“双双C”C”在糖尿病血糖波在糖尿病血糖波动治疗中的意义动治疗中的意义血糖波动的危害血糖波动的危害1血糖波动的定义与评价血糖波动的定义与评价2血糖波动的治疗血糖波动的治疗3双双C C治疗的最新进展治疗的最新进展4主要内容主要内容A1c=6.7%A1c=6.7%6.7% A1c,血糖控制良好还是血糖控制不佳血糖控制良好还是血糖控制不佳? ?血糖波动是血糖紊乱中的重要组份血糖波动是血糖紊乱中的重要组份Monnier L, et all. Diabetes Care 31:S150, 2008 餐后血糖餐后血糖HbA1C空腹血糖空腹血糖并发症风险并发症风险HbA1C并非反映血糖的全部并非反映血糖的全部血糖波动血糖波动血糖波动对糖尿病并发症的影响血糖波动对糖尿病并发症的影响并发症并发症血糖波动值血糖波动值研究研究发表时间发表时间例数例数患者类型患者类型糖尿病肾病糖尿病肾病A1c SDA1c SD值值FinnDianeFinnDiane研究研究20092009201720171 1型型心血管并发症心血管并发症A1c SDA1c SD值值FinnDianeFinnDiane研究研究20092009201720171 1型型外周神经病变外周神经病变SDBGSDBGBragdBragd研究研究200820081001001 1型型无症状低血糖无症状低血糖SDBGSDBGBragdBragd研究研究200820081001001 1型型视网膜病变视网膜病变FPG-VCFPG-VCJoseJose研究研究200320031301302 2型型死亡率死亡率FPG-VCFPG-VC维罗纳研究维罗纳研究20002000140914092 2型型死亡率死亡率FPG-VCFPG-VCZoppiniZoppini研究研究20082008131913192 2型老年患者型老年患者死亡率死亡率血糖漂移度血糖漂移度MoritokiMoritoki研究研究2006200670497049重症患者重症患者已有以下研究表明：已有以下研究表明： 血糖波动与心血管病变、肾病、视网膜病变以及外周神经病血糖波动与心血管病变、肾病、视网膜病变以及外周神经病变等多种糖尿病并发症有关变等多种糖尿病并发症有关 血糖波动对糖尿病肾病和心血管并发症的影响血糖波动对糖尿病肾病和心血管并发症的影响Diabetes. 2009 Nov;58(11):2649-55. Epub 2009 Aug 3. FinnDianeFinnDiane研究研究肾病进展组肾病进展组无肾病进展组无肾病进展组P0.001有心血管事件组有心血管事件组无心血管事件组无心血管事件组P=0.023血糖波动对糖尿病神经病变的影响血糖波动对糖尿病神经病变的影响Diabetes Metab. 2008 Dec;34(6 Pt 1):612-6. Epub 2008 Sep 27. BragdBragd研究研究无神经病变组神经病变进展组有神经病变组P=0.034SDBGSDBG是糖尿病外周神经病变的独立预测因子是糖尿病外周神经病变的独立预测因子( (P P = 0.03= 0.03，OR=2.34OR=2.34，1.06-5.20)1.06-5.20)血糖波动与患者死亡率的关系血糖波动与患者死亡率的关系Diabetes Care. 2000 Jan;23(1):45-50. 血糖波动最大一组人群死亡率最高，而血糖波动最小一组人群生存期更长血糖波动最大一组人群死亡率最高，而血糖波动最小一组人群生存期更长将患者按照血糖波动大小分为三组，绘制将患者按照血糖波动大小分为三组，绘制1010年生存曲线年生存曲线血糖波动和重症患者死亡率成正相关血糖波动和重症患者死亡率成正相关Anesthesiology 2006; 105: 244-252.