2024/7/301疾病对临床用药的影响疾病对临床用药的影响THE INFLUENCE OF DISEASE ON MEDICINE 2024/7/302主要内容主要内容1.疾病对药物效应的影响2.疾病对药物代谢的影响3.重要疾病对 药物作用的影响排泄代谢分布吸收受体后机制受体效应配体数量受体数量2024/7/303 一、疾病对药物效应的影响一、疾病对药物效应的影响疾病引起受体数目改变、受体效应机制改变以及受体及受体后效应机制的改变 1. 受体数目(the number of receptor)高血压患者受体下调(down regulation) Propranolol对高内源性儿茶酚胺者减慢心律作用明显2024/7/304 哮喘病人支气管平滑肌的受体数目减少，单独应用受体激动剂时效果不佳2.内源性配体数量内源性配体数量(the number of ligand ) Saralasin(沙拉新)为血管紧张素II受体部分部分激动剂对高肾素型高血压有效对肾素正常型高血压无效对低肾素型高血压有升压作用2024/7/3053.受体效应机制受体效应机制(the effect of receiptor) 肝硬化水肿腹水时，高效利尿剂引起低血钾，诱发肝性脑病(肝昏迷) 尿毒症状态下，机体对抗凝药敏感性提高，阿斯匹林类药物易引起胃肠出血 低血钾时强心苷的毒性增加2024/7/3064.受体后效应受体后效应(post-receptor reaction) 地高辛对不同类型心衰的效应低心输出量型心衰：高血压、瓣膜病、先心病增加心肌收缩力，降低前、后负荷，增加心输出量高心输出量型心衰：甲抗、贫血继发的心衰疗效差，应努力治疗原发病；肺心病有能量代谢障碍，易诱发地高辛中毒机械因素型心衰：心包炎、严重二尖瓣狭窄不宜使用强心苷2024/7/3071.对药物吸收的影响对药物吸收的影响(口服制剂口服制剂)1)疾病改变胃排空时间2)改变pH，干扰胃肠吸收3)减少胆汁分泌的疾病对脂溶性药物吸收的影响4)减少药物在小肠内外的浓度梯度二、疾病对药物代谢的影响2024/7/3082.疾病对药物分布的影响疾病对药物分布的影响 the influence of disease on the distribution of medicine 1)改变血浆蛋白含量2)改变药物与血浆蛋白亲和力3)改变血流量，影响药物分布4)改变组织对药物的亲和力5)血浆和细胞的酸碱度2024/7/3091) 肝脏疾病的影响 疾病改变肝脏血流动力学及肝微粒体代谢酶的活性2) 肾脏疾病的影响 滤过率、重吸收、蛋白丢失、水盐代谢等因素导致药物代谢速率变化3. 疾病对药物生物转化的影响疾病对药物生物转化的影响2024/7/3010A 肾脏疾病的影响肾脏疾病的影响 主要经肾排泄的药物半衰期延长，易在体内蓄积v肾疾病对滤过的影响v肾小管主动分泌机制的竞争现象v尿液pH值对肾小管再吸收的作用4. 疾病对药物排泄的影响疾病对药物排泄的影响 2024/7/3011B 肝脏疾病的影响肝脏疾病的影响肝病时胆汁排泄变慢胆道疾患影响药物从胆汁排泄肾与胆汁排泄药物的互补现象2024/7/3012三、重要疾病对药物作用的影响三、重要疾病对药物作用的影响肝脏疾病肝脏疾病1)体内氨、短链脂肪酸代谢异常2)对CNS抑制剂敏感性增高氯丙嗪脑内浓度 血浆浓度地西泮脂溶性高、t1/2长、代谢产物具 相似活性且t1/2更长利尿药物利尿失钾加重肝昏迷2024/7/3013肾脏疾病时的临床用药注意事项肾脏疾病时的临床用药注意事项v选用毒性较低的药物 夫塞米/依他尼酸 红霉素、青霉素和三代头孢v避免使用长效制剂v选用疗效和不良反应易辨认的药物2024/7/3014心脏疾病时的临床用药注意事项心脏疾病时的临床用药注意事项v缺氧加重心脏对地高辛的敏感性v低血钾、高血钙增加地高辛毒性v低血钾减弱抗心律失常药物的作用v心肌缺氧时，拟交感药物易引起室早v冠心病增加受体阻断剂的停药反跳现象2024/7/3015连续用药过程中，药物药理作用减弱的发生机制1. 药效学方面：药效学方面：1）激动剂的应用使相应受体下调2）拮抗剂的应用使相应受体上调3）长期使用外源性激素，导致体内相应激素或递质合成、释放减少2024/7/30162. 药动学方面：药动学方面：1）诱导药物代谢酶2）产生相应抗体与药物结合3. 