如何保证药品生产企业如何保证药品生产企业 质量管理体系的有效性质量管理体系的有效性1一、质量管理概述一、质量管理概述1.1.质量管理质量管理定义：在质量方面指挥和控制组织的协调的活动。通常包括制定质量方针和质量目标、质量策划、质量控制、质量保证和质量改进。(1)(1)制定质量方针、质量目标，为实现质量目标实施质量策划、质量控制、质量保证、质量改进等全部活动，即为质量管理。(2)(2)质量管理职能是通过建立实施、保持和持续改进质量管理体系来实现的。 2除质量管理外，组织的其他经营过程还包括：生产、财务、营销、物质等管理过程。这些管理过程本身都存在质量活动，其工作质量目标也都包括向顾客提供满意的产品质量。因此，质量管理是构成各项管理的重要内容，也只有与各项管理融为一体，才能实现其自身目标。(4)(4)质量管理经过一个世纪的历程，发展至现在的全面质量管理阶段。即除了产品质量外，还包括过程质量、体系质量。以全面质量为中心，全员参加为基础，对质量全过程进行动态管理。32.2.质量控制质量控制定义：定义：质量管理的一部分，致力于满足质量要求。 药品质量控制是GMP的一部分。它涉及取样、规格标准、试验以及组织机构、文件管理和产品发放程序。这些规定确保进行必要的有关试验、在断定质量符合要求前，物料不准发放使用、产品不准销售。质量控制不仅仅局限于实验室的操作，而应涉及能影响产品质量的所有规定。43.3.质量保证质量保证 定义：质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任。 药品GMP是质量保证的一部分。质量保证不能混同于“保证质量”。保证质量属于质量控制的范围。质量保证可分为： 内部质量保证：是对组织的管理者提供信任，使其确信组织的质量管理体系有效运行。 外部质量保证：主要是向顾客提供信任，展示组织具备持续满足其要求的能力。质量保证的核心是提供足够的信任。5 制药企业必须确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品批准文件的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效的风险。实现这一目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内部各个部门不同层次的人员以及供应商、经销商共同参与并承担各自的义务。为达到这一目标，制药企业必须建立涵盖GMP以及质量控制在内的综合性质量保证系统。制药企业应以文件的形式对质量保证系统做出规定，并监督其有效性。质量保证系统的各个组成部分均应配备足够称职的人员和场所、设备设施，企业法人代表（或企业负责人）以及生产、质量负责人还有其它法律责任。 6二、加强质量管理的重要性与紧迫性二、加强质量管理的重要性与紧迫性1.1.随着社会的发展和科学技术的进步，全球贸易的竞争加剧，精明的企业的管理者已清醒地认识到低廉的价格不再是顾客购买商品时考虑的唯一因素，产品和服务的质量才是吸引顾客的真正原因。2.2.由于现代产品技术含量如此之高，不合格产品带来的后果就非常严重，所以顾客的着眼点不再局限于产品的最终检验是否符合技术标准，而是要求产品在生产过程中的每一环节都有质量保证。为此，世界上许多国家都相应地制定各种质量保证标准和制度。随着国际间经济、技术和合作的深入发展，要求各国所依据的标准协调一致，以便成为评定提供产品和服务各厂商质量保证活动的统一尺度。3.3.由于信息技术的高速发展到了互联网时代，特别是各种质量监督手段的强化，一个不合格产品的信息，就可能致企业于死地。7三、质量管理标准国际化发展趋势三、质量管理标准国际化发展趋势 1.1.