深入了解COPD慢性阻塞性肺疾病（慢性阻塞性肺疾病（COPD）COPD定义定义 COPDCOPD在不同的国家、不同的时间、组在不同的国家、不同的时间、组成成分描述及其内涵不同成成分描述及其内涵不同 GOLDGOLD对对COPDCOPD统一认识并不断的完善统一认识并不断的完善COPD概念的演变概念的演变在在GOLDGOLD指南以前：指南以前： 综合征综合征? ?肺气肿 不可逆慢性支气管炎真的完全不可逆吗？真的完全不可逆吗？慢性慢性慢性慢性支气管炎支气管炎支气管炎支气管炎肺气肿肺气肿肺气肿肺气肿哮喘哮喘哮喘哮喘气流受阻气流受阻气流受阻气流受阻COPDFielFieladaptedfromSnider1995adaptedfromSnider1995COPD定义定义 COPDCOPD在不同的国家、不同的时间、组在不同的国家、不同的时间、组成成分描述及其定义不同成成分描述及其定义不同 GOLDGOLD对对COPDCOPD统一认识并不断的完善统一认识并不断的完善COPD概念的演变概念的演变 20012001年年: : （GOLDGOLD）异常炎症反应异常炎症反应 气道疾病 肺实质疾病 20042004年年: : ATS/ERS ATS/ERS 异常炎症反应异常炎症反应 COPD是一种可以预防和治疗的疾病,可伴有一些显著的肺外效应,这些肺外效应与患者疾病的严重性相关。肺部病变的特点为不完全可逆性气流受限,这种气流受限通常呈进行性发展,与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。 小气道疾病 (阻塞性细支气管炎） 肺实质破坏 (肺气肿)不完全可逆不完全可逆可预防可预防可治疗可治疗ATS/ERS：COPD 指南，2004GOLD:全球慢性阻塞性肺病防治创议GOLD指南：指南：COPD的定义的定义 慢性阻塞性肺病（COPD）是一种可预防和可治疗的疾病，有一些明显的肺外作用（即全身效应），这些肺外作用可能导致患者病情加重。COPD肺部表现的特征是气流受限，这种气流受限不完全可逆。气流受限通常呈进行性加重，与肺脏对有害颗粒或气体产生异常炎症反应有关。www.goldcopd.orgwww.goldcopd.orgGOLD:全球慢性阻塞性肺病防治创议，2006主要内容主要内容n nCOPD流行病学和疾病负担nCOPD是以炎症为核心的，多因素构成的疾病COPD的的患病率患病率全球范围 4-10%1亚太地区 6.3%2中国（40岁及以上人群） 8.2%3 1.HalbertRJetal.Chest2003,123:1684-16921.HalbertRJetal.Chest2003,123:1684-16922.2.Chan-Yeungetal.IntJTubercLungDis2004.Chan-Yeungetal.IntJTubercLungDis2004.3.NanshanZhongetal.AJRCCM2007inpress3.NanshanZhongetal.AJRCCM2007inpress中国约有中国约有4300万万COPD患者患者中国中国COPD 流行概况流行概况患病率患病率 （40岁以上人群）岁以上人群）城城 市市男性男性(%)女性女性(%)总计总计(%)北京北京11.94.58.0上海上海10.63.46.5广州广州15.94.89.4沈阳沈阳9.56.07.4天津天津14.06.59.6重庆重庆24.48.113.8西安西安8.12.95.4总总 体体12.45.18.2COPD的的患病率患病率(续续)中国中国BOLD研究研究* * Male VS Female: P0.01;Male VS Female: P0.01;# Urban VS Rural: P0.01# Urban VS Rural: P303020201001000 0中性粒细胞数目中性粒细胞数目 (%) (%)909020-3020-3080806060707050504040FEVFEV1 1 下降幅度下降幅度下降幅度下降幅度(ml(ml/ /年年年年) )* *p0.01*p0.01( (数据是中位值，数据是中位值，数据是中位值，数据是中位值，25%25%至至至至7575%百分位数百分位数百分位数百分位数) )炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关 痰中性粒细胞增加与痰中性粒细胞增加与FEV1 下降相关下降相关残气量残气量 (%) (%)白细胞数白细胞数白细胞数白细胞数(CD45+)(CD45+)0 00 02000200050501001002502501501502002004004001200120080080016001600TuratoTuratoetal.etal.AmJAmJRespirRespir CritCritCareMedCareMed20022002p p 0.0050.005r r=0.71=0.71炎症的严重程度与疾病严重程度的指标相关炎症的严重程度与疾病严重程度的指标相关气道炎症与肺过度充气相关气道炎症与肺过度充气相关炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关 COPD急性加重时嗜酸性粒细胞，中性急性加重时嗜酸性粒细胞，中性粒细胞增加粒细胞增加SaettaSaettaetal.AJRCCM1994etal.AJRCCM1994* *p0.01p0.01急性加重急性加重急性加重急性加重* *稳定期稳定期稳定期稳定期3003000 0中性粒细胞数中性粒细胞数/mm/mm2 2250250200200100100150150505060%60%稳定期稳定期稳定期稳定期急性加重期急性加重期急性加重期急性加重期2002000 01501501001005050* *嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞G G2 2 (+) (+) 数数/mm/mm2 2* *p0.0015p50%预计值n=35各组的构成比3149200%20%40%60%80%100%无骨丢失骨质减少骨质疏松FEV150%预计值n=46114841健康受试者n=38553213全身炎症对其他全身效应的重要作用全身炎症对其他全身效应的重要作用全身效应的发病机制主要有全身炎症，组织缺氧，氧化应激，活动减少n血清TNF基础代谢率静息时能量消耗增加消瘦，体重减轻n血清TNFIL-1促进巨噬细胞分化为破骨细胞骨质丢失骨质疏松n血清TNFIL-1IL-8C反应蛋白促血凝促粥样斑块形成缺血性心脏病全身效应全身效应( (续续) ) 增加心脏病的危险因素增加心脏病的危险因素* *Sin,D.andMan,P.Circulation107:1514-1519,2003* *对年龄、性别、对年龄、性别、对年龄、性别、对年龄、性别、BMIBMI、吸烟情况、种族和合并症等因素作了矫正。吸烟情况、种族和合并症等因素作了矫正。吸烟情况、种族和合并症等因素作了矫正。吸烟情况、种族和合并症等因素作了矫正。334 45 56 67 7嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞(10(103 3/L)L)200200250250300300350350400400血小板血小板血小板血小板 (10(103 3/L)L)0 00.50.51 11.51.52 22.52.5CRP(mg/CRP(mg/dLdL) )250250300300350350400400纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原( (mg/mg/dLdL) )3-43-4期期期期2 2期期期期1 1期期期期正常正常正常正常COPDCOPD严重程度严重程度严重程度严重程度炎症在炎症在COPD全身效应中有重要作用全身效应中有重要作用(续续)全身炎症有与肺部炎症相似的特征全身炎症有与肺部炎症相似的特征ScholsSchols ThroaxThroax19961996全身炎症全身炎症全身炎症全身炎症全身血循环炎症细胞异常全身血循环炎症细胞异常全身血循环炎症细胞异常全身血循环炎症细胞异常- -中性粒细胞中性粒细胞- -T T淋巴细胞淋巴细胞( (CD4+/CD8+CD4+/CD8+ ) )全身血循环炎症介质异常全身血循环炎症介质异常全身血循环炎症介质异常全身血循环炎症介质异常- -IL-6/8, TNFIL-6/8, TNF , CRP, CRP升高升高全身氧化应激全身氧化应激全身氧化应激全身氧化应激- -脂前氧化物脂前氧化物- -异前列腺素异前列腺素F2F2 -III-III P P 0.050.050 02020404060608080100100120120140140160160* * * * s-TNF-R75s-TNF-R75 ( (ngng/ml)/ml) s-TNF-R55s-TNF-R55 ( (ngng/ml)/ml) LPSBPLPSBP ( (mmg/ml)g/ml) CRPCRP( (mmg/ml)g/ml) IL-8IL-8( (pg/ml)pg/ml) 健康人健康人健康人健康人 COPDCOPD患者患者患者患者0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.0* * 肺部炎症肺部炎症肺部炎症肺部炎症全身炎症全身炎症全身炎症全身炎症靶器官靶器官靶器官靶器官炎症在炎症在COPD全身效应中有重要作用全身效应中有重要作用肺部肺部炎症通过全身炎症，引起全身效应表现炎症通过全身炎症，引起全身效应表现COPD: COPD: 以炎症为主的多因素构成的疾病以炎症为主的多因素构成的疾病肺充气过度肺泡附着丧失气道弹性回缩能力丧失支气管平滑肌收缩力增加气流受限气流受限杯状细胞增生/化生粘液腺肥大支气管基质增多气道纤维化肺泡破坏结构改变结构改变炎症细胞的数量/活性增加: - CD8+T 淋巴细胞 - 中性粒细胞 - 血液单核细胞肺泡巨噬细胞 - 肥大细胞炎症介质增多: - IL-8 - TNF-蛋白酶/抗蛋白酶失衡气道炎症气道炎症营养不良体重减轻骨骼肌受累骨质疏松因心血管疾病死亡全身效应全身效应粘液纤毛粘液纤毛功能障碍功能障碍气道粘膜损伤粘液产生过多粘液清除减少如何有效减少如何有效减少COPD患者患者的肺部炎症？的肺部炎症？ICS+LABAICS+LABA联合治疗联合治疗COPDCOPD抗炎作用研究抗炎作用研究n通过比较通过比较COPDCOPD患者支气管粘膜活检和诱导痰标本患者支气管粘膜活检和诱导痰标本中炎症细胞数量，观察沙美特罗中炎症细胞数量，观察沙美特罗/ /丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松（SFCSFC）50/50050/500的抗炎作用的抗炎作用n主要终点主要终点 - -支气管粘膜活检支气管粘膜活检 - -CD8CD8+ +T T淋巴细胞淋巴细胞 - -CD68CD68+ +细胞（巨噬细胞）细胞（巨噬细胞） - -痰痰 - -中性粒细胞总数和百分比中性粒细胞总数和百分比NeilC.Barnesetal.,AmJRespirCritCareMedVol173.pp736743,2006AntiinflammatoryEffectsofSalmeterol/FluticasonePropionateinChronicObstructiveLungDiseaseICS+LABAICS+LABA联合治疗联合治疗COPDCOPD抗炎作用研究抗炎作用研究支气管粘膜活检支气管粘膜活检 痰痰 临床终点临床终点CD4CD4+ + 细胞细胞 总细胞计数总细胞计数 支气管扩张剂前支气管扩张剂前CD45CD45+ + 细胞细胞 总数和百分比总数和百分比 - -FEV1FEV1肥大细胞肥大细胞 - -嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 - -FVCFVCTNF-TNF- mRNAmRNA+ + 细胞细胞 - -淋巴细胞淋巴细胞 急性加重急性加重 - -巨噬细胞巨噬细胞 - -次数次数IFN-IFN- mRNAmRNA+ + 细胞细胞 IL-8 -IL-8 -首次发作时间首次发作时间 ECPECP 次要终点次要终点ICS+LABAICS+LABA联合治疗联合治疗COPDCOPD抗炎作用研究抗炎作用研究- - - -研究设计（入选研究设计（入选研究设计（入选研究设计（入选162162162162例，随机例，随机例，随机例，随机140140140140例，目标例，目标例，目标例，目标130130130130例）例）例）例）4812130-4-1导入期SFC 50/500 bidSFC 50/500 bid安慰剂安慰剂 bidbid筛查随机化双盲期结束：痰检：活检停用以前的各种ICS/口服皮质激素周数NeilC.Barnesetal.,AmJRespirCritCareMedVol173.pp736743,2006Thiswasarandomized,double-blind,placebo-controlled,parallelgroupmulticenterstudy舒利迭舒利迭舒利迭舒利迭 