ADAADA幻灯亚莫利幻灯亚莫利入选人群入选人群在1997年1月1日仍存活且20岁的丹麦居民，若在1997-2006年间接受降糖治疗则纳入数据分析接受长达9年的随访观察患者的入组标准没有明确定义患者的入组标准没有明确定义统计方法统计方法时间依赖的多变量时间依赖的多变量cox比重危害分析比重危害分析年龄和性别校正后分析年龄和性别校正后分析 多变量校正分析多变量校正分析年龄年龄性别性别入选年数入选年数合并症合并症社会经济情况社会经济情况心血管用药情况（阿司匹林，他汀类，心血管用药情况（阿司匹林，他汀类，受体阻滞剂，受体阻滞剂，RASi，硝酸甘油，钙拮抗剂及其，硝酸甘油，钙拮抗剂及其他抗高血压药物）作为时间依赖变量他抗高血压药物）作为时间依赖变量倾向分析倾向分析研究目的研究目的评估每一种药物治疗的心血管死亡风险评估每一种药物治疗的心血管死亡风险二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类瑞格列奈瑞格列奈阿卡波糖阿卡波糖胰岛素胰岛素联合治疗联合治疗不予治疗不予治疗格列美脲格列美脲格列齐特格列齐特格列本脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲心血管终点事件标准没有明确定义心血管终点事件标准没有明确定义结果结果人群总数人群总数4,096,777起始降糖治疗的患者人数起始降糖治疗的患者人数120,063（2.9%）之前无心梗病史之前无心梗病史110,913(92.4%)有心梗病史有心梗病史9,150(7.6%)心血管死亡心血管死亡6,598(5.9%)心血管死亡心血管死亡1,501(16.4%)无心梗病史患者基线特征和心血管死亡情况无心梗病史患者基线特征和心血管死亡情况治疗治疗患者数（患者数（%）平均年龄平均年龄男性百分比男性百分比 （%）心血管死亡人数心血管死亡人数 （%）二甲双胍43,488(39.2)57.613.851511(1.2)磺磺脲脲类类格列美脲36,556(33.0)64.913.455.31504(4.1)格列齐特5,956(5.4)63.813.356.6189(3.2)格列本脲12,531(11.3)65.413.754.4681(5.4)格列吡嗪6,983(6.3)65.313.654.1424(6.1)甲苯磺丁脲5,351(4.8)66.713.653.8357(6.7)瑞格列奈2,521(2.3)61.112.756.048(1.9)阿卡波糖462(0.4)60.713.952.413(3.7)胰岛素17,389(15.7)55.316.555.7643(3.7)联合治疗42,768(38.6)59.612.855.0811(1.9)不予治疗47,415(42.8)62.416.354.01417(3.0)样本量间的巨大差异可增加产生研究偏倚的可能性样本量间的巨大差异可增加产生研究偏倚的可能性心血管死亡心血管死亡Cox比重危害分析比重危害分析-校正年龄和性别后校正年龄和性别后二甲双胍二甲双胍格列美脲格列美脲格列齐特格列齐特格列本脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲瑞格列奈瑞格列奈阿卡波糖阿卡波糖胰岛素胰岛素联合治疗联合治疗不予治疗不予治疗危害比（95%CI）11.33（1.21-1.46）1.17（1.00-1.38）1.30（1.16-1.45）1.46（1.29-1.65）1.45（1.28-1.65）0.79（0.59-1.06）1.53（0.92-2.56）2.42（2.16-2.70）1.37（1.23-1.52）1.86（1.69-2.05）0.51234危害比（误差线：危害比（误差线：95%置信区间）置信区间）磺脲类磺脲类心血管死亡心血管死亡Cox比重危害分析比重危害分析-多变量校正后多变量校正后二甲双胍二甲双胍格列美脲格列美脲格列齐特格列齐特格列本脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲瑞格列奈瑞格列奈阿卡波糖阿卡波糖胰岛素胰岛素联合治疗联合治疗不予治疗不予治疗危害比（95%CI）11.25（1.14-1.38）1.11（0.95-1.31）1.17（1.04-1.30）1.28（1.13-1.45）1.31（1.15-1.50）0.77（0.58-1.04）1.42（0.85-2.37）1.86（1.66-2.08）1.17（1.05-1.30）1.62（1.47-1.79）0.51234危害比（误差线：危害比（误差线：95%置信区间）置信区间）校正年龄，性别，年数，社会经济状况，合并症，同时使用的心血管药物后校正年龄，性别，年数，社会经济状况，合并症，同时使用的心血管药物后磺脲类磺脲类在试图校正非随机分组所带来的分组偏差时，仅对部分混杂因素进行了校正，在试图校正非随机分组所带来的分组偏差时，仅对部分混杂因素进行了校正，而未能校正其他与而未能校正其他与CVD死亡风险相关的重要危险因素，糖尿病病程、死亡风险相关的重要危险因素，糖尿病病程、CVD家族家族史、基线血糖水平、治疗期间血糖控制状况、血压、血脂、吸烟、肥胖等史、基线血糖水平、治疗期间血糖控制状况、血压、血脂、吸烟、肥胖等研究结论研究结论与二甲双胍单药相比，下列治疗方案均会升高心血管死亡风险：与二甲双胍单药相比，下列治疗方案均会升高心血管死亡风险：格列美脲格列美脲格列本脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲胰岛素胰岛素联合治疗联合治疗不予治疗不予治疗非随机的回顾性研究非随机的回顾性研究,能得出结论性结果？能得出结论性结果？