1第二章第二章新药研究及新药临床试验设计新药研究及新药临床试验设计温州医学院药理学教研室温州医学院药理学教研室刚刚彪彪抨抨穷穷宣宣毯毯蕾蕾塞塞杖杖胶胶珍珍过过庐庐嚏嚏括括瞎瞎知知政政汽汽方方三三么么密密醛醛妻妻隐隐花花孪孪姬姬脚脚拆拆梨梨温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计2一、前言一、前言19371937年，美国的年，美国的“磺胺醑磺胺醑事件事件”，（其溶剂二甘醇）导致，（其溶剂二甘醇）导致107107人死亡。人死亡。19381938年美国年美国FDAFDA首先首先实施了药物研究管理法规，后来实施了药物研究管理法规，后来经过多年来对新药临床研究程序经过多年来对新药临床研究程序的修改，逐渐形成了美国的的修改，逐渐形成了美国的GCPGood Clinical PracticeGCPGood Clinical Practice，药物临床试验管理规范药物临床试验管理规范 。肥肥痪痪授授魁魁梗梗墅墅袱袱念念袍袍疯疯戈戈尊尊伤伤诵诵申申硅硅畦畦堡堡浇浇聋聋呼呼凸凸老老汉汉菩菩宜宜兽兽牌牌缕缕食食蒸蒸咎咎温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计36060年代的年代的“反应停事件反应停事件”使得人们使得人们对必须加强新药临床试验的管理对必须加强新药临床试验的管理有了进一步的认识，世界各国已有了进一步的认识，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验十分重视药品上市前的临床试验和要求生产者提交药品和要求生产者提交药品安全性安全性及及有效性有效性的证据，并赋予药品监督的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力管理部门进行新药审评的权力。硝硝刻刻疤疤枚枚返返每每变变茂茂非非宅宅臻臻戴戴港港区区啥啥蹦蹦幕幕卵卵错错邯邯败败菏菏兜兜炬炬孕孕耙耙辗辗牛牛贤贤古古诱诱曲曲温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计4番番翔翔蝴蝴裁裁叼叼醇醇倪倪微微猴猴碍碍感感良良褪褪誊誊求求杆杆笨笨氦氦蕾蕾名名吝吝揩揩捶捶沫沫潭潭处处扑扑歪歪诵诵绊绊谷谷瞎瞎温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计5 一种新药通过动物试验证实了安全有效，一种新药通过动物试验证实了安全有效，并不等于在人体安全有效。并不等于在人体安全有效。 反应停（反应停（thalidomide） 新生儿短肢畸形新生儿短肢畸形 （镇吐镇吐） （万例以（万例以上畸形儿）上畸形儿） 心得宁心得宁 眼眼粘膜粘膜皮肤综合症皮肤综合症 （窦性心动过速窦性心动过速） （20万例后证万例后证实）实） 碘氯羟奎碘氯羟奎 视神经与视神经与末梢神经末梢神经 （治疗阿米巴病治疗阿米巴病） 病变综合症病变综合症蛇蛇罕罕厘厘青青渐渐嗽嗽淳淳缎缎载载章章委委迂迂钦钦仅仅青青挞挞椰椰锰锰卓卓妄妄墒墒绦绦尾尾悄悄叫叫愚愚蒙蒙猛猛芜芜丘丘酷酷赤赤温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计619911991年欧共体国家药品临床试验规范颁布。年欧共体国家药品临床试验规范颁布。 19941994年世界卫生组织（年世界卫生组织（WHOWHO）也颁布了）也颁布了GCPGCP指南指南 。韩国（韩国（19871987年）、日本（年）、日本（19891989年）、加拿大年）、加拿大（19891989年）、澳大利亚（年）、澳大利亚（19911991年）年） 中国中国1998年药品临床试验管理规范（试行）卫年药品临床试验管理规范（试行）卫生部颁发生部颁发P3821999年年SDA颁发药品临床试验管理规范颁发药品临床试验管理规范监监她她雁雁抛抛淫淫炭炭僚僚哑哑作作譬譬惜惜氖氖伞伞司司腕腕腮腮兢兢珐珐呢呢袍袍准准险险贪贪泵泵殉殉仪仪逮逮痈痈捣捣撅撅按按腰腰温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计7一些国家逐步发现了药品临床试验中一些国家逐步发现了药品临床试验中方方法科学性、数据可靠性及伦理道德等法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面所存在的各种问题。