50/500mg50/500mg安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 (%)(%)CD8CD8+ +p=0.001p=0.001CD68CD68+ +p=0.288p=0.288TNF-aTNF-a+ +p=0.007p=0.007肥大细胞肥大细胞p=0.022p=0.022CD45CD45+ +p=0.001p=0.001CD4CD4+ +p=0.002p=0.002IFN-gIFN-g+ +p=0.055p=0.055808040400 0303010105050606070702020202010103030有利于有利于SALM/FPSALM/FP的变化的变化有利于安慰剂的变化有利于安慰剂的变化患者的患者的患者的患者的FEVFEV1 1 为预计值的为预计值的为预计值的为预计值的40-80%40-80%Barnesetal.AmJBarnesetal.AmJRespirCritRespirCritCareMed2006CareMed2006COPD的抗炎治疗的抗炎治疗舒利迭舒利迭广泛减少广泛减少支气管活检标本中炎症标志物支气管活检标本中炎症标志物研究显示，舒利迭对研究显示，舒利迭对研究显示，舒利迭对研究显示，舒利迭对COPDCOPD炎症细胞和介质有着广泛而炎症细胞和介质有着广泛而炎症细胞和介质有着广泛而炎症细胞和介质有着广泛而显著抗炎作用显著抗炎作用显著抗炎作用显著抗炎作用COPD的抗炎治疗的抗炎治疗(续续)舒利迭舒利迭显著显著减少痰中炎症细胞减少痰中炎症细胞* *对多样性校正对多样性校正对多样性校正对多样性校正(p=0.01(p=0.01未经校正未经校正未经校正未经校正) )Barnesetal.AmJBarnesetal.AmJRespirCritRespirCritCareMed2006CareMed20060 07474767678788080828284848686安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 (n=60)(n=60)SALM/FP(n=51)SALM/FP(n=51)痰中性粒细胞分化数目痰中性粒细胞分化数目 (%) (%) 基线基线基线基线 1313周周周周8 8周周周周基线基线基线基线1313周周周周 8 8周周周周p=0.04*p=0.04*减少痰中性粒细胞分化百分比减少痰中性粒细胞分化百分比减少痰中性粒细胞分化百分比减少痰中性粒细胞分化百分比0 00.010.010.020.020.030.030.040.04痰嗜酸性粒细胞中位数痰嗜酸性粒细胞中位数 (10 (106 6/ml)/ml)基线基线基线基线 第第第第1313周周周周基线基线基线基线 第第第第1313周周周周p=0.03p=0.03安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 (n=59)(n=59)SAL/FP(n=51)SAL/FP(n=51)减少痰嗜酸性粒细胞总数减少痰嗜酸性粒细胞总数减少痰嗜酸性粒细胞总数减少痰嗜酸性粒细胞总数*p 0.001 vs 安慰剂安慰剂舒利迭基线终点基线终点01.501.551.601.651.701.751.80FEV1 (L)173mL*NC Barnes et al, Am J Respir Crit Care Med 2006;173:73643吸入支气管扩张剂前吸入支气管扩张剂前FEV1051015202530安慰剂(n = 73)舒利迭(n = 67)患者数中度重度轻度* p = 0.025NC Barnes et al, Am J Respir Crit Care Med 2006;173:73643舒利迭明显降低发生舒利迭明显降低发生COPD急性加重急性加重1次或次或1次以上的患者数次以上的患者数研究结论研究结论n这是目前对COPD药物抗炎作用较大规模的研究之一；n研究的治疗组间的差异结果，在以前的研究中没有发现；nSFC具有广谱的抗炎作用，伴有肺功能的改善，急性加重的危险性降低；n研究表明ICSLABA治疗COPD可获得临床受益的效果l这些临床结果可能是因为沙美特罗和氟替卡松之间的协同作用总总 