脓毒症与免疫Sepsis:免疫调理治疗基础 南昌大学第二附属医院呼吸科 况九龙1内 容感染与免疫脓毒症免疫功能状态 脓毒症的免疫调理治疗 2免疫系统免疫系统具有免疫监视、防御、调控的作用。免疫系统是生物体内一个能辨识出“非自体物质”（通常是外来的病菌）、从而将之消灭或排除的整体工程之统称。它能从自身的细胞或组织辨识出非自体物质（小从病毒，大至寄生虫）。人体内的免疫系统是人体抵御病原菌侵犯最重要的保卫系统。组成：免疫器官、免疫细胞和免疫分子 3免疫系统功能： 免疫识别、防御、稳定和监视 分类：非特异性免疫(天然或固有免疫)包括组织屏障、固有免疫细胞、 固有免疫分子,构成人体防卫功能第一道防线特异性免疫反应(获得性或适应性免疫)分细胞免疫和体液免疫 4免疫应答固有免疫细胞:释放髓过氧化物、杀菌渗透增强蛋白、酸性 与碱性磷酸酶、非特异性酯酶、溶菌酶、防御素、NO、趋 化因子、白三烯等炎症介质以及细胞因子 病原相关分子模式(PAMP)天然免疫应答：防御感染第一防线,有限的受体识别大量不同病原体并作出应答是关键性环节模式识别理论:天然免疫针对主要靶分子信号称作病原相关分子模式(PAMP),受体为模式识别受体(PRR) 组织炎症损伤:天然免疫系统激活,诱发组织局部炎性细胞浸润、炎性因子释放,组织持续处于炎性损伤状态5免疫应答损伤相关分子模式(DAMP) 损伤相关模式 (DAMP)：组织、细胞损伤后释放的内源性物质可通过与PRRs相互作用,导致组织进一步损伤同时调节获得性免疫极化方向,对组织愈合、修复或重构进行调控； DAMP参与炎症损伤：慢性非感染性炎症疾病包括自身免疫病、关节炎、肿瘤、动脉粥样硬化等的内源性致病因素。 DAMP:损伤宿主细胞释放的内源性分子:ATP、线粒体DNA、HMGB1等6感染与免疫固有免疫:非特异性免疫 涉及多种免疫细胞和免疫分子:MC、DC、NK、中性粒细胞、补体、溶菌酶及细胞因子等； 经模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)识 别相应配体后启动固有免疫反应 PRR识别各种病原体中高度保守的结构,即病原相关分子模式 (pathogen-associated molecular pattern,PAMP),使大量结构 各异的病原体能够被数量有限的识别分子所识别 PAMP:细菌、真菌和病毒成分 G-:LPS-TLR4;G+:肽聚糖-TLR3 ;念珠菌:-葡聚糖等 少数免疫分子(补体C3 旁路、溶菌酶等)可直接参与 抗感染免疫反应7感染与免疫适应性免疫:由T、B 淋巴细胞介导 抗原提呈细胞(APC)消化处理抗原:提呈给B细胞、T细胞 8适应性免疫T淋巴细胞 经TLR 信号途径活化产生的B7-1 等共刺激分子和细胞因子可诱导初始T 细胞分化 Th(CD4+):Th1、Th2、Th17 、CD4+CD25+FOXP3 Treg 辅助B细胞生成抗体 增强CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性 调节(抑制)免疫反应和诱导炎症反应 B淋巴细胞 补体激活:溶菌效应 抗体介导的调理作用:促进吞噬细胞吞噬抗原 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC) 增强NK、MC、中性粒细胞对靶细胞的杀伤作用 9内 容感染与免疫脓毒症免疫功能状态 脓毒症的免疫调理治疗 10脓毒症第3版201620142014年年1 1月，月，ESICMESICM和和SCCMSCCM组织来自重症医学、感染性疾病、外科和呼吸系统疾病组织来自重症医学、感染性疾病、外科和呼吸系统疾病的的1919名专家，对脓毒症和感染性休克进行基于循证医学证据的探究和讨论，制定名专家，对脓毒症和感染性休克进行基于循证医学证据的探究和讨论，制定新的定义和诊断标准（新的定义和诊断标准（Sepsis 3.0Sepsis 3.0）。论文发表在）。论文发表在20162016年年2 2月的美国医学会杂志月的美国医学会杂志(JAMA)(JAMA)新定义认为，新定义认为，脓毒症是宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能损害。