国国际际贸贸易易的的壁壁垒垒突出表现在技术壁垒上，其形式为技术法规、标准、合格评定程序等。产品的优势、市场的优势，其核心是技术上的优势，最终体现在标准、专利上的优势。“三流企业卖苦力，二流企业卖产品，一流企业买专利，超一流企业卖标准”。生产过程和资本流通的国际化，是企业组织形态国际化的前提。技术法规、标准、合格评定程序等是质量管理的基础性、实质性内容，采用国际通用的标准和准则使传统的质量管理必然要跨越企业和国家的范围而国际化。市场经济带来的个性化、生产的随意性以及社会利益的冲突必然要强化法律法规的作用。因此，技术法规、标准、合格评定程序的国际化也必然对企业乃至政府行为的规范的制约和引导功能会越来越明显。82.2.国际化药品质量管理标准的提高国际化药品质量管理标准的提高 2003年7月布鲁塞尔ICH会议提出：制定一个可协调的药品质量管理体系指南用于药品整个生命周期，以强调将质量风险管理和科研一体化。该药品质量体系指南（Q10）的指导思想是融合ISO质量管理制度的概念，补充现有GMP法规的不足，在现有GMP和ISO概念基础上建立一个完整的适用于药品整个生命周期的质量管理制度，促进企业从原来的较为单一的GMP生产管理阶段向一个综合的药品质量管理范畴转移，以确保来自企业、管理当局以及病人等各方的质量需求能得到充分的体现和满足。9该指南适用于制剂用原料药和制剂产品包括生物制剂（制品）在内的整个生命周期，涉及制剂研发阶段，但研发阶段的基础研究和临床研究阶段不包括在内。目前该指南的起草工作已接近尾声，预计2007年春天递交给ICH执行委员会批准。注：ICH协约三方为美国、欧盟、日本的制药企业以及管理机构10四、我国药品生产企业四、我国药品生产企业GMPGMP认证后基本情况认证后基本情况 1.1.基本情况基本情况 至今通过我国药品GMP认证的企业有4500余家，初步形成了具有中国特色的药品GMP认证管理体系； 我国专利药品非常匮乏； 2006年出现重大药品质量事故即齐二药丙二醇事件和安徽 华源欣弗事件。11 SFDASFDA加强监管加强监管 为贯彻落实全国整顿和规范药品市场秩序工作会议精神，保证药品规范生产和上市质量，2006年6月28日，国家食品药品监督管理局印发了全国药品生产专项检查实施方案。面对严峻现状并落实国务院关于药品生产专项检查精神，药监部门将进一步加强监管，国家飞行检查覆盖面的比例为15%。自去年5月至今，国家药监局抽查（飞行检查）的40多家药企中，90%被收回GMP证书。12各省局组织的检查中也有100多家药企的GMP证书被收回。明年国家药监局还将发布新版的GMP标准，旨在提高药品生产的准入门槛。对于那些不顾产品质量，造成人民群众身体伤害的厂家，药监部门将予以坚决打击。药监部门还将与司法机关联手，加大监管力度，对发生问题的企业，企业负责人可能要承担刑事责任。13据健康报报道，10月27日，国家食品药品监督管理局药品安全监管司司长边振甲在第七届北大生物医学论坛上坦承，中国正处于药品风险暴露期，药品安全监管面临着前所未有的压力和挑战。面对严峻现状，药监部门将进一步加强监管，国家药监局近日将派出20个工作组奔赴全国20个省，开展对药品生产企业的专项检查。 14中国通过GMP认证能够从事药品生产企业有4500余家，在激烈的市场竞争中，部分企业法律、质量、道德意识淡漠，违规违法生产。对于那些不顾产品质量，造成人民群众身体伤害的厂家，药监部门将予以坚决打击。明年国家药监局还将发布新版的GMP标准，旨在提高药品生产的准入门槛。此外，药监部门还将与司法机关联手，加大监管力度，对发生问题的企业，企业负责人可能要承担刑事责任。 