按照血糖波动大小分为按照血糖波动大小分为4 4组，随着血糖组，随着血糖SDSD值的增加，值的增加，ICUICU死亡率与院内死亡死亡率与院内死亡率均逐渐增加率均逐渐增加血糖波动与氧化应激产物的相关性血糖波动与氧化应激产物的相关性MAGEMAGE值与值与PGF2PGF2的线性关系的线性关系血糖波动可能通过加重氧化应激，从而增加并发症风险血糖波动可能通过加重氧化应激，从而增加并发症风险血糖波动血糖波动 血糖控制的重要指标血糖控制的重要指标Hirsch et al. Journal of Diab and Its Complications 19 (2005) 178-181慢性并发症的发生和患者死亡率的增加慢性并发症的发生和患者死亡率的增加氧化应激和氧自由基的产生氧化应激和氧自由基的产生高频率，大幅度的血糖波动高频率，大幅度的血糖波动“相比单独使用相比单独使用A1c而言，血糖波动指标联合而言，血糖波动指标联合A1c，是评价血糖控制和长期并发症的更好选择是评价血糖控制和长期并发症的更好选择”体外培养人脐静脉内皮细胞体外培养人脐静脉内皮细胞1414天后，天后，间断性高葡萄糖环境下细胞凋亡最间断性高葡萄糖环境下细胞凋亡最为明显为明显正常葡萄糖正常葡萄糖高葡萄糖高葡萄糖间断性高葡萄糖间断性高葡萄糖Risso A, et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis in human umbilical vein endothelial cells in culture. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281: E924-E930.小结小结1 1血糖波动与糖尿病慢性并发症的发血糖波动与糖尿病慢性并发症的发生有关生有关2 2血糖波动与患者死亡率有直接关系血糖波动与患者死亡率有直接关系3 3血糖波动导致慢性并发症发生的可血糖波动导致慢性并发症发生的可能机制是氧化应激能机制是氧化应激 什么是血糖波动？什么是血糖波动？血糖波动的定义血糖波动的定义血糖波动没有公认的定义血糖波动没有公认的定义血糖波动代表血糖的稳定性发生异常血糖波动代表血糖的稳定性发生异常血糖波动独立于点血糖和血糖波动独立于点血糖和A1cA1c之外之外日内血糖均值日内血糖均值日内血糖波动日内血糖波动 如何评价血糖波动？如何评价血糖波动？ 日内血糖波动日内血糖波动 日间血糖波动日间血糖波动 进餐相关性血糖波动进餐相关性血糖波动 严重低血糖危险严重低血糖危险为了精确量化血糖波动的程度，可从以下几为了精确量化血糖波动的程度，可从以下几方面进行评估：方面进行评估：血糖波动评价参数血糖波动评价参数血糖波动（血糖波动（Blood glucose variability):Blood glucose variability): 血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态血糖波动评价参数：血糖波动评价参数： 日内，日间，餐后，其他独立系数日内，日间，餐后，其他独立系数平均血糖波动幅度（平均血糖波动幅度（MAGE)血糖水平的标准差（血糖水平的标准差（SDBG）最大血糖波动幅度（最大血糖波动幅度（LAGE）血糖波动的频度分布血糖波动的频度分布时间百分比时间百分比M值值(Schlichtrulls M-value）低血糖指数（低血糖指数（LMBI）等）等日间血糖平均绝对差（日间血糖平均绝对差（MODD)空腹血糖变异系数（空腹血糖变异系数（CVFPG)餐后血糖曲线下面积增值（餐后血糖曲线下面积增值（AUCpp）平均血糖波动幅度（平均血糖波动幅度（MAGEMAGE）：）：优点：变化不依赖于血糖的整体水平。被认为是评估血优点：变化不依赖于血糖的整体水平。被认为是评估血糖波动的糖波动的“金标准金标准”缺点：需人工计算，需依赖缺点：需人工计算，需依赖CGMCGM系统系统血糖波动的金指标血糖波动的金指标-MAGEService FJ. Diabetes, 1970,19:644-655. 