第第2 28 8章章肝炎病毒肝炎病毒 ( (Hepatitis virus) )病毒性肝炎病毒性肝炎世界性传染病世界性传染病传染性强传染性强传播途径复杂传播途径复杂流行广泛流行广泛发病率较高发病率较高病毒性肝炎的临床特征病毒性肝炎的临床特征乏力乏力食欲减退食欲减退恶心、呕吐恶心、呕吐肝肿大肝肿大肝功能损害肝功能损害黄疸黄疸与肝脏炎症有关的病毒与肝脏炎症有关的病毒 *肝炎病毒肝炎病毒巨细胞病毒巨细胞病毒（CMV）EBEB病毒病毒（EBV）黄热病毒黄热病毒甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（HAV) )乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV) )丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒 ( (HCV) )丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒 ( (HDV) ) ) ) 戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相关病毒肝炎相关病毒（庚型肝炎病毒（庚型肝炎病毒HGV、TTV）肝炎病毒的类型肝炎病毒的类型*肝炎病毒的肝炎病毒的传播途径传播途径*甲、戊型肝炎病毒甲、戊型肝炎病毒：粪粪口途径传播口途径传播乙、丙、丁型肝炎病毒乙、丙、丁型肝炎病毒：血液和血制品血液和血制品性接触性接触母婴母婴庚型肝炎病毒和庚型肝炎病毒和TT型肝炎病毒型肝炎病毒：通过血通过血液和血制品传播液和血制品传播第一节第一节 甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒 （Hepatitis A virus） 甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒 甲型肝炎的病原体甲型肝炎的病原体 甲型肝炎甲型肝炎 世界性世界性急性急性传染病传染病 占病毒性肝炎的占病毒性肝炎的50 年发病数超过年发病数超过200万万一、生物学性状一、生物学性状 1 1、形态与结构、形态与结构 小小RNARNA病毒科病毒科，嗜肝病毒属，嗜肝病毒属 （新肠道病（新肠道病毒毒7272型）型） 无包膜，直径无包膜，直径2732 nm 基因组为基因组为+ss+ssRNA，长约长约7500个核苷酸个核苷酸 有有7个基因个基因 编码区只有一个开放读码框架编码区只有一个开放读码框架（ORF） 分为分为P1、P2、P3区区 P1区编码区编码VP1、VP2、VP3、VP4 P2和和P3区编码病区编码病RNA多聚酶、蛋白多聚酶、蛋白酶等非结构蛋白酶等非结构蛋白 VP1 VP2 衣壳蛋白，含中和衣壳蛋白，含中和抗原决定簇抗原决定簇 VP3 2 2、抵抗力、抵抗力 耐受耐受耐受耐受乙醚、氯仿等脂溶剂乙醚、氯仿等脂溶剂乙醚、氯仿等脂溶剂乙醚、氯仿等脂溶剂 耐酸：耐酸：耐酸：耐酸：在在在在pH3pH3的酸性环境中稳定的酸性环境中稳定的酸性环境中稳定的酸性环境中稳定 不耐热不耐热不耐热不耐热：100100 5 5 minmin可使之灭活可使之灭活可使之灭活可使之灭活 在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月数天至数月数天至数月数天至数月3 3、培养特性、培养特性 易感动物易感动物： 黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴允许性细胞：允许性细胞： Vero、恒河猴胚肾细胞（、恒河猴胚肾细胞（FRHK-4） 人肝癌细胞株（人肝癌细胞株（PLC/PRF/S）等）等 在培养细胞中生长缓慢，在培养细胞中生长缓慢，无无CPE 4 4、抗原性、抗原性 HAVHAV抗原性稳定，仅有一个血清型抗原性稳定，仅有一个血清型抗原性稳定，仅有一个血清型抗原性稳定，仅有一个血清型 衣壳蛋白衣壳蛋白衣壳蛋白衣壳蛋白VP1VP1、VP2VP2、VP3VP3具有抗原性具有抗原性具有抗原性具有抗原性， 可诱导产生可诱导产生可诱导产生可诱导产生中和抗体中和抗体中和抗体中和抗体 二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性传染源：传染源：传染源：传染源：患者、隐性感染者患者、隐性感染者患者、隐性感染者患者、隐性感染者（儿童和青少年）（儿童和青少年）（儿童和青少年）（儿童和青少年） 传播途径：传播途径：传播途径：传播途径： 粪粪粪粪 口途径传播口途径传播口途径传播口途径传播 密切接触传播密切接触传播密切接触传播密切接触传播 潜伏期潜伏期潜伏期潜伏期 15155050 d d（平均（平均（平均（平均3030 d d） 一般为自限性疾病，预后良好一般为自限性疾病，预后良好一般为自限性疾病，预后良好一般为自限性疾病，预后良好，不发展成不发展成不发展成不发展成慢性肝炎和慢性携带者慢性肝炎和慢性携带者慢性肝炎和慢性携带者慢性肝炎和慢性携带者；与肝癌关系不大。；与肝癌关系不大。；与肝癌关系不大。；与肝癌关系不大。可引起爆发流行。