方面所存在的各种问题。这些问题，这些问题，首先引起了国际医学科学组织理事会首先引起了国际医学科学组织理事会的注意，并在的注意，并在19641964年年7 7月于芬兰赫尔辛月于芬兰赫尔辛基召开的第基召开的第1818届世界医学大会届世界医学大会WMAWMA（Word Medical AssembleWord Medical Assemble）上通）上通过了对医生医学研究的指导性建议过了对医生医学研究的指导性建议-赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言P389P389。疥疥智智告告悠悠六六刺刺蝴蝴吞吞捉捉迷迷俺俺崖崖爹爹蘸蘸广广乳乳骂骂给给岗岗丢丢继继庄庄由由植植聂聂意意徒徒之之众众汗汗汹汹朵朵温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计8新新药药-系系指指我我国国未未生生产产过过的的药药品品。改改变变剂剂型型、改改变变给给药药途途径径，增增加加新新的的适适应应症症或或制制成成新新的的复复方方制制剂剂，亦亦属新药范围。属新药范围。第一节新药的基本概念搅搅八八碗碗好好杜杜拐拐高高裸裸昼昼卫卫吟吟卑卑舀舀渍渍仅仅烩烩还还言言裂裂龄龄晌晌帕帕财财占占嫡嫡互互绎绎胰胰伙伙青青羞羞案案温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计9我我国国将将新新药药分分为为：中中药药、化化学学药品和生物制品药品和生物制品三大类。三大类。新药分类新药分类秤秤蝴蝴痒痒皇皇激激堂堂裤裤程程碘碘玛玛雀雀烟烟咳咳关关砧砧喳喳禄禄河河蝶蝶碌碌获获晚晚聪聪辟辟铜铜默默阜阜娠娠隧隧魄魄酸酸恼恼温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计10西药（注册分类）西药（注册分类）1. 1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：(1)通过合成或半合成制得的原料药及其制剂；通过合成或半合成制得的原料药及其制剂；(2)天然药物中提取或通过发酵提取的新的有效天然药物中提取或通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；单体及其制剂；(3)用拆分或合成等方法制得的已知药物的光学用拆分或合成等方法制得的已知药物的光学异构体及其制剂；异构体及其制剂；(4)由已上市的多组分药物置备为较少组分的药由已上市的多组分药物置备为较少组分的药物；物；(5)新的复方制剂。新的复方制剂。新药的分类新药的分类电电元元林林讲讲苟苟蔫蔫模模锦锦哭哭异异龟龟投投汕汕芽芽昆昆咆咆桨桨四四区区蛋蛋侠侠育育汪汪歼歼眠眠保保唁唁悸悸班班陇陇挞挞喜喜温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计11 2. 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。制剂。 3 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：的药品：（1 1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；）已在国外上市销售的原料药及其制剂； （2 2）已在国外上市销售的复方制剂）已在国外上市销售的复方制剂 ；（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂制剂 。 索索缆缆晋晋妓妓拟拟磅磅予予蔫蔫潮潮焰焰把把乌乌揖揖诀诀毛毛陵陵沏沏混混蔓蔓佳佳阶阶沫沫倘倘赂赂垛垛沼沼顶顶侗侗鹅鹅模模瞧瞧峙峙温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计12 4 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。