采用“滤波”的方法，去除所有幅度未超过一定阈值的细小波动，从而真正反映血糖波动的程度而不是离散特征血糖波动评估参数的合理选择血糖波动评估参数的合理选择临床上应根据各参数特点和评估目的进行合理选择临床上应根据各参数特点和评估目的进行合理选择MAGEMAGE是评估日内血糖稳定性的精确参数，但统计较为复杂是评估日内血糖稳定性的精确参数，但统计较为复杂SDBGSDBG作为一种简易的评估参数，具有一定的实用价值作为一种简易的评估参数，具有一定的实用价值LAGELAGE、血糖波动的时间百分比和曲线下面积、血糖波动的时间百分比和曲线下面积可部分反映血糖波动特征可部分反映血糖波动特征FPG-CVFPG-CV评价日间血糖波动比较简便评价日间血糖波动比较简便 日内多点血糖监测（如日内多点血糖监测（如8 8点血糖）点血糖） 患者较痛苦，信息不全面患者较痛苦，信息不全面 日内最低日内最低FPGFPG与最高与最高PPGPPG之间差值之间差值 简便，但信息很不全面简便，但信息很不全面正常人血糖在正常人血糖在3.9-7.8mmol/L3.9-7.8mmol/L，血糖波动幅度在，血糖波动幅度在2-3mmol/L2-3mmol/L糖尿病患者控制良好时，糖尿病患者控制良好时，FPGFPG在在4.4-7.0mmol/L4.4-7.0mmol/L，PPGPPG不超过不超过10mmol/L10mmol/L，也就是说血糖波动幅度最大为也就是说血糖波动幅度最大为5mmol/L5mmol/L左右。左右。如果如果PPGPPG与与FPGFPG超过超过5mmol/L5mmol/L，就可以考虑血糖波动是否过大，就可以考虑血糖波动是否过大如何发现血糖波动如何发现血糖波动定量尿糖测定定量尿糖测定1.5AG1.5AG现代糖尿病管理需要不同角度的血糖监测手段的整合现代糖尿病管理需要不同角度的血糖监测手段的整合血糖监测的三种有效手段血糖监测的三种有效手段点血糖点血糖血糖波动血糖波动A1cA1c=6.7%A1c=6.7%6.7% A1c,血糖控制良好还是血糖控制不佳血糖控制良好还是血糖控制不佳? ?一位患者每日测定的血糖值基本在一位患者每日测定的血糖值基本在“可接受可接受”范围内时范围内时有限的点血糖无法反映血糖谱全貌有限的点血糖无法反映血糖谱全貌血糖波动丢失血糖波动丢失三大临床指标监测系统三大临床指标监测系统Lepore, et al, Diabetes 2000,49:2142-8动态血糖监测系统（动态血糖监测系统（CGMS），动态心电图（），动态心电图（Holter），动态），动态血压监测（血压监测（ABPM）被称为三大临床指标监测系统。）被称为三大临床指标监测系统。每天每天288个血糖值记录个血糖值记录每日血糖图每日血糖图多日血糖图多日血糖图特定时间血糖图特定时间血糖图血糖图小结血糖图小结CGMS-发现和评价血糖波动的最佳工具发现和评价血糖波动的最佳工具CGMS提供全面的血糖波动信息提供全面的血糖波动信息-1 平均血糖值平均血糖值(mmol/L) - 9.5 血糖波动幅度血糖波动幅度(Min-Max) - 2.4-21.4 血糖波动程度血糖波动程度(STDev) - 4.5 血糖波动的频次血糖波动的频次 - 5次次 高高(低低)血糖持续时间血糖持续时间 - 9小时小时45分分 高高(低低)血糖占百分比血糖占百分比 - (41%)CGMS提供全面的血糖波动信息提供全面的血糖波动信息-2高高/ /低血糖曲线下面积低血糖曲线下面积 CGMS提供全面的血糖波动信息提供全面的血糖波动信息-3 高高/ /低血糖曲线下面积低血糖曲线下面积CGMS提供全面的血糖波动信息提供全面的血糖波动信息-4早餐的血糖早餐的血糖水平水平前前1h平均血糖值平均血糖值5.0mmol/LMin-Max4.3-6.5后后3h平均血糖值平均血糖值9.5mmol/LMin-Max5.4-12.0CGMS提供全面的血糖波动信息提供全面的血糖波动信息-5血糖目血糖目标上限标上限血糖目标下限日间血糖波动趋势与幅度日间血糖波动趋势与幅度 