可引起爆发流行。可引起爆发流行。可引起爆发流行。致病机制致病机制粪口途粪口途粪口途粪口途径传播径传播径传播径传播口咽部或唾液口咽部或唾液口咽部或唾液口咽部或唾液腺中早期增殖腺中早期增殖腺中早期增殖腺中早期增殖肠道与局部淋巴肠道与局部淋巴肠道与局部淋巴肠道与局部淋巴结中大量增殖结中大量增殖结中大量增殖结中大量增殖入血并入血并入血并入血并形成病形成病形成病形成病毒血症毒血症毒血症毒血症肝脏为最终靶器官肝脏为最终靶器官肝脏为最终靶器官肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或（病毒直接损伤或（病毒直接损伤或（病毒直接损伤或免疫病理作用）免疫病理作用）免疫病理作用）免疫病理作用）通过胆汁通过胆汁通过胆汁通过胆汁随粪便排随粪便排随粪便排随粪便排出体外出体外出体外出体外NKNKNKNK细胞的杀伤作用细胞的杀伤作用细胞的杀伤作用细胞的杀伤作用 肝细胞溶解肝细胞溶解肝细胞溶解肝细胞溶解特异性细胞免疫特异性细胞免疫特异性细胞免疫特异性细胞免疫IFNIFN- - 分泌增加分泌增加分泌增加分泌增加，促进肝细胞表达，促进肝细胞表达，促进肝细胞表达，促进肝细胞表达HLAHLA，HLAHLA介导的介导的介导的介导的CTLCTL对肝细胞的细胞毒作用增强对肝细胞的细胞毒作用增强对肝细胞的细胞毒作用增强对肝细胞的细胞毒作用增强。 致病与免疫机制致病与免疫机制 免疫力持久免疫力持久免疫力持久免疫力持久 特异性体液免疫：特异性体液免疫：特异性体液免疫：特异性体液免疫： HAVHAV IgMIgM：在感染早期即出现，维持两个月左右在感染早期即出现，维持两个月左右在感染早期即出现，维持两个月左右在感染早期即出现，维持两个月左右 HAVHAV IgGIgG：在急性期后期或恢复期早期出现，可在急性期后期或恢复期早期出现，可在急性期后期或恢复期早期出现，可在急性期后期或恢复期早期出现，可 维持多年，对再感染有免疫保护作用维持多年，对再感染有免疫保护作用维持多年，对再感染有免疫保护作用维持多年，对再感染有免疫保护作用。三、微生物学检查法三、微生物学检查法HAV-IgMHAV-IgM检测检测检测检测 *： 早期、快速诊断早期、快速诊断早期、快速诊断早期、快速诊断最可靠的血清学指标最可靠的血清学指标最可靠的血清学指标最可靠的血清学指标 HAV-IgGHAV-IgG检测：检测：检测：检测： 主要用于了解既往感染史、疫苗免疫主要用于了解既往感染史、疫苗免疫主要用于了解既往感染史、疫苗免疫主要用于了解既往感染史、疫苗免疫 效果评价或流行病学调查效果评价或流行病学调查效果评价或流行病学调查效果评价或流行病学调查病原学检查：病原学检查： RT-PCR法检测法检测HAV RNA ELISA法检测法检测HAV抗原抗原 免疫电镜法检测病毒颗粒免疫电镜法检测病毒颗粒四、防治原则四、防治原则一般性预防一般性预防 卫生宣传卫生宣传 保护水源保护水源 加强粪便管理加强粪便管理 搞好饮食卫生搞好饮食卫生毛蚶毛蚶毛蚶毛蚶 特异性预防特异性预防 减毒活疫苗减毒活疫苗 我国已广泛使用我国已广泛使用 灭活疫苗灭活疫苗第二节第二节 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒Hepatitis B Virus, HBV HBVHBV感染的临床类型感染的临床类型无症状携带者无症状携带者重症肝炎重症肝炎急性肝炎急性肝炎慢性乙肝慢性乙肝与肝硬化和肝癌密切相关与肝硬化和肝癌密切相关HBVHBV流行久远、传播广泛流行久远、传播广泛流行久远、传播广泛流行久远、传播广泛，是全球性公共是全球性公共是全球性公共是全球性公共卫生问题卫生问题卫生问题卫生问题：全球全球全球全球3.53.5亿人携带亿人携带亿人携带亿人携带HBVHBV我国为高流行区我国为高流行区我国为高流行区我国为高流行区 感染率感染率感染率感染率 60% 60% HBsAg HBsAg HBsAg HBsAg携带率携带率携带率携带率 8%8% 10%10% 慢性乙肝病人慢性乙肝病人慢性乙肝病人慢性乙肝病人 10001000万万万万80%80%原发性肝癌与原发性肝癌与原发性肝癌与原发性肝癌与HBVHBV慢性感染有关慢性感染有关慢性感染有关慢性感染有关 一、生物学性状一、生物学性状1 1、形态与结构、形态与结构电镜下电镜下电镜下电镜下HBVHBV呈三种不同形态颗粒：呈三种不同形态颗粒：呈三种不同形态颗粒：呈三种不同形态颗粒：DaneDane颗粒：颗粒：颗粒：颗粒：直径直径直径直径4242 nm nm 完整的病毒颗粒，具传染性完整的病毒颗粒，具传染性完整的病毒颗粒，具传染性完整的病毒颗粒，具传染性小球形颗粒：小球形颗粒：小球形颗粒：小球形颗粒：直径直径直径直径2222 nmnm是病毒体复制组装过程中是病毒体复制组装过程中过剩的衣壳过剩的衣壳成分，成分，不含核酸不含核酸，主要含，主要含，主要含，主要含HBsAgHBsAg 管型颗粒：管型颗粒：管型颗粒：管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成由小球形颗粒聚集而成由小球形颗粒聚集而成由小球形颗粒聚集而成 球形，直径球形，直径42nm42nm，呈双层结构呈双层结构 外层外层 病毒病毒包膜，包膜，由脂双层和蛋白质组由脂双层和蛋白质组成，成，含含HBsAg、PreS1、PreS2内层内层 病毒的核衣壳病毒的核衣壳，20面体对称面体对称 核核心心：由核酸和DNA多聚酶组成。