脓毒症是宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能损害。脓毒症是脓毒症是ICUICU常见病症，是严重创伤、烧伤、感染、手术后常见的并发症，发病率常见病症，是严重创伤、烧伤、感染、手术后常见的并发症，发病率呈逐年增长的趋势。呈逐年增长的趋势。脓毒症发病机制复杂，涉及脓毒症发病机制复杂，涉及感染、炎症反应、免疫感染、炎症反应、免疫等一系列问题，并与机体多系等一系列问题，并与机体多系统多器官的病理生理改变密切相关。统多器官的病理生理改变密切相关。11脓毒症免疫状态非特异性炎症反应失控 SIRS CARS MARSPICS特异性免疫功能抑制 免疫细胞失功与凋亡 免疫分子的紊乱 12脓毒症免疫状态非特异性炎症反应失控SIRS 1992年Bone针对感染创伤导致机体早期出现爆发性的炎症反应，并且导致MOF的主要原因，提出全身炎症反应综合征（ Systemic inflammatory response syndrome ，SIRS）概念。指感染、创伤等因素作用于机体，引起机体早期出现的一种难以控制的全身瀑布式炎症反应综合征。抗原表位从APC转移入中性粒细胞、巨噬细胞和Th细胞,NF-B 激活,并进入细胞核与DNA形成复合物,诱导细胞凋亡和激活Th淋 巴细胞转化为Th1细胞,释放大量促炎细胞因子和趋化因子,如主要炎症介质：TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、 ADP、 LTB4、TXA2、PF3-4、P选择素、L选择素等。并激活补体和凝血系统,引起全身的炎症反应,导致高热、休克、凝血功能障碍和多个脏器功能衰竭 ,甚至死亡 Ward NS. Clin. Chest Med.29(4), 617628 (2008)； Chong DL.Contrib Microbiol 2011;17:86-10713脓毒症免疫状态非特异性炎症反应失控CARS 1996年Bone针对感染或创伤时导致机体免疫功能降低的内源性抗炎反应，提出代偿性抗炎反应综合征的概念(compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS)。为减少炎症损害,机体通过负反馈调节Th细胞向Th2和Treg转化,分泌大量抑炎介质：IL-4，IL-10，IL-11、可溶性TNF-受体、TGF-、NO等。加速CD4+T淋巴细胞和树突状细胞的凋亡,MHCII类分子表达下调,引起CARS。体内释放抗炎介质过量而引起的免疫功能降低及对感染的易感性增高的内源性抗炎反应综合征。代偿性抗炎症反应综合征假说,指出脓毒症的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致,在两者交替制衡后,抗炎机制往往占优势,并导致免疫抑制，甚至免疫麻痹,增加机体继发细菌感染易感性,出现MODS,甚至死亡。Bone RC (1996). Crit Care Med 24:1125112814 非特异性炎症反应失MARS 当SIRS与CARS同时并存又相互加强，则会导致炎症反应和免疫功能更为严重的紊乱，对机体产生更强的损伤，称为混合性拮抗反应综合征（Mixed antagonism response syndrome，MARS），也称为失代偿性炎症反应综合征 。促炎反应和抗炎反应多向协同和相互促进,同时释放促炎和抗炎介质,通过内源性负反馈机制进行调节并维持动态平衡； 本质：免疫失衡；脓毒症后期可能是促炎与抗炎的极端化后果，进一步导致和加重MODS。脓毒症免疫状态15SIRS和CARS平衡失控理论Bone等人认为感染与非感染因子作用局部细胞可产生促炎介质和抗炎介质，当这两种介质泛滥入血可导致SIRS与CARS。