血糖目标由医师根据患者情况自行设定CGMS提供全面的血糖波动信息提供全面的血糖波动信息-6u患者的血糖波动规律CGMS提供全面的血糖波动信息提供全面的血糖波动信息-73:006:009:0012:0015:0018:0021:0005.611.116.7时间时间血血糖糖（ mmol/dL)时间时间（mmol/L)mmol/L)200620069 911112006-9-122006-9-122006-9-132006-9-132006-9-142006-9-142006-9-152006-9-15Mean Mean 7.57.55.25.26.36.35.55.55.95.9LargeLarge2.2-15.02.2-15.02.2-12.42.2-12.42.2-13.32.2-13.32.2-13.82.2-13.82.2-15.02.2-15.0SDSD3.63.62.52.53.03.03.03.03.03.0病例：某病例：某2 2型糖尿病患者，血糖波动图谱型糖尿病患者，血糖波动图谱寻找原因：使用超短效寻找原因：使用超短效INSINS，大剂量，大剂量1515分钟后进餐，先吃菜后吃饭分钟后进餐，先吃菜后吃饭改变进餐习惯，注射大剂量后即进餐，或者考虑使用方双波改变进餐习惯，注射大剂量后即进餐，或者考虑使用方双波病例：寻找血糖波动的原因病例：寻找血糖波动的原因小结小结1 1血糖波动没有统一的定义血糖波动没有统一的定义血糖波动独立于点血糖和糖化血红蛋白血糖波动独立于点血糖和糖化血红蛋白之外之外2 2有许多评价血糖波动的参数有许多评价血糖波动的参数MAGE是目前最佳评价指标，但计算复杂，是目前最佳评价指标，但计算复杂，SDBG可作为一个评价标准，空腹餐后血糖可作为一个评价标准，空腹餐后血糖差值简便，但仅适于初筛差值简便，但仅适于初筛3 3CGMS是最佳的是最佳的发现发现和和评价评价血糖波动的血糖波动的工具，可以得到全面的血糖信息工具，可以得到全面的血糖信息 如何消除血糖波动？如何消除血糖波动？减少和消除血糖波动的措施减少和消除血糖波动的措施糖尿病教育糖尿病教育生活方式调整并稳定生活方式调整并稳定药物：二甲双胍药物：二甲双胍 阿卡波糖阿卡波糖符合生理的胰岛素替代和补充符合生理的胰岛素替代和补充合理的胰岛素给药系统合理的胰岛素给药系统血糖波动大是长期胰岛素泵治疗的适应症血糖波动大是长期胰岛素泵治疗的适应症中国胰岛素泵治疗指南（中国胰岛素泵治疗指南（2009） 明确指出：明确指出： 血糖波动大血糖波动大是胰岛素泵长期治疗的适应症之一是胰岛素泵长期治疗的适应症之一胰岛素泵治疗（胰岛素泵治疗（CSII）也是目前最佳的血）也是目前最佳的血糖波动解决方案糖波动解决方案胰岛素泵疗法提供更稳定的外源性胰岛素浓度胰岛素泵疗法提供更稳定的外源性胰岛素浓度白色圆圈：睡前白色圆圈：睡前1 1针针/ /日日 长效胰岛素长效胰岛素黑色圆圈：胰岛素泵黑色圆圈：胰岛素泵 基础率泵入基础率泵入insulin Aspartinsulin AspartT. Parkner et al. Diabet Med. 2008 May;25(5):585-91. 胰岛素泵者全天外源性胰岛素浓度较平稳胰岛素泵者全天外源性胰岛素浓度较平稳使用胰岛素泵疗法的患者体内外源性胰岛素浓度较为平稳使用胰岛素泵疗法的患者体内外源性胰岛素浓度较为平稳可达到血糖平稳控制的效果可达到血糖平稳控制的效果胰岛素皮下注射组夜间的外源性胰岛素胰岛素皮下注射组夜间的外源性胰岛素AUCAUC较日间升高较日间升高74%74%（P=0.001P=0.001）平稳降糖平稳降糖 降低血糖波动降低血糖波动CSIICSII治疗下，患者的血糖波动（治疗下，患者的血糖波动（SDBGSDBG）明显小于）明显小于MDI.MDI.Hoogma