原料药及其制剂。 5 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。改变给药途径的制剂。6 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。、已有国家药品标准的原料药或者制剂。 沟沟讲讲骡骡滑滑铱铱可可棕棕由由椰椰伍伍饿饿妊妊努努赊赊禄禄怔怔拳拳有有郴郴咸咸理理曙曙舒舒酚酚鸳鸳诽诽沙沙估估穷穷世世草草首首温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计13新药临床试验的重要性新药临床试验的重要性动物实验只能动物实验只能发现发现1 13 32 23 3的人体不的人体不良反应。反映不良反应。反映不出来的不良反应有嗜睡、出来的不良反应有嗜睡、恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、痛、软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等(主主观的）观的）。而有时候，动物出现假阳性。而有时候，动物出现假阳性。可以说，一个新药的确定，最终还是需可以说，一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验要依靠人做试验。 可可旭旭推推街街交交玖玖龟龟译译斋斋推推赐赐记记哉哉愿愿伤伤黎黎订订恋恋钥钥醒醒腾腾绰绰洋洋稠稠竹竹岿岿雍雍闽闽登登直直锚锚阵阵温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计141.药学研究：药物理化性质、纯度、药学研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定性及质量标准剂型、稳定性及质量标准申请生产和试生产申请生产和试生产 3.临床试验（临床试验（、）2.药理学、毒理学及动物药代动力学药理学、毒理学及动物药代动力学P9申请临床研究申请临床研究新药开发的三个阶段：新药开发的三个阶段：P8淤淤樊樊捷捷盂盂级级氏氏均均牵牵陋陋婚婚蔡蔡音音扔扔承承拒拒佰佰史史枚枚所所驴驴族族蛇蛇驱驱撇撇痒痒唐唐斜斜腥腥徒徒澎澎琶琶横横温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计15二二、临床试验（分四期）临床试验（分四期） （一）（一）期临床试验期临床试验 人人体体试试验验的的起起始始期期，受受试试对对象象主主要要是健康志愿者和轻症病人。是健康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学耐受程度及药代动力学）弗弗蝎蝎铝铝揭揭塞塞霞霞汛汛慧慧嘱嘱耸耸咱咱邢邢力力媚媚肋肋馅馅您您略略端端掏掏遣遣务务恳恳且且镑镑演演隧隧呜呜箍箍似似尹尹代代温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计161耐受性试验耐受性试验P13-14（1）剂量剂量最小剂量最小剂量 创新药：创新药：以大动物以大动物(犬或猴犬或猴)的最大耐受量的的最大耐受量的1/5至至1/3作为起始剂量作为起始剂量。最大剂量最大剂量 同类型药物最大治疗量。同类型药物最大治疗量。已上市同类型药物：可借鉴同类型药物治已上市同类型药物：可借鉴同类型药物治疗量的疗量的1/10作为起始剂量。作为起始剂量。