结结nCOPD肺部特征是不完全可逆性气流受限，同时伴有明显的肺外效应n炎症是COPD的发病机制n炎症存在于COPD疾病各阶段和肺脏所有部位，即使戒烟后炎症仍持续存在nCOPD严重程度随炎症的严重程度增加而增加，炎症可能与疾病进展和最终的死亡有关nCOPD患者肺部炎症通过全身炎症引起其它全身效应，因此炎症在COPD全身效应中起重要作用n广泛有效的抗炎可改善肺功能的作用，产生更大的临床疗效谢谢安慰剂安慰剂-80-60-40-20020406080CD68+中性粒中性粒细胞总数细胞总数CD45+CD4+ 肥大细胞肥大细胞 IFN TNF 自基线改变百分数（中位值）自基线改变百分数（中位值）CD8+-36%(-56,-16%)p=0.001-24%(-74,21%)p=0.29-53%(-111,-1%)p0.05-35%(-60,-14%)p=0.001-27%(-48,-4%)p=0.02-26%(-72,0%)p=0.06-40%(-71,14%)p=0.002-30%(-58,-8%)p=0.007主要终点主要终点其他活检终点其他活检终点舒利迭P值与SAL/FP和安慰剂间差异中位值有关，未对多样性作出调整NC Barnes et al, Am J Respir Crit Care Med 2006;173:73643研究显示，舒利迭对研究显示，舒利迭对研究显示，舒利迭对研究显示，舒利迭对COPDCOPD炎症细胞和介质有着广泛而炎症细胞和介质有着广泛而炎症细胞和介质有着广泛而炎症细胞和介质有着广泛而显著抗炎作用显著抗炎作用显著抗炎作用显著抗炎作用活检和痰检查终点自基线改变的百分活检和痰检查终点自基线改变的百分数数TNF mRNA+p =0.02p =0.09IFN mRNA+p =0.02p =0.29CD8+p =0.02p =0.03CD45+CD68+CD4+p =0.01肥大细肥大细胞胞 以往吸烟者目前吸烟者差异中位数差异中位数*(细胞数细胞数/mm2)5003001004002000*舒利迭-安慰剂p =0.09p =0.06p =0.58p =0.27p =0.07p =0.09p =0.83舒利迭对舒利迭对舒利迭对舒利迭对COPDCOPD炎症细胞和介炎症细胞和介炎症细胞和介炎症细胞和介质的广泛而显著抗炎作用，在质的广泛而显著抗炎作用，在质的广泛而显著抗炎作用，在质的广泛而显著抗炎作用，在目前吸烟和以往吸烟者都存在目前吸烟和以往吸烟者都存在目前吸烟和以往吸烟者都存在目前吸烟和以往吸烟者都存在NC Barnes et al, Am J Respir Crit Care Med 2006;173:73643对目前吸烟和以往吸烟者中炎症细胞对目前吸烟和以往吸烟者中炎症细胞的作用的作用COPD的抗炎治疗的抗炎治疗(续续)联合治疗改善患者肺功能联合治疗改善患者肺功能AmJRespirCritCareMedVol173.pp736743,2006173mlP0.01Theseantiinflammatoryeffectswereaccompaniedbya173-ml(95%CI,104242;p0.001)improvementinprebronchodilatorFEV1B B 细胞或血浆细胞或血浆细胞或血浆细胞或血浆细胞细胞细胞细胞CD4CD4+ + T T细胞细胞细胞细胞肥大细胞肥大细胞肥大细胞肥大细胞IFNgIFNg粘液过度分泌粘液过度分泌粘液过度分泌粘液过度分泌肺气肿和小气道疾病肺气肿和小气道疾病肺气肿和小气道疾病肺气肿和小气道疾病中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞/ /嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-8 and RANTESIL-8 and RANTES弹性蛋白酶弹性蛋白酶弹性蛋白酶弹性蛋白酶 ECP,MBPECP,MBPProteases/Proteases/mediatorsmediatorsCD8CD8+ + T T细胞细胞细胞细胞上皮细胞上皮细胞上皮细胞上皮细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞CD68+CD68+PerforinPerforin&granzymesgranzymesMCP-1MCP-1IL-4IL-4+IL-4+IL-4+ +IFNgIFNg基质金属基质金属基质金属基质金属蛋白酶蛋白酶蛋白酶蛋白酶Chromo-Chromo-tryptasetryptase病毒病毒病毒病毒TNFTNF COPD的抗炎治疗舒利迭比单用的抗炎治疗舒利迭比单用ICS具有更广泛有效的抗炎作用具有更广泛有效的抗炎作用