第十六章第十六章 抗中枢退行性疾病药抗中枢退行性疾病药目的和要求：w熟悉左旋多巴、苯海索、溴隐亭的作用机制熟悉左旋多巴、苯海索、溴隐亭的作用机制和不良反应。和不良反应。中枢退行性疾病中枢退行性疾病 是指一组因中枢神经元退行变性、脱失是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而而 引起的慢性进行性神经系统疾病引起的慢性进行性神经系统疾病 主要包括主要包括帕金森病帕金森病（Parkinsons disease, PD)Parkinsons disease, PD)阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease, (Alzheimers disease, AD)AD)亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD)(Huntington disease, HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral (amyotrophic lateral sclerosis)sclerosis)第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药PDPD又称震颤麻痹，又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。可分为控所致。可分为原发性（即原发性（即PDPD）和和继发性继发性（帕金森综合征）（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。原发性原发性PDPD主要是主要是黑质中多巴胺神经元变性，黑质中多巴胺神经元变性，纹状体内多巴胺含量减少，使胆碱能神经功纹状体内多巴胺含量减少，使胆碱能神经功能相对占优势，所导致的一系列临床症状。能相对占优势，所导致的一系列临床症状。假说假说1:1:黑质黑质- -纹状体纹状体DA-AchDA-Ach功能失衡功能失衡假说假说2 2：DADA氧化自由基学说氧化自由基学说一、一、拟多巴胺类药拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴(levodopa)【药理作用及作用机制药理作用及作用机制】1. L-dopaL-dopa是是DADA递质的前体物质递质的前体物质 L-dopaL-dopa 多巴胺多巴胺2.2.补充纹状体中多巴胺的不足补充纹状体中多巴胺的不足纹状体纹状体AADCAADC【体内过程体内过程】 口服后口服后0.5-2h 0.5-2h 达高峰达高峰，吸收程度受到多，吸收程度受到多种因素的影响，如种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用均可降低其生物利用度度约约1%1%的左旋多巴的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，透过血脑屏障进入中枢，被氨基酸脱羧酶被氨基酸脱羧酶AADCAADC转化成转化成DADA 其余绝大多数的左旋多巴其余绝大多数的左旋多巴被被肠黏膜等外肠黏膜等外周多巴脱羧酶周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障过血脑屏障药理作用和临床应用药理作用和临床应用1.1.抗帕金森病抗帕金森病 左旋多巴广泛应用于各左旋多巴广泛应用于各类帕金森病，但对吩噻嗪类等抗精神病类帕金森病，但对吩噻嗪类等抗精神病药引起的帕金森病无效药引起的帕金森病无效2.2.治疗肝昏迷治疗肝昏迷 根据假性神经介质学说，根据假性神经介质学说，左旋多巴可补充正常神经传导介质的含左旋多巴可补充正常神经传导介质的含量量 不良反应不良反应 1.1.早期反应早期反应胃肠道反应胃肠道反应 原因：原因：DADA直接刺激胃肠道和兴直接刺激胃肠道和兴奋奋CTZ中中D2R 处理和预防：处理和预防： D2-RD2-R阻断药阻断药多潘立酮多潘立酮可消除恶心，呕吐可消除恶心，呕吐 AADCAADC抑制药抑制药卡比多巴卡比多巴可预防可预防心血管反应心血管反应 3030的人在治疗初期出现直立性低血压：的人在治疗初期出现直立性低血压： DADA作用于交感神经反馈性抑制作用于交感神经反馈性抑制NANA释放，释放， DADA作用于动脉壁作用于动脉壁DA-RDA-R，舒血管舒血管 另有些患者出现心律失常，可能是另有些患者出现心律失常，可能是DADA作用于心脏作用于心脏R R，用相应的阻断剂有效用相应的阻断剂有效2.2.长期反应长期反应 运动过多症：运动过多症：异常动作：异常动作：手足、躯体、舌不手足、躯体、舌不自主运动。自主运动。服用服用2 2年以上者，发生率：年以上者，发生率：9090，可可用用DA-RDA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。 症状波动：症状波动：服用服用3 35 5年后，年后，40408080出现症出现症状波动：状波动：“开关反应开关反应”。可用。可用L-DAL-DAAADCAADC抑抑制药缓释剂、制药缓释剂、DA-RDA-R激动剂、激动剂、MAOMAO抑制剂司莱吉米，抑制剂司莱吉米，少量多次服药等方法防治。少量多次服药等方法防治。 精神障碍；精神障碍；10101515出现精神错乱，表现：出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。可用梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。可用氯氮平氯氮平治疗治疗 药物的相互作用药物的相互作用1.1.维生素维生素B6B6是多巴脱羧酶的辅基是多巴脱羧酶的辅基，可增强，可增强左旋多巴的外周副作用左旋多巴的外周副作用2.2.