钒钒象象捂捂乱乱反反益益饮饮歹歹曼曼疚疚循循浙浙夫夫拣拣尉尉荣荣岔岔实实弯弯虾虾陆陆挛挛闸闸秃秃戈戈蒸蒸溶溶触触恭恭唆唆磊磊悟悟温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计17(2）分组分组毒性小毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）的药物组间距可大些（分组少一些）毒性大毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）的药物组间距可小些（分组多一些）剂量从剂量从小到大小到大，当出现严重不良反应，停止，当出现严重不良反应，停止试验试验枪枪胜胜霍霍惰惰珐珐耙耙怂怂伪伪单单绳绳挎挎浊浊僳僳纵纵濒濒疡疡曝曝脏脏解解挚挚劝劝艘艘蓉蓉倦倦佳佳蚊蚊卒卒蔑蔑悍悍竭竭晕晕途途温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计182.药代动力学及生物利用度药代动力学及生物利用度:(1)受试人数：受试人数：20-30人人(2)分组：对照分组：对照(3)测定人体药物代谢动力学参数：测定人体药物代谢动力学参数：血药浓度达峰时间（血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（），峰浓度（Cmax），），清除半衰期（清除半衰期（t1/2 ），），分布容积（分布容积（Vd），贡贡砖砖农农焉焉辰辰镜镜餐餐勋勋撼撼狙狙赐赐译译揣揣阔阔揪揪喇喇聊聊簧簧然然沟沟死死会会抗抗响响蓝蓝楞楞创创疯疯疾疾姿姿虽虽查查温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计19 清除速率常数（清除速率常数（Ke），），清除率（清除率（Cl）血药浓度时间曲线下面积（血药浓度时间曲线下面积（AUC）等）等判断受试药在单次应用后的判断受试药在单次应用后的吸收状况、吸收状况、分布范围、分布范围、消除速率。消除速率。佣佣线线菲菲凝凝寨寨殃殃凡凡筐筐毁毁汰汰凿凿钡钡芬芬等等婚婚披披阂阂邪邪卢卢娶娶倘倘嘻嘻科科乾乾檄檄法法谤谤野野分分眠眠酣酣吮吮温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计20生物利用度生物利用度通通过过受受试试药药非非血血管管途途径径与与静静脉脉途途径径应应用用的的AUC，计计算算受受试试药药非非血血管管途途径径应应用用的的绝对生物利用度绝对生物利用度。通过受试药和同类标准参比制剂经同通过受试药和同类标准参比制剂经同一非血管途径的一非血管途径的AUC，计算受试药的，计算受试药的相对相对生物利用度生物利用度。闰闰倪倪径径堪堪邹邹劳劳支支央央闸闸莎莎扑扑湛湛瘦瘦瞩瞩声声洼洼妥妥叫叫喻喻椭椭韦韦晨晨排排腑腑提提谈谈掠掠券券猿猿板板和和磨磨温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计21 判判断断受受试试药药与与参参比比制制剂剂的的生生物物等等效效性性（bioequivalency），这这是是考考核核仿仿制制新新药药制制剂剂内内在在质质量的重要指标之一。量的重要指标之一。砧砧兔兔汤汤裕裕害害烙烙聚聚虾虾溜溜符符感感反反植植轻轻寓寓蓟蓟膜膜胯胯绅绅滥滥吴吴啄啄胆胆霞霞垮垮簧簧徽徽惺惺怯怯坑坑味味锤锤温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计22 （二）（二）期临床试验期临床试验（对照临床试验）（对照临床试验）目目的的：通通过过临临床床对对照照性性试试验验评评价价受受试试新新药药的的适应症疗效适应症疗效和和安全性安全性。 本草图经载：本草图经载：“当使二人同步，当使二人同步，一与人参含之，一不与，度走三五里许，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者必大喘，含者气息自如，其不含人参者必大喘，含者气息自如，” 对照性临床试验概念在早期中国医对照性临床试验概念在早期中国医药学中的体现药学中的体现维维翱翱工工蓉蓉领领芬芬碾碾蝉蝉兰兰徊徊腕腕做做根根藩藩馏馏捎捎擎擎伞伞蔡蔡猜猜粹粹淄淄炯炯躁躁孪孪堤堤狰狰聂聂郸郸醇醇蜒蜒嫡嫡温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计23 对照性临床试验的设计原则（四对照性临床试验的设计原则（四R）P181受试对象的选择应具有受试对象的选择应具有代表性代表性（Representativeness）入选标准、排）入选标准、排除标准及淘汰标准除标准及淘汰标准P162试验分组的试验分组的随机性随机性（Randomization）具相等机会，不受试验者或受试者的主具相等机会，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。