15五、药企质量管理体系存在的问题与对策探讨五、药企质量管理体系存在的问题与对策探讨 （一）对（一）对GMPGMP认证认识上的误区认证认识上的误区企企业业的的最最高高管管理理者者把把拿拿到到GMPGMP证证书书当当成成唯唯一一目目的的，对对建建立立一一个有效运行质量管理体系重大意义认识不足。个有效运行质量管理体系重大意义认识不足。 GMP认证本身就是一个制度性的系统，其目的在于促进认证企业的质量管理体系能有效运行。 质量管理体系是“在质量方面指挥和控制组织的管理体系” ，GMP的贯彻执行是靠质量管理机构的指挥、控制和协调来实施的。因此，无论怎样强调质量管理体系的重要性都不过分。16（二）质量管理部门机构职能存在的问题 企业负责人认为药品生产质量责任是质量部门的事，对企业企业负责人认为药品生产质量责任是质量部门的事，对企业质量方针、目标和职责既无清楚认识（或认识模糊）也未质量方针、目标和职责既无清楚认识（或认识模糊）也未负起质量责任。负起质量责任。 “管理者应首先被管理”。无数事实均已证明，“一个不被组织约束的管理者，无论对其组织还是本人其后果都将是灾难性的”。企业的最高管理者的任务就是要通过具体的领导作用在组织内部创造一个质量管理体系，并使之有效运行。他（他们）应直接参与到质量管理活动中制定企业的质量方针和质量目标，周密地进行质量体系策划，跟踪质量管理体系运作状态，把握好体系运作的时点，审时度势，使体系运作高高效或低成本。因此，作为管理者应当这些观念的建立即涉及认证的质量，而认证的质量是质量认证的生命。保持质量认证生命和活力的惟一途径就是不断提高体系的有效性和效率。17质量管理机构不健全 质量管理体系组织机构应包含质量控制、质量保证等内容，倡导以质量管理为基础的综合管理体系的建立。 综合性质量管理部门体现的质量职能： 质量监督；规定的工作任务范围内的质量检验或检查； 质量协调；调解质量方面的争议或体系运行中出现的问题； 质量审核；审核所有质量活动是否符合规范要求。18 组织机构设立原则：组织机构设立原则： 整体性 无空白 无重复无交叉19组织机构模式（质量管理部门）20质量职能存在空缺、重叠或含糊不清。质量职能存在空缺、重叠或含糊不清。 各部门/岗位应分工明确，有足够的授权。 按部门/岗位逐级逐岗位制定职责，权责清晰、无空白、无重叠，以便更好地在工作中落实。 21示例：质量管理部门职责示例：质量管理部门职责负责药品生产全过程的质量管理和检验。包括物料、中间产品、工艺用水及生产环境洁净度等的检验；同时要实施对生产全过程的监控管理以及自检、验证、培训管理和评价、审核。1.制定原料、辅料、包装材料、中间产品、成品的内控标准和检验操作规程；2.制定取样和留样制度；3.制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液管理办法；4.决定物料和中间产品的使用；5.审核成品放行前的有关记录，决定成品放行；226.审核不合格品处理程序；7.对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；8.平价物料、中间产品和成品的质量稳定性，为确定物料储存期、成品有效期提供数据；9.制定质量管理和检验人员的职责；10.参与对主要物料供应商的审计；11.对产品生产的全过程实施有效监控。23示例：质量管理部经理示例：质量管理部经理/ /质量总监职责质量总监职责 1.负责药品生产全过程的质量监督和质量保证；2.负责质量管理文件的制定、修订和审批以及工艺规程和生产SOP的审批；3.负责组织建立生产质量管理文件系统并监督实施；4.负责制定验证/校验计划，组织制定验证文件和实施生产验证并审批验证报告；5.负责原料、辅料、包装材料、中间产品、成品的取样、检验、评价并作出是否准予放行的决定；6.负责组织对物料供应商质量体系的审计，批准关键物料供应商；247.