核酸为双链环状DNA，但其中有一段为单链结构；衣壳：衣壳：含含HBcAg Dane颗粒的结构颗粒的结构: :Dane颗粒的结构颗粒的结构: :Dane Dane 颗粒颗粒L L L LM M M MS S S S小球形颗粒小球形颗粒管形颗粒管形颗粒HBVHBV感染者血清的感染者血清的感染者血清的感染者血清的电镜图电镜图电镜图电镜图 2 2、HBV的基因结构与功能的基因结构与功能 基因组为不完全双链环状基因组为不完全双链环状DNA 长链（负链）长链（负链）：长度固定，长度固定，3200 bp 短链（正链）短链（正链）：长链的长链的50%100% 负链含负链含4个个ORF： S区、区、C区、区、P区、区、X区区HBVHBV的基因组结构的基因组结构 S S区：区：区：区：由由由由PreSPreS1 1、PreSPreS2 2和和和和S S基因基因基因基因组成组成组成组成 编码编码编码编码PreSPreS1 1、PreSPreS2 2 、HBsAgHBsAg C C区区区区：前：前：前：前C C和和和和C C基因基因基因基因 C C基因编码核心蛋白基因编码核心蛋白基因编码核心蛋白基因编码核心蛋白HBcAg HBcAg Pre-CPre-C与与与与C C基因共同编码基因共同编码基因共同编码基因共同编码Pre-CPre-C蛋白蛋白蛋白蛋白 Pre-CPre-C蛋白经切割加工后形成蛋白经切割加工后形成蛋白经切割加工后形成蛋白经切割加工后形成HBeAg HBeAg P P区：区：区：区：编码编码编码编码DNADNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚酶 X X区：区：区：区：编码编码编码编码HBxAgHBxAg 3、HBV的抗原组成的抗原组成 * HBsAgHBsAg（表面抗原）表面抗原）表面抗原）表面抗原）为糖基化蛋白，在感染者的血液中大量存在，为糖基化蛋白，在感染者的血液中大量存在，为糖基化蛋白，在感染者的血液中大量存在，为糖基化蛋白，在感染者的血液中大量存在，HBVHBVHBVHBV感感感感染的重要标志染的重要标志染的重要标志染的重要标志含有含有T T细胞和细胞和B B细胞表位，刺激机体产生保护性免疫细胞表位，刺激机体产生保护性免疫应答（抗应答（抗-HBSAg-HBSAg），因此），因此HBSAgHBSAg是制备疫苗的最主要是制备疫苗的最主要成分。成分。有共同的有共同的有共同的有共同的a a抗原表位抗原表位抗原表位抗原表位，有两组互相排斥的抗原表位有两组互相排斥的抗原表位有两组互相排斥的抗原表位有两组互相排斥的抗原表位（d/y, w/rd/y, w/r），四四四四种主要的血清种主要的血清种主要的血清种主要的血清型型型型：adradr（我国汉族）（我国汉族）（我国汉族）（我国汉族）, adw, ayr, ayw, adw, ayr, ayw（我国少数名族）（我国少数名族）（我国少数名族）（我国少数名族） PreS1、PreS2抗原性强抗原性强与肝细胞表面受体结合与肝细胞表面受体结合特异性抗体有免疫保护作用特异性抗体有免疫保护作用抗抗PreS1持续时间长持续时间长抗抗PreS2持续时间短持续时间短（2 23 3个月）个月）HBcAg（核心抗原）（核心抗原）存在于病毒的核心及被感染的肝细胞存在于病毒的核心及被感染的肝细胞存在于病毒的核心及被感染的肝细胞存在于病毒的核心及被感染的肝细胞的胞质、的胞质、的胞质、的胞质、胞膜和胞核中胞膜和胞核中胞膜和胞核中胞膜和胞核中一般一般一般一般不游离于血循环中不游离于血循环中不游离于血循环中不游离于血循环中具有很强的抗原性具有很强的抗原性具有很强的抗原性具有很强的抗原性 （抗抗抗抗HBc HBc ）抗抗抗抗HBcHBc没有免疫保护作用没有免疫保护作用没有免疫保护作用没有免疫保护作用抗抗抗抗HBcHBc- -IgMIgM是病毒复制的指标是病毒复制的指标是病毒复制的指标是病毒复制的指标具有具有具有具有T T细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应HBeAg游离存在于血中，也可存在于肝细胞的胞质和胞游离存在于血中，也可存在于肝细胞的胞质和胞游离存在于血中，也可存在于肝细胞的胞质和胞游离存在于血中，也可存在于肝细胞的胞质和胞膜上。膜上。膜上。膜上。与病毒的复制成正比与病毒的复制成正比与病毒的复制成正比与病毒的复制成正比是是是是病毒复制的指标之一病毒复制的指标之一病毒复制的指标之一病毒复制的指标之一抗抗抗抗HBeHBe具有一定的免疫保护作用具有一定的免疫保护作用具有一定的免疫保护作用具有一定的免疫保护作用 Pre-CPre-C区突变区突变区突变区突变 免疫逃逸免疫逃逸免疫逃逸免疫逃逸 3、HBV的复制的复制 HBV复制周期复制周期4、抵抗力抵抗力HBVHBV的抵抗力较强的抵抗力较强的抵抗力较强的抵抗力较强对低温、干燥、紫外线、对低温、干燥、紫外线、对低温、干燥、紫外线、对低温、干燥、紫外线、70%70%乙醇不敏感乙醇不敏感乙醇不敏感乙醇不敏感对高压蒸汽灭菌法、对高压蒸汽灭菌法、对高压蒸汽灭菌法、对高压蒸汽灭菌法、100100加热加热加热加热1 10 0 minmin、0.5%0.5%过氧乙酸、过氧乙酸、过氧乙酸、过氧乙酸、5 5次氯酸钠和次氯酸钠和次氯酸钠和次氯酸钠和 环氧乙烷敏感环氧乙烷敏感环氧乙烷敏感环氧乙烷敏感二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性传染源：传染源：病人、无症状携带者病人、无症状携带者 传播途径：传播途径： 1.1.1.1.