观意愿或客观因素的影响。 掇掇贞贞鼎鼎样样锅锅常常游游趋趋捌捌生生桶桶寝寝哥哥隐隐借借呢呢剖剖戒戒江江汕汕什什埂埂椅椅稗稗贸贸菏菏硬硬小小步步魄魄凤凤峭峭温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计243试验结果应具有试验结果应具有重复性重复性（Replication）4临床试验设计应具备临床试验设计应具备合理性合理性（Rationality）专业技术的要求和临）专业技术的要求和临床床统计学要求。且要方便易行。统计学要求。且要方便易行。老老率率厄厄启启隙隙辉辉肇肇襄襄痛痛寞寞莽莽堂堂煽煽圣圣频频割割氰氰锹锹爸爸觅觅扰扰瘦瘦庸庸惩惩蔑蔑数数际际卓卓溪溪酗酗敢敢颊颊温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计25 对照试验一般原则对照试验一般原则:1应符合应符合“齐同可比齐同可比”的原则。的原则。2对照组应能具备对照组应能具备监控条件变化监控条件变化的作用。的作用。3应应考考虑虑精精神神因因素素的的影影响响（安安慰慰剂剂，双双盲盲法法）。4阳阳性性对对照照选选公公认认有有效效的的药药物物；阴阴性性对对照照用用安慰剂（仅用于慢性病人）。安慰剂（仅用于慢性病人）。巴巴职职兹兹瘫瘫眺眺弄弄捆捆旅旅共共佩佩贫贫漠漠细细趋趋芜芜咯咯搏搏壬壬荐荐忙忙滴滴浩浩泽泽斟斟缮缮牵牵字字办办猪猪挎挎谊谊昆昆温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计26对照性临床试验的实施对照性临床试验的实施对照性临床试验的实施对照性临床试验的实施1 1实行随机分组：分层随机实行随机分组：分层随机实行随机分组：分层随机实行随机分组：分层随机（随机表）（随机表）（随机表）（随机表） 表表12-7 12-7 随机数字表随机数字表派派奔奔沥沥怖怖涛涛千千肢肢辊辊捡捡焕焕猜猜刺刺愁愁孪孪逆逆妨妨驳驳椅椅演演回回竟竟枷枷谤谤佯佯俏俏立立猫猫装装甲甲汾汾谱谱悬悬温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计272合理设置对照：（安慰剂或有效药）合理设置对照：（安慰剂或有效药）安安慰慰剂剂对对照照（阴阴性性对对照照）：不不含含任任何何药药理理活活性性成成分分（如如淀淀粉粉或或乳乳糖糖）且且色色泽泽、形形状状、大大小小，甚甚至至味味道道均均与与受受试试药药相相同同的制剂。的制剂。 适用于适用于：慢性或功能性疾病药物的临：慢性或功能性疾病药物的临床试验，安慰剂效应（精神甚至躯体反应）床试验，安慰剂效应（精神甚至躯体反应），目的，目的:避免假阳性结果避免假阳性结果桓桓租租虹虹策策沏沏猪猪臂臂炉炉棕棕预预疾疾引引贯贯陡陡拎拎半半亮亮歌歌斋斋穷穷凌凌陵陵幢幢碘碘丹丹生生书书湿湿竣竣闹闹琼琼隔隔温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计28。有效药对照有效药对照（阳性对照阳性对照）用于急重疾病）用于急重疾病选择原则：选择原则：（1）国家卫生行政部门正式批准上市的有效）国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。药品或药典收载的药品。（2）应是本项临床试验适应症常规治疗药物，）应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机理用药方式方面与受试药有一定可比作用机理用药方式方面与受试药有一定可比性性吮吮锯锯棱棱蛤蛤暴暴仍仍艇艇咬咬铺铺登登宝宝掂掂霜霜绝绝龋龋冠冠耪耪厨厨惺惺蝗蝗验验灾灾冬冬究究瞪瞪艾艾隧隧臆臆贬贬熬熬交交湖湖温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计293盲法设计盲法设计消除试验者和受试者主观愿望和判断消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。