出现休克、细胞凋亡和多器官功能障碍出现休克、细胞凋亡和多器官功能障碍SIRSCARS免疫功能全面抑制免疫功能全面抑制 CARSSIRS10天；CRP：150kg/dL；淋巴细胞总数：10%;或者BMI18;肌酐身高指数:80%;白蛋白水平：3.0g/dL；前白蛋白：10mg/dL;视黄醇结合蛋白: 10ug/dLGentile LF, et al. Persistent inflammation and immunosuppression: a common syndrome and new horizon for surgical intensive care. J Trauma Acute Care Surg. 2012:1491150117持续性炎症免疫抑制及高分解代谢综合症（PICS）18脓毒症免疫应答模式脓毒症PAMP和PRR结合,激活非特异性免疫反应系统,产生促炎反应；同时通过Treg细胞产生抗炎反应,进一步引起免疫抑制、免疫麻痹； 脓毒症后期中性粒细胞化学趋化反应受损;凋亡增加导致单核细胞、粒细胞失 活,细胞表面抗原表达降低(HLA-DR),引起抗原呈递能力改变,引起免疫麻痹脓毒症时单核细胞等免疫细胞通过表面模式识别受体 (PRR)与病原菌(PAMP)结合,形成PAMP-PRR复合物, 启动非特异性免疫系统,过程中mHLA-DR还是将抗原 信息呈递给T细胞的途径之一Leentjens J. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Jun 15;187(12):1287-9319脓毒症免疫功能紊乱(小结) PAMP和DAMP被免疫细胞PPRs识别,引起NF-KB水平增高,激活炎症信号通路,影响机体免疫反应 平衡清除病原微生物,缓解组 织损伤和脓毒症 失衡引起SIRS,急性器官功能 障碍和早期死亡 后期发展为CARS,免疫麻痹, 继发感染,为后期死亡主要原因 20内 容感染与免疫脓毒症免疫功能状态 脓毒症的免疫调理治疗 21SEPSIS已高度重视已高度重视已高度重视已高度重视死亡率无明显减少死亡率无明显减少死亡率无明显减少死亡率无明显减少 20% 20% 20% 20% 70%70%70%70%发病率仍不断增加发病率仍不断增加发病率仍不断增加发病率仍不断增加 2 2 2 2倍，倍，倍，倍，4 4 4 4倍倍倍倍临床治疗无革命性突破临床治疗无革命性突破临床治疗无革命性突破临床治疗无革命性突破重大威胁和挑战重大威胁和挑战重大威胁和挑战重大威胁和挑战 达摩克利斯之剑达摩克利斯之剑22Pathways of immune dysfunction and targets for immune enhancing therapy in sepsis. 23发生脓毒症后发生脓毒症后发生脓毒症后发生脓毒症后1-31-31-31-3天。天。天。天。数周之后（数周之后（数周之后（数周之后（PICSPICSPICSPICS）。Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of thedisorder and a new therapeutic approach.Lancet Infect Dis. 2013 March ;13(3): 260268.趁“ ”脓毒症死亡高峰24脓毒症患者存在持续的过度炎症反应25针对SIRS还是CARS？26抑制早期SIRS是否能减少死亡率？早期感染更加难以控制；延长后期免疫受抑制的时间；增加院内二重感染的发生率；抑制SIRS后，死于免疫抑制发生率升高；27Crit Care Med 2014; 42:771780结论：针对CARS，可能可以减少住院天数和降低死亡率。28总结免疫调节治疗时机免疫调节治疗时机合适的药物进行免合适的药物进行免疫调整的治疗疫调整的治疗早期早期针对针对CARS增强免增强免疫疫29 早期针对CARS，增强免疫改善预后常用增强免疫药物GM-CSF（粒细胞集落刺激因子） 明显增加TNFa水平Thymosin alpha-1（胸腺肽（胸腺肽a-1a-1） 快速恢复快速恢复mHLAmHLA-DR-DRInterleukin 7 (IL-7)Anti-programmed death-1（Anti-PD-1）30谢 谢！31