血液和血制品传播血液和血制品传播血液和血制品传播血液和血制品传播 血液血液血液血液及血及血及血及血制品、注射、外科、牙科手术、制品、注射、外科、牙科手术、制品、注射、外科、牙科手术、制品、注射、外科、牙科手术、 针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤 2.2.2.2.母母母母婴传播：婴传播：婴传播：婴传播：胎儿期、围生期、哺乳传播胎儿期、围生期、哺乳传播胎儿期、围生期、哺乳传播胎儿期、围生期、哺乳传播 3 3 3 3. . . .性传播及密切接触传播性传播及密切接触传播性传播及密切接触传播性传播及密切接触传播 致病机制致病机制 HBV的致病机制尚未完全清楚的致病机制尚未完全清楚 免疫病理反应以及病毒与宿主细胞间的免疫病理反应以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因相互作用是肝细胞损伤的主要原因 1.1.细胞免疫及其介导的免疫病理反应细胞免疫及其介导的免疫病理反应 特异性特异性CTL的直接杀伤作用的直接杀伤作用 识别肝细胞膜上的识别肝细胞膜上的识别肝细胞膜上的识别肝细胞膜上的HLA-IHLA-I类分子和病毒抗原类分子和病毒抗原类分子和病毒抗原类分子和病毒抗原 直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞 细胞因子的抗病毒效应细胞因子的抗病毒效应 细胞凋亡作用细胞凋亡作用细胞免疫具双重性细胞免疫具双重性细胞免疫具双重性细胞免疫具双重性 细胞免疫是彻底细胞免疫是彻底细胞免疫是彻底细胞免疫是彻底清除清除清除清除病毒的主要因素病毒的主要因素病毒的主要因素病毒的主要因素。 过过过过度度度度的的的的细细细细胞胞胞胞免免免免疫疫疫疫反反反反应应应应引引引引起起起起大大大大面面面面积积积积的的的的肝肝肝肝细细细细胞胞胞胞肝细胞损伤，导致肝细胞损伤，导致肝细胞损伤，导致肝细胞损伤，导致重症肝炎重症肝炎重症肝炎重症肝炎。 细细细细胞胞胞胞免免免免疫疫疫疫功功功功能能能能低低低低下下下下，不不不不能能能能有有有有效效效效清清清清除除除除病病病病毒毒毒毒，导致导致导致导致慢性感染慢性感染慢性感染慢性感染。2.体液免疫及其介导的免疫病理反应体液免疫及其介导的免疫病理反应 特异性抗体特异性抗体特异性抗体特异性抗体HBsAbHBsAb、PreSPreS1 1-Ab-Ab和和和和PreSPreS2 2-Ab-Ab直直直直接清除血循环中游离的病毒接清除血循环中游离的病毒接清除血循环中游离的病毒接清除血循环中游离的病毒 免疫复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊免疫复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊免疫复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊免疫复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等处，激活补体，导致等处，激活补体，导致等处，激活补体，导致等处，激活补体，导致型超敏反应型超敏反应型超敏反应型超敏反应 免免免免疫疫疫疫复复复复合合合合物物物物沉沉沉沉积积积积于于于于肝肝肝肝内内内内，可可可可使使使使肝肝肝肝毛毛毛毛细细细细管管管管栓栓栓栓塞塞塞塞， 导致急性肝坏死，表现为重症肝炎导致急性肝坏死，表现为重症肝炎导致急性肝坏死，表现为重症肝炎导致急性肝坏死，表现为重症肝炎。3.3.自身免疫反应引起的病理损害自身免疫反应引起的病理损害 HBVHBV感感感感染染染染使使使使肝肝肝肝特特特特异异异异性性性性脂脂脂脂蛋蛋蛋蛋白白白白抗抗抗抗原原原原（liver liver specific specific protein, protein, LSPLSP）暴暴暴暴露露露露，LSPLSP作作作作为为为为自自自自身身身身抗抗抗抗原原原原诱诱诱诱导导导导机机机机体体体体产产产产生生生生自自自自身身身身抗抗抗抗体体体体，通通通通过过过过直直直直接或间接作用，导致肝细胞损伤接或间接作用，导致肝细胞损伤接或间接作用，导致肝细胞损伤接或间接作用，导致肝细胞损伤。 