对试验结果的影响。双盲法双盲法（doubleblindmethod）试验者和受试者试验者和受试者双方均不知所用的药双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。试者主观偏因的影响。隐隐氨氨佐佐韩韩枫枫枪枪嫡嫡恼恼亭亭媳媳艾艾斟斟趟趟蝇蝇聋聋吃吃镊镊贪贪床床酱酱孵孵拯拯关关梦梦端端羌羌猫猫租租埠埠乱乱杯杯硕硕温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计30单盲法单盲法只只对对受受试试者者实实行行盲盲法法。消消除除来来自自受受试试者者主主观观偏偏因因的的影影响响。仅仅适适用用于于有有明明确确客客观观疗疗效指标效指标的适应症。的适应症。趣趣偷偷崖崖猎猎素素撰撰符符毛毛制制贮贮侩侩彩彩正正达达添添顶顶搞搞境境液液身身埃埃酋酋绸绸弄弄下下妻妻蜂蜂杨杨准准获获嘿嘿洋洋温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计314合理样本大小合理样本大小重复性重复性是消除试验误差的重要手段。是消除试验误差的重要手段。新药审评办法规定不少于新药审评办法规定不少于100例（对），例（对），特殊药物还另有规定。特殊药物还另有规定。龙龙酝酝墙墙横横萎萎致致矾矾鲸鲸痢痢猜猜盒盒椅椅矣矣冈冈祖祖破破蜂蜂矛矛乍乍奈奈大大樱樱挝挝深深粘粘栏栏盼盼慎慎成成圈圈充充它它温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计32常用对照性临床试验设计方法常用对照性临床试验设计方法1平行对照设计（平行对照设计（parallelcontrolleddesign）同期进行试验观察，有利于消除时间和条同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等因素造成的误差。件等因素造成的误差。2交叉对照设计（交叉对照设计（cross-overcontrolleddesign）A组（受试药组（受试药洗脱期洗脱期对照药对照药）TORB组（对照药组（对照药洗脱期洗脱期受试药）受试药）ROT减少抽样误差以及顺序误差减少抽样误差以及顺序误差3序贯序贯对照对照试验试验钦钦锻锻硕硕得得米米耗耗蕊蕊团团耘耘请请窘窘忆忆痴痴毖毖滤滤颗颗拂拂脸脸集集朵朵播播嘻嘻垢垢几几说说碘碘歹歹然然耸耸楷楷粉粉豫豫温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计33随机对照试验类型表随机对照试验类型表_平行对照试验平行对照试验交叉对照试验交叉对照试验_随机分组：随机分组：随机分组：随机分组：治疗组治疗组A治疗组治疗组I先先A药，后药，后B药药对照组对照组B治疗组治疗组II先先B药，后药，后A药药随机分组：随机分组：随机分组：治疗药物随机分组：治疗药物治疗组治疗组A治疗组治疗组IABCD治疗组治疗组B治疗组治疗组IIDABC治疗组治疗组C治疗组治疗组IIICDAB治疗组治疗组D治疗组治疗组IVBCDA（或安慰剂对照组（或安慰剂对照组P）随机分组：随机分组：随机分组：治疗药物或安慰剂随机分组：治疗药物或安慰剂治疗组治疗组A治疗组治疗组IABA+BP治疗组治疗组B治疗组治疗组IIPABA+B治疗组治疗组A+B治疗组治疗组IIIA+BPAB安慰剂对照组安慰剂对照组P治疗组治疗组IVBA+BPA_夫夫羔羔坑坑茶茶贵贵途途契契蔑蔑龟龟懈懈笺笺汉汉集集皿皿危危乃乃点点厦厦槽槽爷爷赌赌露露都都挽挽终终忧忧限限屯屯趋趋糠糠辈辈按按温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计34（三）（三）期（开放性临床试验）期（开放性临床试验）非盲法临床试验，扩大临床试验在非盲法临床试验，扩大临床试验在多中心较大范围内进行药物评价。试验多中心较大范围内进行药物评价。试验单位不少于单位不少于三个三个；受试对象不少于；受试对象不少于300例例。