回顾性队列研究存在一定的局限性回顾性队列研究存在一定的局限性该研究属于回顾性队列研究，这类研究可能有机会观察到该研究属于回顾性队列研究，这类研究可能有机会观察到事物间的相关关系，而无法确定因果关系事物间的相关关系，而无法确定因果关系从循证医学证据质量角度来看，设计和执行均良好的队列从循证医学证据质量角度来看，设计和执行均良好的队列研究结论属于研究结论属于C级证据级证据回顾性队列研究的最大缺陷是研究结果容易被分组偏差所回顾性队列研究的最大缺陷是研究结果容易被分组偏差所带来的多种混杂因素所干扰带来的多种混杂因素所干扰回顾性队列研究原则上只能产生研究假设并需要在进一步回顾性队列研究原则上只能产生研究假设并需要在进一步研究中去验证，而研究中去验证，而不能不能作为临床决策的依据作为临床决策的依据UKPDS研究证明：研究证明：磺脲类药物对心血管无不良影响磺脲类药物对心血管无不良影响UKPDS 33UKPDS试验后试验后10年随访年随访心肌梗死心肌梗死 Lancet 1998; 352: 83753N Engl J Med,2008;359:1577-89302010003691215年年心肌梗死心肌梗死 P=0.052常规治疗常规治疗磺脲磺脲/SU治疗治疗发生事件的患者比例（发生事件的患者比例（%）2008ADA/EASD共共识首选：充分验证的核心治疗首选：充分验证的核心治疗一经诊断：一经诊断：生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +磺脲类磺脲类a a生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +强化胰岛素强化胰岛素生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +吡咯列酮吡咯列酮无低血糖无低血糖水肿水肿/CHF/CHF骨质丢失骨质丢失生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +GLP-1GLP-1激动剂激动剂b b无低血糖无低血糖体重减轻体重减轻恶心恶心/ /呕吐呕吐生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +吡咯列酮吡咯列酮+ +磺脲类磺脲类a a生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素第一步第一步第二步第二步第三步第三步次选：尚未充分验证的治疗次选：尚未充分验证的治疗a：除了格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲类药物：除了格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲类药物b：关于安全性方面缺乏足够的临床资料：关于安全性方面缺乏足够的临床资料DIABETES CARE,VOLUME 31,NUMBER 12, DECEMBER 2008亚莫利亚莫利的受体选择性不同于瑞格列奈的受体选择性不同于瑞格列奈Ulrich Quast,et al.Diabetes. 2004;53(Suppl. 3):S156S164.SUR1在在细胞细胞SUR2A在心肌细胞在心肌细胞Ki（nmol/L）亚莫利亚莫利对心肌的影响较瑞格列奈小对心肌的影响较瑞格列奈小F.M. Gribble, et al. Journal of Diabetes and Its Complications.2003;17:1115SUR2SUR1SUR1在在细胞细胞SUR2A在心肌细胞在心肌细胞SUR2B在平滑肌细胞在平滑肌细胞.15格列美脲阻断心肌组织线粒体格列美脲阻断心肌组织线粒体KATP通道通道的开放较瑞格列奈少，的开放较瑞格列奈少， 对心脏有利对心脏有利格列美脲格列美脲瑞格列奈瑞格列奈格列苯脲格列苯脲最大钾离子流（最大钾离子流（IKATP，nA）药物浓度（药物浓度（nmol/l）克罗卡林（克罗卡林（30mol/L）诱发）诱发的的ATP依赖性依赖性K+流流（离体豚鼠心室肌细胞）（离体豚鼠心室肌细胞）101006420081997年IDF亚莫利亚莫利联合二甲双胍治疗伴联合二甲双胍治疗伴IHD患者，患者，全因死亡率低于瑞格列奈全因死亡率低于瑞格列奈一项回顾性、观察性调查一项回顾性、观察性调查随访随访1108例非胰岛素治疗糖尿病门诊患者例非胰岛素治疗糖尿病门诊患者28个月，其中伴缺血性心脏病患者个月，其中伴缺血性心脏病患者290例例International Journal of Cardiology 126 (2008) 247251/氯磺丙脲氯磺丙脲3年全因死亡率（年全因死亡率（%）Diabetes Metab Res Rev. 2006;22(6):477-82亚莫利亚莫利联合二甲双胍，联合二甲双胍，全因死亡率低于瑞格列奈全因死亡率低于瑞格列奈研究设计：前瞻性的队列研究研究设计：前瞻性的队列研究研究对象：研究对象：696名不同胰岛素促泌剂与双胍类联合治疗的门诊名不同胰岛素促泌剂与双胍类联合治疗的门诊2型糖尿病患者型糖尿病患者研究时间：随访研究时间：随访3年年P=0.002P=0.001P0.001总总 结结丹麦研究的设计存在一定的局限性，其结果不能丹麦研究的设计存在一定的局限性，其结果不能作为明确的定论作为明确的定论从作用机制而言，格列美脲受体选择性高，对心从作用机制而言，格列美脲受体选择性高，对心肌的影响较瑞格列奈小肌的影响较瑞格列奈小两项研究结果显示，亚莫利两项研究结果显示，亚莫利联合二甲双胍，全因联合二甲双胍，全因死亡率低于瑞格列奈死亡率低于瑞格列奈结束结束