HBVHBV免疫耐受产生的条件：免疫耐受产生的条件：免疫耐受产生的条件：免疫耐受产生的条件： 1 1 1 1) ) ) )特异性细胞免疫和体液免疫能力低下特异性细胞免疫和体液免疫能力低下特异性细胞免疫和体液免疫能力低下特异性细胞免疫和体液免疫能力低下 2 2 2 2) ) ) )HBVHBV宫内感染，宫内感染，宫内感染，宫内感染，HBVHBV特异性淋巴细胞特异性淋巴细胞特异性淋巴细胞特异性淋巴细胞克隆被排除克隆被排除克隆被排除克隆被排除； 3 3 3 3) ) ) )幼龄感染幼龄感染幼龄感染幼龄感染HBVHBV，免疫系统尚未发育成熟，免疫系统尚未发育成熟，免疫系统尚未发育成熟，免疫系统尚未发育成熟 4 4 4 4) ) ) )病毒感染量大，致特异性病毒感染量大，致特异性病毒感染量大，致特异性病毒感染量大，致特异性T T细胞被耗竭细胞被耗竭细胞被耗竭细胞被耗竭 机体不能有效地清除病毒，导致机体不能有效地清除病毒，导致机体不能有效地清除病毒，导致机体不能有效地清除病毒，导致HBVHBV持续性感染持续性感染持续性感染持续性感染 4 4. .免疫耐受与慢性肝炎免疫耐受与慢性肝炎S S S S基因变异基因变异基因变异基因变异：a a a a抗原表位基因发生变异抗原表位基因发生变异抗原表位基因发生变异抗原表位基因发生变异，导致导致导致导致HBsAgHBsAg抗原性改变抗原性改变抗原性改变抗原性改变, , , , 出现免疫逃逸和出现免疫逃逸和出现免疫逃逸和出现免疫逃逸和“诊断诊断诊断诊断逃逸逃逸逃逸逃逸”。PreCPreC基因的变异基因的变异基因的变异基因的变异：1896 nt G-A1896 nt G-A突变导致第突变导致第突变导致第突变导致第28282828位位位位TGGTGG变为变为变为变为TAGTAG，使使使使PreCPreC基因不能转译出完基因不能转译出完基因不能转译出完基因不能转译出完整的整的整的整的HBeAgHBeAg。C C基因的变异基因的变异基因的变异基因的变异，导致，导致，导致，导致HBcAgHBcAg抗原位点的改变，抗原位点的改变，抗原位点的改变，抗原位点的改变，出现免疫逃避出现免疫逃避出现免疫逃避出现免疫逃避。5.病毒变异与免疫逃逸病毒变异与免疫逃逸HBV感染后果感染后果：表面抗原携带者表面抗原携带者：新生儿期感染、或HBV感染数量少、HBV抑制机体免疫功能、形成免疫耐受急性肝炎急性肝炎：病毒感染肝细胞的数量不多，机体免疫应答正常慢性肝炎慢性肝炎：病毒感染肝细胞数量较多，机体免疫应答低下，不能及时清除病毒，或病毒出现变异重症肝炎重症肝炎：病毒感染肝细胞的数量多，机体免疫应答过度部分慢性肝炎患者晚期可发展为肝硬化和肝癌肝硬化和肝癌三、微生物学检查法三、微生物学检查法HBV的血清学检查 HBV抗原、抗体检测：抗原、抗体检测： 2 2对半对半 preS1/S2 Ag-Ab preS1/S2 Ag-Ab 血清血清HBV-DNA检测：病毒存在和检测：病毒存在和复制复制的指标的指标 血清血清DNA多聚酶检测：病毒多聚酶检测：病毒复制复制*两对半检查两对半检查 HBsAg, HBsAb HBsAg, HBsAb HBeAg, HBeAb HBeAg, HBeAb HBcAbHBcAb*大三阳大三阳HBsAg(+), HBsAg(+), HBeAg (+) HBeAg (+) ，HBcAb (+)HBcAb (+)*小三阳小三阳HBsAg (+), HBsAg (+), HBeAb (+), HBeAb (+), HBcAb (+)HBcAb (+)HBVHBVHBVHBV抗原、抗体检测结果的临床分析抗原、抗体检测结果的临床分析抗原、抗体检测结果的临床分析抗原、抗体检测结果的临床分析HBsAgHBeAgHBsAgHBeAg 抗抗抗抗HBsHBs抗抗抗抗HBeHBe抗抗抗抗HBcIgMHBcIgM抗抗抗抗HBcIgGHBcIgG结结果分析果分析果分析果分析 + + + + HBVHBVHBVHBV感染者或感染者或感染者或感染者或 无症状携带者无症状携带者无症状携带者无症状携带者 + + + + + + + + + + + + 急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎 （大三阳大三阳大三阳大三阳） + + + + + + + + + + + + 急性感染趋向恢复急性感染趋向恢复急性感染趋向恢复急性感染趋向恢复（小三阳）（小三阳）（小三阳）（小三阳） + + + + + + + + + + + + + + + + 急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎 或无症状携带者或无症状携带者或无症状携带者或无症状携带者 + + + + + + + + + + + + 既往感染，既往感染，既往感染，既往感染，乙型肝炎恢复期乙型肝炎恢复期乙型肝炎恢复期乙型肝炎恢复期 + + + + 既往既往既往既往感染感染感染感染 + + + + 既往感染或接种过疫苗既往感染或接种过疫苗既往感染或接种过疫苗既往感染或接种过疫苗HBsAg 持续持续6个月以上个月以上提示为提示为慢性肝炎或慢性肝炎或HBV携带者携带者 HBsAb 中和抗体中和抗体 见于恢复期、既往感染、疫苗接种后见于恢复期、既往感染、疫苗接种后 阳性提示阳性提示机体对乙肝机体对乙肝有免疫力有免疫力表示表示HBV复制及具有传染性的指标复制及具有传染性的指标*HBeAg抗抗HBclgMHBVDNAHBVDNA多聚酶多聚酶PreS1、PreS2 -Ag四、防治原则四、防治原则筛选供血员筛选供血员加强传染源的管理加强传染源的管理保护易感人群保护易感人群 HBsAgHBsAg血源疫苗血源疫苗血源疫苗血源疫苗 主动免疫主动免疫 HBsAgHBsAg基因工程疫苗基因工程疫苗基因工程疫苗基因工程疫苗 多肽疫苗、核酸疫苗多肽疫苗、核酸疫苗多肽疫苗、核酸疫苗多肽疫苗、核酸疫苗 被动免疫：被动免疫： HBsAbHBsAb免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白乙肝疫苗的接种措施新生儿：出生24h内、1和6个月龄各加强注射一次暴露于血液的高危人群：仍按0-1-6程序，即0、1和6个月间隔三针注射无特效疗法无特效疗法 - -IFN IFN 拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定（lamivudinelamivudine）泛昔洛韦泛昔洛韦泛昔洛韦泛昔洛韦（famciclovirfamciclovir） 有一定疗效有一定疗效有一定疗效有一定疗效单磷酸阿糖腺苷单磷酸阿糖腺苷单磷酸阿糖腺苷单磷酸阿糖腺苷（Ara-AAra-A） 治疗治疗第三节第三节 丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus）形态与结构形态与结构病毒颗粒呈球型，有包膜病毒颗粒呈球型，有包膜直径约直径约 50 nm 一、一、生物学性状生物学性状 HCV的基因结构和功能的基因结构和功能 基因组为基因组为基因组为基因组为ss+RNA, 9.5 kbss+RNA, 9.5 kb 仅有一个长开放阅读框架（仅有一个长开放阅读框架（仅有一个长开放阅读框架（仅有一个长开放阅读框架（ORFORF） CE1NS1/E2NS2NS3NS4NS553 C C区编码区编码区编码区编码的核心蛋白，组成病毒的的核心蛋白，组成病毒的的核心蛋白，组成病毒的的核心蛋白，组成病毒的衣壳衣壳衣壳衣壳 核核核核心心心心蛋蛋蛋蛋白白白白抗抗抗抗原原原原性性性性强强强强，含含含含有有有有多多多多个个个个CTLCTL识识识识别别别别位点位点位点位点。 E1E1区和区和区和区和E2/NS1E2/NS1区区区区编码编码编码编码包膜糖蛋白包膜糖蛋白包膜糖蛋白包膜糖蛋白E1E1和和和和E2E2 具具具具有有有有高高高高度度度度变变变变异异异异性性性性，导导导导致致致致的的的的免免免免疫疫疫疫逃逃逃逃逸逸逸逸作作作作用用用用是是是是病病病病毒毒毒毒在在在在体体体体内内内内持持持持续续续续存存存存在在在在、感感感感染染染染易易易易于于于于慢慢慢慢性性性性化化化化的的的的主要原因主要原因主要原因主要原因。 主要经血液及血制品传播主要经血液及血制品传播主要经血液及血制品传播主要经血液及血制品传播 潜伏期短（潜伏期短（潜伏期短（潜伏期短（7 73333天）天）天）天） 感染易于慢性化感染易于慢性化感染易于慢性化感染易于慢性化 * 40%40%50%50%的丙肝患者可转变成慢性肝炎的丙肝患者可转变成慢性肝炎的丙肝患者可转变成慢性肝炎的丙肝患者可转变成慢性肝炎二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性 部分可发展成肝硬化和肝癌部分可发展成肝硬化和肝癌 20%慢性肝炎可发展成肝硬化慢性肝炎可发展成肝硬化 肝癌患者血中抗肝癌患者血中抗- -HCV阳性率高阳性率高 HCV与与HBV重叠感染易发展成重叠感染易发展成重症肝炎重症肝炎 免疫力不稳定、不持久免疫力不稳定、不持久HCV感染慢性化的机制：感染慢性化的机制：HCV基因易于发生变异，逃避免疫清除基因易于发生变异，逃避免疫清除作用作用HCV在体内呈低水平复制，不易诱导高在体内呈低水平复制，不易诱导高水平的免疫应答水平的免疫应答HCV亦可存在于肝外组织如外周血单核亦可存在于肝外组织如外周血单核细胞，使病毒感染不易清除细胞，使病毒感染不易清除 致病机制致病机制 病毒的直接致病作用病毒的直接致病作用 病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞 免疫病理作用免疫病理作用 特异性特异性CTL对肝细胞的杀伤作用对肝细胞的杀伤作用 缺乏有效疫苗缺乏有效疫苗缺乏有效疫苗缺乏有效疫苗 缺乏特效药物缺乏特效药物缺乏特效药物缺乏特效药物 最常用的药物最常用的药物最常用的药物最常用的药物 IFN-IFN- 主要预防措施主要预防措施主要预防措施主要预防措施 筛选供血员筛选供血员筛选供血员筛选供血员 控制血制品控制血制品控制血制品控制血制品四、防治原则四、防治原则第四节第四节 丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒（hepatitis D virus, HDV） 形态与结构：形态与结构：HDV为为缺陷缺陷RNA病毒病毒球形，直径球形，直径3537 nm，有包膜，有包膜病病毒毒颗颗粒粒内内部部由由HDV RNA和和丁丁型型肝肝炎病毒抗原（炎病毒抗原（HDAg）组成）组成 一、一、生物学性状生物学性状基因组：基因组：基因组：基因组：ssssRNARNA，约，约，约，约1.71.7 