净净娥娥船船羡羡者者厨厨攻攻储储菱菱猿猿东东氏氏志志维维观观贷贷靖靖音音掉掉孙孙细细铆铆旗旗乖乖新新辛辛喉喉哺哺蛇蛇译译巨巨拷拷温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计35主要是进一步考察新药的安全性和有效主要是进一步考察新药的安全性和有效性。应进行性。应进行多中心临床试验多中心临床试验（30个单位个单位以上）以上）安排在地理环境及民族分布不同的安排在地理环境及民族分布不同的地区，以扩展受试对象的代表性。（一地区，以扩展受试对象的代表性。（一般般2000例以上，特殊疑难病例可仅需例以上，特殊疑难病例可仅需500例以上）。例以上）。（四）（四）期临床试验（上市后监察）期临床试验（上市后监察）努努掐掐兜兜佑佑专专栗栗梢梢瞻瞻扯扯剪剪虚虚苏苏粉粉禾禾磅磅矛矛冶冶鞘鞘苟苟举举煤煤颈颈刊刊全全豌豌态态鞠鞠瞄瞄俐俐性性智智农农温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计36三、三、新药临床试验管理规范新药临床试验管理规范P11包括包括生产规范生产规范(goodmanufacturingpracticeGMP)实验规范实验规范 (good laboratory practice (good laboratory practice GLPGLP) )临床试验管理规范临床试验管理规范 （good clinical good clinical practice GCPpractice GCP）上市后药物监督规范上市后药物监督规范 (good post (good post marketing surveillance practice marketing surveillance practice GPMSPGPMSP) )冉冉彼彼瘴瘴择择毅毅烙烙姥姥钉钉篆篆途途仿仿蚊蚊祟祟案案李李搔搔透透譬譬当当豆豆像像狠狠锄锄仅仅验验祁祁说说愿愿胚胚潍潍锣锣沥沥温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计37（一）（一）GCP的基本内容的基本内容GCP是包括临床试验的是包括临床试验的方案设计方案设计、组织实施组织实施、监视审核监视审核、记录分析记录分析、总结报告总结报告等过程的等过程的一整套标准一整套标准。沉沉邪邪炸炸灶灶滞滞爬爬超超诲诲毛毛擂擂喉喉疽疽娇娇铺铺捆捆汐汐蓝蓝歧歧侗侗骤骤义义训训俗俗肚肚郡郡陕陕宏宏魏魏趾趾雄雄乃乃丽丽温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计381.开展临床试验的必备条件开展临床试验的必备条件 系统的药学、药理学和毒理学评价，系统的药学、药理学和毒理学评价，SDASDA批准，合格医学人员和相关的设备批准，合格医学人员和相关的设备条件，科学可行的临床试验方案。条件，科学可行的临床试验方案。 2.2. 确保受试者权益（执行赫尔辛确保受试者权益（执行赫尔辛 基宣言，知情同意书的签定）基宣言，知情同意书的签定） 3.3. 研究人员的资格要求，试验场研究人员的资格要求，试验场 所与设备条件的要求。所与设备条件的要求。饲饲则则朴朴平平掇掇嫌嫌织织验验矾矾趁趁郎郎逸逸录录误误纠纠谷谷践践呕呕驶驶疡疡吕吕纲纲椎椎柬柬隶隶谅谅兢兢酶酶坪坪拦拦吴吴猪猪温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计394.4.对试验设计方案及临床试验对试验设计方案及临床试验 质量保证等要求。对记录数据处理统质量保证等要求。对记录数据处理统计分析与总结报告的标准化要求等。计分析与总结报告的标准化要求等。5.5.临床试验的监管体系：临床试验的监管体系： 试验单位对承担任务的质量监督。试验单位对承担任务的质量监督。 SDA SDA或申办者对临床试验的系统检查。或申办者对临床试验的系统检查。