病原体方面：病原体方面：1）病原体的相应靶点数目增加2）可以堵塞药物进入的孔道3）产生诱导酶破坏已进入的药物4）可以产生相应的P-GP，将药物排出2024/7/3017A 68-year-old man with normal renal function stared taking one digoxin tablet 0.25 mg daily for atrial fibrillation, following myocardial infraction. The atrial fibrillation persisted, and one week later he commenced, also, quinidine(sustained release tablet)200 mg twice daily.During the following three weeks, he experienced the gradual onset of nausea, vomiting and abdomen pain, and his serum digoxin level was then found to be 6.5 nmol/L(therapeutic range 1.3-2.6 nmol/L). The patient recovered from these symptoms when both drugs were ceased.Case discuss讨论：治疗心绞痛的联合用药判断1.硝酸甘油与普萘洛尔合用2.硝酸甘油与维拉帕米合用3.硝苯呲啶与普萘洛尔合用4.维拉帕米与普萘洛尔合用5.硝酸甘油与硝苯呲啶合用对治疗心绞痛的可能疗效及副作用2024/7/3019课后习题1.举例说明肝、肾疾患时药物治疗效应变化及作用机制2.举例说明受体数量和内源性配体数量变化对药物疗效的影响3.举例说明疾病对药物分布的影响2024/7/3020引起胃排空延迟的常见疾病 病毒感染(带状疱疹病毒、EB病毒等)糖尿病 帕金森病甲状腺机能减退神经性厌食2024/7/3021引起胃酸增高的因素 与遗传有关的体质因素 胃粘膜壁细胞长期遭受刺激 副交感神经兴奋，胃泌素细胞(G细胞)分泌胃沁素过高壁细胞的反应性增高或总数增多2024/7/3022引起胃酸减少的因素 胃黏膜萎缩 胃癌恶性贫血2024/7/3023v蛋白质摄入不足或吸收障碍 食道狭窄、慢性腹泻等v蛋白质消耗过多 大量失血、严重烧伤、热性疾病、恶性肿瘤、肾病综合症等v蛋白质合成障碍 肝脏疾病引起血浆蛋白减少的因素 2024/7/3024引起血浆蛋白亲和力下降的因素 v尿毒症病人，弱酸性药物与白蛋白的结合明显降低 地西泮、水杨酸、呋塞米、苯巴比妥、苯妥英、磺胺嘧啶 和华法令 (游离脂肪酸置换)v尿毒症时白蛋白分子结构改变2024/7/3025引起血浆蛋白亲和力下降的因素 v严重烧伤、大面积创伤、心肌梗塞、肿瘤、炎性疾病及外科手术后1-AGP浓度升高，弱碱性药物游离分数降低 包括：普萘洛尔、丙咪嗪、奎尼丁和利多卡因等v严重肝病可伴有1-AGP浓度降低2024/7/3026引起组织血流量改变的因素 心力衰竭时，肾脏血流量减少显著(30%50%)，其次是皮肤和肝脏等 高血压引起脑部小动脉痉挛，脑血流量减少2024/7/3027引起药物与组织亲和力改变的因素 胆红素增多时，血浆游离药物浓度升高，组织分布增加 II型糖尿病脂肪细胞胰岛素受体与胰岛素的亲和力下降2024/7/3028引起血液pH值下降的因素 代谢性酸中毒 酸性代谢产物产物增加； 酸性物质排出障碍(肾功能不全) 碱丢失过多2024/7/3029引起血液pH值下降的因素呼吸性酸中毒 肺部病变，使排出的CO2减少，CO2潴留，PCO2升高，H2CO3浓度增加，pH值降低2024/7/3030引起血液pH值升高的因素代谢性碱中毒 碱性物质进入体内过多或生成过多，或酸性物质产生过少而排出过多引起血浆HCO3-浓度升高，使血浆pH有升高的趋势呕吐，低钾、输入碱性药物2024/7/3031引起血液pH值升高的因素呼吸性碱中毒 过度换气，CO2排出过多，使血浆PCO2降低，pH有升高的趋势2024/7/3032尿毒症时的凝血障碍血小板第因子含量及活性降低，凝血酶原消耗，血小板粘附性及凝聚性降低纤维蛋白原增高 抑制了因子、等的活力