kb kb 编码丁型肝炎病毒抗原（编码丁型肝炎病毒抗原（编码丁型肝炎病毒抗原（编码丁型肝炎病毒抗原（HDHDV VAgAg）包膜蛋白包膜蛋白包膜蛋白包膜蛋白HBsAgHBsAg由由由由HBVHBV编码编码编码编码 必须与必须与必须与必须与HBVHBV共感染共感染共感染共感染才能复制完整的病毒颗粒才能复制完整的病毒颗粒才能复制完整的病毒颗粒才能复制完整的病毒颗粒抑制抑制抑制抑制HBVHBV的增殖，的增殖，的增殖，的增殖，HDVHDV亦不能复制亦不能复制亦不能复制亦不能复制HDAgHDVHDV形态和结构图形态和结构图形态和结构图形态和结构图传播途径：传播途径： 与乙型肝炎相同与乙型肝炎相同与乙型肝炎相同与乙型肝炎相同HDV感染的临床类型：感染的临床类型： 可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者预防乙肝的措施同样适合于丁型肝炎。预防乙肝的措施同样适合于丁型肝炎。预防乙肝的措施同样适合于丁型肝炎。预防乙肝的措施同样适合于丁型肝炎。是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性感染方式：感染方式：感染方式：感染方式： 有有有有联合感染联合感染联合感染联合感染或或或或重叠感染重叠感染重叠感染重叠感染两种方式两种方式两种方式两种方式联合感染联合感染联合感染联合感染：HBVHBV和和和和HDVHDV同时感染同时感染同时感染同时感染重叠感染重叠感染重叠感染重叠感染：HBVHBV感染者再发生感染者再发生感染者再发生感染者再发生HDVHDV感染感染感染感染导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化 致病机制致病机制 可能与病毒对肝细胞的直接损伤作可能与病毒对肝细胞的直接损伤作用和机体的免疫病理反应有关用和机体的免疫病理反应有关 1.1.1.1.检测检测检测检测HDAgHDAg：检测血清或肝细胞内检测血清或肝细胞内检测血清或肝细胞内检测血清或肝细胞内HDAgHDAg 检出检出检出检出HDAgHDAg是是是是HDVHDV感染的可靠证据，感染的可靠证据，感染的可靠证据，感染的可靠证据， 也是也是也是也是HDVHDV感染活动的指标感染活动的指标感染活动的指标感染活动的指标2.2.2.2.血清中血清中血清中血清中HDVHDV抗体检测抗体检测抗体检测抗体检测 是目前诊断是目前诊断是目前诊断是目前诊断HDVHDV感染的常规方法感染的常规方法感染的常规方法感染的常规方法 检出检出检出检出抗抗抗抗-HD IgM-HD IgM有早期诊断价值有早期诊断价值有早期诊断价值有早期诊断价值 抗抗抗抗-HD IgG -HD IgG 持续高效价是慢性持续高效价是慢性持续高效价是慢性持续高效价是慢性HDVHDV感染的指标感染的指标感染的指标感染的指标 三、微生物学检查法三、微生物学检查法第五节第五节 戊型肝炎病毒戊型肝炎病毒（hepatitis E virus, HEV） 一、一、生物学性状生物学性状 形态与结构：形态与结构： 病毒体呈球状，无包膜病毒体呈球状，无包膜病毒体呈球状，无包膜病毒体呈球状，无包膜 直径直径直径直径32323434 nm nm 表面有锯齿状刻缺和突起表面有锯齿状刻缺和突起表面有锯齿状刻缺和突起表面有锯齿状刻缺和突起 基因组：基因组：ssRNA，7.5 kb含有含有3个个ORF ORF1编码功能性酶编码功能性酶ORF2编码衣壳蛋白编码衣壳蛋白ORF3编码型特异性抗原编码型特异性抗原抵抗力：抵抗力：HEVHEV对高盐、氯化铯、氯仿等敏感对高盐、氯化铯、氯仿等敏感对高盐、氯化铯、氯仿等敏感对高盐、氯化铯、氯仿等敏感在在在在- - - -70708 8条件下易裂解条件下易裂解条件下易裂解条件下易裂解在液氮中保存稳定在液氮中保存稳定在液氮中保存稳定在液氮中保存稳定培养特性：培养特性：HEVHEV体外培养困难体外培养困难体外培养困难体外培养困难可可可可感感感感染染染染食食食食蟹蟹蟹蟹猴猴猴猴、非非非非洲洲洲洲绿绿绿绿猴猴猴猴、猕猕猕猕猴猴猴猴、黑黑黑黑猩猩猩猩猩猩猩猩及及及及乳猪等多种动物乳猪等多种动物乳猪等多种动物乳猪等多种动物传染源：潜伏期末及急性期病人传染源：潜伏期末及急性期病人 传播途径：传播途径：粪粪- -口传播口传播易感人群：青壮年易感人群：青壮年潜伏期：潜伏期：1060天，平均天，平均40天天二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性 致病机制：致病机制：病病病病毒毒毒毒经经经经胃胃胃胃肠肠肠肠道道道道进进进进入入入入血血血血流流流流，在在在在肝肝肝肝细细细细胞胞胞胞内内内内复复复复制制制制，然后释放到血液和胆汁中，经粪便排出体外然后释放到血液和胆汁中，经粪便排出体外然后释放到血液和胆汁中，经粪便排出体外然后释放到血液和胆汁中，经粪便排出体外。HEVHEV通通通通过过过过对对对对肝肝肝肝细细细细胞胞胞胞的的的的直直直直接接接接损损损损伤伤伤伤和和和和免免免免疫疫疫疫病病病病理理理理作作作作用引起肝细胞的炎症或坏死用引起肝细胞的炎症或坏死用引起肝细胞的炎症或坏死用引起肝细胞的炎症或坏死。 