RP, et al. Diabet Med. 2006 Feb;23(2):141-7.DeVries JH ,et al. Diabetes Care. 2002 Nov;25(11):2074-80. Hanaire-Broutin H, et al. Diabetes Care. 2000 Sep;23(9):1232-5.P=0.011P=0.016试验结果：试验结果：CSII组在组在 餐前血糖餐前血糖SD值（值（P=0.011）, MAGE （P=0.016），），显著低于显著低于MDI组（组（P0.005）血糖控制良好的血糖控制良好的1型糖尿病患者中，型糖尿病患者中，CSII血糖波动更小血糖波动更小胰岛素泵灵活多变的基础率分段设置胰岛素泵灵活多变的基础率分段设置灵活的基础胰岛素输注波形有助于减少血糖波动灵活的基础胰岛素输注波形有助于减少血糖波动如何利用如何利用“双双C C”治疗血糖波动治疗血糖波动1.CGMS发现和评价血糖波动发现和评价血糖波动2.制定针对性的治疗方案制定针对性的治疗方案3.CSII治疗血糖波动，平稳降糖治疗血糖波动，平稳降糖4.CGMS评价疗效评价疗效双双C C应用第一步应用第一步根据根据CGMSCGMS图指导图指导CSIICSII初始剂量初始剂量CSIICSII总量设定：总量设定： - - 根据血糖总体控制水平决定总量增减根据血糖总体控制水平决定总量增减基础量基础量/ /大剂量分配：大剂量分配： - - 根据餐前和餐后血糖水平决定比例的分配根据餐前和餐后血糖水平决定比例的分配基础率分段：基础率分段： - - 根据空腹和餐前血糖水平决定基础率的分段根据空腹和餐前血糖水平决定基础率的分段 例：双例：双C C治疗基础率总量调整治疗基础率总量调整基础胰岛素过量基础胰岛素过量2.2mmol/L 5.6mmol/L 缺乏基础胰岛素缺乏基础胰岛素11.1mmol/L 双双C C应用第二步应用第二步根据根据CGMSCGMS图指导图指导CSIICSII剂量调整剂量调整 CGMS CGMS读图三步法，精细调整读图三步法，精细调整CSIICSII治疗方案治疗方案Step1: Step1: 首先观察整体血糖，指导首先观察整体血糖，指导CSIICSII总量的增减总量的增减Step2: Step2: 观察夜间和餐前血糖，指导基础率的调整观察夜间和餐前血糖，指导基础率的调整 需考虑的因素需考虑的因素: :各种事件（运动、食物、情绪等）的影响各种事件（运动、食物、情绪等）的影响Step3: Step3: 观察同一餐前和餐后血糖，指导大剂量剂量观察同一餐前和餐后血糖，指导大剂量剂量 的调整和波形的选择的调整和波形的选择 需考虑的因素需考虑的因素: :各种事件（进餐时间、数量和成分等）的各种事件（进餐时间、数量和成分等）的影响影响双双C C应用第三步应用第三步根据根据CGMSCGMS图评估图评估CSIICSII治疗效果治疗效果u血糖水平u血糖波动戴泵前戴泵前戴泵半年后戴泵半年后双C第一天：CGMS评估和认知DM24小时的基础血糖图：1、符合精确度标准2、血糖控制目标：3.9-8.0mmol/L3、波动：目标以内血糖：62% 高于目标的范围：22% 低于目标的范围：16%4、现象：夜间低血糖 午餐后高血糖邱邱x 男男 1DM 16岁岁 MDI治疗，胰岛素总量治疗，胰岛素总量50单位单位双双C C应用实例应用实例根据用泵前的用量计算：一日总量(T)用泵前胰岛素用量80%（6 6% %血糖达标，同时有低血糖发生，上泵时考虑减量血糖达标，同时有低血糖发生，上泵时考虑减量20%20%）双双C C二天：二天：CGMSCGMS指导指导CSIICSII的初始剂量设置的初始剂量设置总量设置：40单位 剂量分配：基础量16单位、大剂量24单位因发现夜间低血糖，餐后有高血糖，故40%用于基础率，60%用于餐前量基础率分段：基础量16单位，平均基础率0.65单位/小时戴泵治疗Step1 