抗精神病药抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）（吩噻嗪和丁酰苯类）能能阻阻滞黑质滞黑质- -纹状体多巴胺通路，利舍平耗竭多纹状体多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺巴胺，能，能对抗左旋多巴的作用对抗左旋多巴的作用（二）L-Dopa增效药1 1. .氨基酸脱羧酶（氨基酸脱羧酶（AADCAADC）抑制药）抑制药：卡比多巴卡比多巴（甲甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周抑外周AADCAADC 心宁美心宁美：本品：本品L-L-DopaDopa 1:4 1:4或或10102.MAO-B2.MAO-B选择性抑制药选择性抑制药: : 司来吉米司来吉米（丙炔苯丙氨）：（丙炔苯丙氨）：对肠道对肠道MAO-AMAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制无作用，能迅速进入脑内，抑制DADA降降解。解。3.COMT3.COMT抑制药：抑制药：硝替卡朋硝替卡朋：抑制：抑制COMTCOMT，抑制抑制L-dopaL-dopa的的降解。降解。4.4.多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药：溴隐亭、金刚烷胺、利修来得、：溴隐亭、金刚烷胺、利修来得、培高利特、阿扑吗啡培高利特、阿扑吗啡溴隐亭溴隐亭药理作用药理作用 DADA2 2受体激动药受体激动药 激动结节漏斗部的激动结节漏斗部的D D2 2受体：减少受体：减少 催乳素和生长激素的释放催乳素和生长激素的释放 增大剂量激动黑质增大剂量激动黑质- -纹状体通路的纹状体通路的 D D2 2-R-R 临床应用临床应用1.1.闭经或乳溢闭经或乳溢 2.2.治疗治疗PD,PD,辅助左旋多巴控制不自主运动辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象和过度开关现象二、抗胆碱药二、抗胆碱药 苯海索（安坦）苯海索（安坦） 临临床床评评价价：对对PDPD疗疗效效不不明明显显，不不良良反反应较多，现已少用应较多，现已少用 适应证适应证 少少数数不不能能接接受受左左旋旋多多巴巴或或多多巴巴胺胺受受体体激动药的激动药的PDPD患者患者第二节第二节 抗老年性痴呆药抗老年性痴呆药 老年性痴呆：老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，的智能障碍， 表现为表现为记忆力、判断力、抽记忆力、判断力、抽象思维能力象思维能力的丧失，的丧失， 可分为可分为阿尔茨海默痴阿尔茨海默痴呆（呆（ADAD）和血管性痴呆（和血管性痴呆（VDVD） ADAD病程病程3 32020年，确诊后平均存活年，确诊后平均存活1010年年 先有精神死亡，继之肉体死亡先有精神死亡，继之肉体死亡本病的本病的组织学变化特征组织学变化特征： 老年斑、神经元纤老年斑、神经元纤 维缠结、淀粉样蛋白沉积维缠结、淀粉样蛋白沉积认知和记忆的解剖学基础认知和记忆的解剖学基础：海马组织萎缩：海马组织萎缩认知和记忆的功能基础认知和记忆的功能基础： 胆碱能神经兴奋传递障碍胆碱能神经兴奋传递障碍 AchAchR R变性，神经元数目减少。变性，神经元数目减少。治疗以改善症状为主治疗以改善症状为主： 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗剂改善脑微循环药、钙拮抗剂一、胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药w他克林（他克林（TacrineTacrine) )：可逆性胆碱酯酶抑制可逆性胆碱酯酶抑制药。另可：促药。另可：促AchAch释放、增释放、增N-RN-R密度、加强密度、加强神经神经- -肌肉传递、抑制肌肉传递、抑制NMDANMDA神经元毒性、抑神经元毒性、抑MAOMAO活性、促葡萄糖摄取等活性、促葡萄糖摄取等。可延缓病程。可延缓病程6 61212个月（注意肝毒性）。个月（注意肝毒性）。w多奈派齐（多奈派齐（DonepezilDonepezil）：可逆性胆碱酯酶可逆性胆碱酯酶抑制药抑制药w石杉碱甲（石杉碱甲（HuperzineHuperzine A A）：强效、可逆性强效、可逆性胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药二、脑代谢激活药二、脑代谢激活药w吡拉西坦（吡拉西坦（PiracetamPiracetam）（脑复康、酰氨吡脑复康、酰氨吡酮）：酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放释放。 用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精、药物或酒精、药物或COCO中毒引起的记忆障碍。中毒引起的记忆障碍。三、改善微循环药物三、改善微循环药物甲磺酸双氢麦角碱甲磺酸双氢麦角碱 R R阻断药阻断药，扩血管，抑制交感兴奋，去，扩血管，抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧 临床应用：临床应用：脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、ADAD等等 四、钙拮抗剂四、钙拮抗剂尼莫地平（尼莫地平（NimodipineNimodipine) )w作用机制：作用机制：阻阻Ca2+Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛缩，解除血管痉挛w作用特点：作用特点：选择性作用于脑血管平滑肌，扩选择性作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加血流量，显著减少缺血性脑张脑血管，增加血流量，显著减少缺血性脑损伤损伤w临床应用临床应用蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期缺血性神经元保护和血管性痴呆（缺血性神经元保护和血管性痴呆（VDVD） 再见