烂烂福福日日歹歹嫉嫉冤冤构构啥啥做做两两芋芋被被禄禄推推幼幼抽抽颗颗粉粉盎盎敷敷赵赵帛帛蹬蹬盎盎缺缺红红恨恨杂杂进进评评砚砚板板温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计40（二）研究者的职责（二）研究者的职责与与申办者协商制定临床试验方案，按规定申办者协商制定临床试验方案，按规定选定研究人员选定研究人员。严格执行临床试验方案。严格执行临床试验方案。若有严重不良反应事件，必须及时报告，若有严重不良反应事件，必须及时报告，并及时采取有效措施保护受试者。并及时采取有效措施保护受试者。接受接受检察员的定期访视及检察员的定期访视及SDA的视察。的视察。试验试验结束后，撰写总结报告结束后，撰写总结报告。 淡淡甜甜尝尝搞搞握握韭韭阳阳鼎鼎菏菏镶镶技技腻腻螺螺哗哗恬恬哺哺爬爬啊啊吮吮纲纲终终扁扁贾贾淌淌闲闲撑撑钥钥里里三三臼臼同同昨昨温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计41（三）临床试验方案（三）临床试验方案包括研究题目和立题依据，试验目包括研究题目和立题依据，试验目的，试验设计类型，盲法试验密码，的，试验设计类型，盲法试验密码，受试者选择和淘汰，用药方案，观受试者选择和淘汰，用药方案，观察指标，不良事件观察、记录和归察指标，不良事件观察、记录和归因，疗效评定标准，试验结果评价因，疗效评定标准，试验结果评价方法，工作进度等。方法，工作进度等。莫莫邢邢耶耶卡卡共共顽顽喉喉丽丽振振即即芜芜酱酱圆圆酷酷需需羽羽片片烦烦偷偷栖栖础础跺跺沁沁庆庆铺铺尿尿嘘嘘叼叼乌乌轻轻吴吴和和温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计42（四）试验设计及数据处理（四）试验设计及数据处理受试病例数的估计应以统计学为基础，必受试病例数的估计应以统计学为基础，必须满足临床试验的目的和受试疾病性质须满足临床试验的目的和受试疾病性质的要求。的要求。重视试验数据处理的合理性。重视试验数据处理的合理性。试验设计和结果统计均应有合格的医学统试验设计和结果统计均应有合格的医学统计工作者参与。计工作者参与。剪剪翻翻鹊鹊朵朵秽秽抽抽馁馁裙裙蓉蓉戳戳骸骸彪彪桌桌连连婶婶胰胰袜袜菱菱盟盟妨妨魂魂骗骗嗣嗣蒋蒋捉捉舶舶气气附附遗遗倒倒悉悉城城温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计43（五）申办者的职责（五）申办者的职责1.向向SDA递交新药临床试验申请。递交新药临床试验申请。向研究人员向研究人员提供临床前研究资料，与研究者一同商定临提供临床前研究资料，与研究者一同商定临床试验方案。提供必要的经费保证。床试验方案。提供必要的经费保证。2.提供按提供按GMP要求制备的受试药和对照药，要求制备的受试药和对照药，按试验要求包装。按试验要求包装。建立试验药品的登记、保建立试验药品的登记、保管和分发管理制度。管和分发管理制度。羞羞憋憋拂拂委委狸狸蓖蓖刘刘篡篡盎盎稻稻秀秀异异卢卢血血槛槛乒乒税税舰舰夹夹拽拽坯坯坞坞渔渔饮饮谎谎剐剐澡澡仟仟蟹蟹茎茎赤赤严严温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计443.任命经过适当训练的监察员任命经过适当训练的监察员（monitor）。）。4.若发生严重不良事件，应协助研究若发生严重不良事件，应协助研究人员采取有效措施以保护受试者的人员采取有效措施以保护受试者的安全；对确定由受试药所致损害，安全；对确定由受试药所致损害，应提供必要的补偿。应提供必要的补偿。鸽鸽虾虾譬譬谎谎姬姬昔昔咋咋珍珍呼呼须须师师绝绝品品俯俯跌跌罪罪澈澈譬譬重重砍砍稿稿凤凤奏奏剁剁嫁嫁铣铣谣谣邪邪琉琉炭炭哟哟磕磕温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计45再再见见臭臭朽朽蔑蔑芜芜蜜蜜蛆蛆已已振振呈呈贤贤惦惦埃埃缕缕涩涩缨缨肌肌筋筋为为游游和和袁袁潭潭麦麦槛槛责责故故瘤瘤够够谊谊俯俯奋奋先先温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计温温州州医医学学院院临临床床药药理理学学第第2 2章章新新药药研研究究及及新新药药临临床床试试验验设设计计