临床类型：临床类型：表现为急性肝炎或重症肝炎表现为急性肝炎或重症肝炎不发展为慢性肝炎不发展为慢性肝炎电镜或免疫电镜技术检测患者粪便中的电镜或免疫电镜技术检测患者粪便中的电镜或免疫电镜技术检测患者粪便中的电镜或免疫电镜技术检测患者粪便中的HEVHEV颗粒颗粒颗粒颗粒 RT-PCRRT-PCR法检测粪便或胆汁中的法检测粪便或胆汁中的法检测粪便或胆汁中的法检测粪便或胆汁中的HEV RNAHEV RNA 用用用用ELISAELISA法检查血清中的抗法检查血清中的抗法检查血清中的抗法检查血清中的抗HEV IgMHEV IgM或或或或IgGIgG三、微生物学检查法三、微生物学检查法一般性预防原则与甲型肝炎相同：一般性预防原则与甲型肝炎相同： 保护水源，做好粪便管理保护水源，做好粪便管理；加强加强食品卫生管理，注意个人和环境卫生食品卫生管理，注意个人和环境卫生。无有效疫苗无有效疫苗无特效药物无特效药物四、防治原则四、防治原则庚型肝炎病毒庚型肝炎病毒hepatitis G virushepatitis G virus，HGVHGV临床特点临床特点主要经肠外途径传播主要经肠外途径传播一般临床症状轻，黄疸少见一般临床症状轻，黄疸少见病毒血症持续时间长，存在病毒血症持续时间长，存在HGVHGV慢性携带慢性携带者者发展成慢性肝炎的比例较丙型肝炎少见发展成慢性肝炎的比例较丙型肝炎少见由于由于HGVHGV与与HBVHBV和和HCVHCV有共同的传播途径，有共同的传播途径，可与之同时或重叠感染可与之同时或重叠感染二、输血传播肝炎病毒二、输血传播肝炎病毒Transfusion transmitted virus,TTVTransfusion transmitted virus,TTV19971997年首先发现的一种新型肝炎相关病年首先发现的一种新型肝炎相关病毒。毒。主要通过血液或血制品传播。主要通过血液或血制品传播。TTV思考题思考题1.1.目前公认的人类肝炎病毒有哪几种目前公认的人类肝炎病毒有哪几种? ?各以什么途径传播各以什么途径传播? ?2.2.与与HBVHBV相比较，相比较，HAVHAV的致病性有哪些特点的致病性有哪些特点? ?3.3.简述简述HBVHBV的形态结构及抗原组成。的形态结构及抗原组成。4.4.简述简述HBVHBV的致病性及免疫性。的致病性及免疫性。5. HBV5. HBV血清学检查内容主要有哪些血清学检查内容主要有哪些? ?表示表示HBVHBV复制及具有传染复制及具有传染性的指标有哪些性的指标有哪些? ?6.6.试述试述HCVHCV感染易于慢性化的可能机制。感染易于慢性化的可能机制。7. 7. 试述试述HBVHBV和和HCVHCV在致病性和免疫性方面的异同。在致病性和免疫性方面的异同。8. HAV8. HAV与与HEVHEV在生物学性状与致病性方面的异同点。在生物学性状与致病性方面的异同点。2.2.与与HBVHBV相比较，相比较，HAVHAV的致病性有哪些特点的致病性有哪些特点? ?HAV(1)通过消化道感染，可引起暴发流行；通过消化道感染，可引起暴发流行；(2)引起急性肝炎，不转为慢性和携带状态引起急性肝炎，不转为慢性和携带状态(3)与肝细胞癌发生关系不大；与肝细胞癌发生关系不大；(4)不垂直传播，无先天性感染；不垂直传播，无先天性感染；(5)感染对象主要为儿童、青少年。感染对象主要为儿童、青少年。7. 7. 试述试述HBVHBV和和HCVHCV在致病性和在致病性和免疫性方面的异同免疫性方面的异同相同点：传染源均为无症状的携带者和患者；传播途径均主要通过输血和注射传播，也可以通过母婴垂直和密切接触传播；临床特点均可引起无症状抗原携带状态、中或重度肝损害、慢性肝炎。与肝癌、肝硬化关系密切。不同点：HCV亚临床感染多见，临床症状较轻，但慢性化程度更高；HBV感染的免疫病理反应以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因；HCV的致病机制与病毒的直接损伤肝细胞和免疫病理损伤有关；HBV的表面抗原有较强的免疫原性，可刺激机体产生中和抗体，已有疫苗用于主动免疫。HCV的包膜抗原较易变异，病后免疫力不强，再感染多见，无疫苗预防。8. HAV8. HAV与与HEVHEV在生物学性状与在生物学性状与致病性方面的异同点致病性方面的异同点相同点：相同点：形态结构：均为无包膜的小球形的颗粒，核酸类型为（+）ssRNA。致病性：A.传染源均是患者及隐性感染者，感染类型均多为隐性感染。B.均通过粪-口途径传播。带毒粪便污染食物、水源、海产品等均可造成散发性或爆发性流行。C.临床均表现为急性肝炎，不转为慢性。主要区别：分类：HAV属小RNA病毒科；HEV属杯状病毒科。形态：HAV为直径27nm的小球形颗粒；HEV略比HAV大，表面有刻缺和突起。血清型：HAV为单一血清型，免疫原性稳定；HEV有两个基因型，有变异株。抵抗力：HAV抵抗力强；HEV则对高盐、氯仿等敏感，抵抗力弱。易感对象：易感对象：HAV以儿童、青少年为主；HEV则为成人，尤其孕妇感染死亡率高。免疫性：HAV感染后可获牢固的免疫力；HEV感染后免疫力持续时间不长。特异预防：HAV已有疫苗预防，丙种球蛋白、胎盘球蛋白，被动免疫效果好；HEV尚无疫苗，丙种球蛋白、胎盘球蛋白、被动免疫无效。