观察整体血糖问题：夜间低血糖、餐后高血糖解决：减少基础率、增加大剂量 戴泵治疗双双C C第三天：第三天：CGMSCGMS指导指导CSIICSII方案调整方案调整Step2 Step2 观察夜间和餐前血糖观察夜间和餐前血糖- -问题: 上半夜血糖下降过快、下半夜血糖相对平稳 -解决: 降低0:00-3:00的基础率，3:00-8:00 基础率不变用泵后用泵前 用泵后用泵前 问题： 早餐前和午餐前血糖低血糖 晚餐前高血糖解决发案： 减少上午基础率、增加下午基础率 餐前适当加餐 减少运动量用泵后用泵前 用泵后用泵后用泵前 Step3 Step3 观察同一餐前和餐后血糖观察同一餐前和餐后血糖问题： 早餐前血糖偏低而餐后血糖偏高 午餐前血糖低而餐后血糖过高 晚餐前后血糖高，但变化不大解决方案： 早餐大剂量不变 中餐大剂量增加 晚餐大剂量不变用泵后用泵后用泵后用泵前 用泵前 双双C C第第6 6天：用天：用CGMSCGMS评估评估CSIICSII方案方案 第第4天天 第第5天天 第第6天天 第第7天天 Totals 小结小结1 1CSII与与MDI相比可以显著减少血糖波动相比可以显著减少血糖波动2 2CSII可以采用不同波形的基础量和大剂可以采用不同波形的基础量和大剂量，胰岛素输注更加符合生理，血糖更量，胰岛素输注更加符合生理，血糖更加平稳加平稳3 3利用利用CSII+CGMS可以更好的治疗血糖波可以更好的治疗血糖波动动STAR 3未来未来“C”时代时代l由由ADA大会主席在大会主席在2010年奥兰多年奥兰多ADA大会上公布大会上公布l并发表在并发表在2010年年7月月22日的新英格兰医学杂志上日的新英格兰医学杂志上N Engl Med. 2010 Jul;363(4):311-20. STAR: Sensor Augmented Pump Therapy For A1C ReductionSTAR3 试验设计试验设计美国及加拿大美国及加拿大3030个糖尿病中心的个糖尿病中心的RCTRCT试验试验495495位采用每日多针注射治疗，位采用每日多针注射治疗，血糖控制仍不佳血糖控制仍不佳的的1 1型糖尿型糖尿病患者病患者将患者随机分为将患者随机分为每日多针注射组每日多针注射组（MDIMDI组）及组）及动态血糖监动态血糖监测下的胰岛素泵治疗组测下的胰岛素泵治疗组（SAPSAP组）组）观察时间为观察时间为1 1年年主要研究终点为试验主要研究终点为试验1 1年时的患者的年时的患者的A1cA1c水平水平N Engl J Med. 2010 Jun 29. Epub ahead of print STAR 3：振奋人心试验结果：振奋人心试验结果l试验结果显示：泵治疗组试验结果显示：泵治疗组A1c的降低是多次胰岛素注射组的的降低是多次胰岛素注射组的4倍倍l泵治疗组泵治疗组 A1c在第三个月即达标，且疗效持续一年以上在第三个月即达标，且疗效持续一年以上 泵治疗组多次胰岛素注射组A1C（%）基线A1C两组均为8.3* P0.001N Engl Med. 2010 Jul;363(4):311-20. 美敦力美敦力胰岛素泵胰岛素泵+ +实时动态血糖监测系统实时动态血糖监测系统 双双C新时代之实时动态胰岛素泵新时代之实时动态胰岛素泵CareLink糖尿病管理糖尿病管理软件件从双C到闭环未来未来现在现在近期近期过去过去第第 1阶段阶段: 双双C疗法疗法第第2阶段阶段:双双C产品产品-开环开环第第3阶段阶段:半闭环半闭环第第4阶段：阶段：闭环系统闭环系统胰岛素泵胰岛素泵CGMS胰岛素输注量算法胰岛素输注量算法全自动闭环式胰岛全自动闭环式胰岛素输注系统的素输注系统的理想的探测器技术理想的探测器技术具有胰岛素输注量具有胰岛素输注量计算能力的半闭环计算能力的半闭环系统系统胰岛素泵和胰岛素泵和CGM技技术的整合术的整合血糖数据管理软件血糖数据管理软件