比奥美拉唑稳定，血浆半衰期为约1h。u三、抑酸药24泮托拉唑注射口服十二指肠溃疡，胃溃疡，中、重度反流性食管炎；与下述药物配伍用能够根除幽门螺杆菌感染：克拉霉素和阿莫西林，或克拉霉素和甲硝唑，或阿莫西林和甲硝唑。十二指肠溃疡，胃溃疡，中、重度反流性食管炎；适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变、复合性胃溃疡等引起的急性上消化道出血。泮托拉唑u三、抑酸药药品说明书25u2.5、第一代PPI存在的不足和局限性药代动力学和药效学的明显个体差异及药物相互作用；主要在肝脏通过细胞色素P450的同工酶系统CYF2C19和CYP3A4代谢。能与其他药物出现明显的相互作用。u三、抑酸药u三、抑酸药262.5.1、PPI与其他药物的相互作用比较u三、抑酸药u三、抑酸药27u2.6、第二代PPI2.6.1、雷贝拉唑一个部分可逆的H/KATP酶抑制剂，可作用于H/KATP酶的4个部位，由于结合靶点增多，作用更快、更持久、制酸强度更强。在壁细胞中可以更快地聚积，起效以及解除症状的速度均较第一代PPI快。在肝脏的代谢通过非酶途径代谢只有极少部分经CYF2C19代谢，因此受CYP2C19多态性影响较小，无论在EM或PM人群中，胃内pH达到4.0时无明显差别。体外研究证实，PPI还具有杀灭幽门螺杆菌的作用，且以雷贝拉唑为最强。 u三、抑酸药28雷贝拉唑注射口服胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏(Zollinger-Ellison)综合征。消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血；应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。雷贝拉唑u三、抑酸药药品说明书292.6.2埃索美拉唑埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，肝脏首过效应较低；S型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢，故血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互影响小；生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构体为高；半衰期延长为1.3h。u三、抑酸药u三、抑酸药30埃索美拉唑注射口服糜烂性反流性食管炎的治疗；已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制；与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡；防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。用于口服疗法不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者。埃索美拉唑u三、抑酸药药品说明书312.7、不同PPI药代动力学参数u三、抑酸药u三、抑酸药322.8、同PPI在特殊人群中的药动学特点和剂量调整u三、抑酸药u三、抑酸药332.9、指南或共识中PPI的应用2014年中国胃食管反流病专家共识意见：推荐为治疗GERD首选，治疗疗程最少8周；2013国际胃食管反流病诊断和管理指南：推荐生活干预无效的GERD患者可应用抗酸剂、H2RA和PPI治疗。但PPI的疗效明显优于抗酸剂和H2RA，治疗疗程最少8周。消化性溃疡病诊断与治疗规范（2013年）：抑酸治疗PPI是首选的药物。标准剂量，每日1次，早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程4周，胃溃疡为6-8周。u三、抑酸药u三、抑酸药34小结u常用抗酸剂吸收性抗酸药：碳酸氢钠非吸收性抗酸药：碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝、三硅酸镁u常用H2RA第一代：西米替丁第二代：雷尼替丁第三代：尼扎替丁、法莫替丁u常用PPI分代及应用第一代：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑第二代：雷贝拉唑、埃索美拉唑GERD、消化道溃疡病疗程：4-8周35u参考文献Diagnosis and treatment of perforated or bleeding peptic ulcers: 2013 WSES position paper. 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