负责产品稳定性的评价及产品留样考察；8.负责质量控制实验室的管理；9.负责对不合格品的处理；10.负责处理用户投诉和组织走访用户；11.负责组织和实施GMP自检；12.负责公司员工培训的指导监督和本部门员工培训；13.负责审核厂房设施的改造维护、设备维修管理文件及监督实施。25质量管理人员素质及培训未达到要求，人员频繁更质量管理人员素质及培训未达到要求，人员频繁更换并流失严重、数量不够。换并流失严重、数量不够。 药品质量管理部门负责人和质量管理人员的素质高低对药品生产质量起着决定性的作用，提高质量管理人员的素质和数量，保持这支队伍的相对稳定是确保各项质量活动正常开展的关键。（药品监督管理部门也会逐步加强对企业这部分人员的备案管理制度）26加强对质量管理人员的培训，保持质量管理人员队伍的相对稳定。 质量管理人员的基本素质应根据岗位层次确定，不同层次应有不同要求。质量管理人员的数量应足够（与生产品种和规模相适应），可以一专多能（尤检验人员），但要能保证质量管理工作的正常进行。随着质量管理手段逐步深入，人员要求具备足够的专业技术水平、法律观念、资质经验。能够熟练掌握检验技术，正确判断和处理药品质量管理过程中发生的各种问题。靠人才引进或自身培训建设质量管理人员队伍，但保持其相对稳定是非常重要的，加强培训是手段之一。 27（三）质量检验设施设备条件存在的问题质量检验设施设备条件与生产品种和规模不相适应 要求：场所、设施、设备、仪器（包括检验用消耗品）应与生产品种和规模相适应。 场所面积应足够，具备理化、仪器、微生物检测、留样、标本室等； 微生物检测室净化空调系统与生产区分开； 微生物检测室洁净级别应为万级背景下的百级环境，设计布局无菌检测、微生物限度检测、阳性对照操作。 28（四）质量检验方面存在的主要问题（四）质量检验方面存在的主要问题 未按内控质量标准（物料、中间产品、成品）检验结果去未按内控质量标准（物料、中间产品、成品）检验结果去作判定（检验结论应符合法定标准）。作判定（检验结论应符合法定标准）。 检检 验验 有有 漏漏 项项 ， 未未 进进 行行 全全 项项 检检 验验 即即 判判 定定 合合 格格 出出 厂厂 。有检验结果却无原始检验记录支持。有检验结果却无原始检验记录支持。 报告日期不符合检验周期要求。报告日期不符合检验周期要求。 检检验验记记录录缺缺乏乏原原始始性性、可可追追溯溯性性。如如炽炽灼灼残残渣渣：无无平平行行样样记记录录，出出处处看看不不到到。坩坩埚埚、容容量量瓶瓶空空瓶瓶、样样品品的的称称重重及及平均值计算公式等均未体现在原始记录上。平均值计算公式等均未体现在原始记录上。29 仪器使用记录设计项目不全，未记录样品名称、批号。仪器使用记录设计项目不全，未记录样品名称、批号。 标准品、检定菌购入、领发、传代灭活记录不完全。标准品、检定菌购入、领发、传代灭活记录不完全。 检验记录、检验报告内容不全，格式不规范。如：记录无检验记录、检验报告内容不全，格式不规范。如：记录无文件编码，检验报告书未包括无菌、热源检查项目。文件编码，检验报告书未包括无菌、热源检查项目。 实验室管理问题：试剂标签不规范，培养基、鲎试剂储存实验室管理问题：试剂标签不规范，培养基、鲎试剂储存不符合要求，玻璃仪器洗刷存放管理不规范等。不符合要求，玻璃仪器洗刷存放管理不规范等。 完善质量标准，检验操作规程、实验室管理等相关文件内容，最关键的是加强质检人员的培训，提高法律意识和专业技术水平。 30（五）质量管理方面存在的主要问题五）质量管理方面存在的主要问题 取样、留样不规范取样、留样不规范 取样、留样问题包括物料、中间产品、成品的取样、留样环境；取样、留样数量；取样方法、条件；留样保存条件、保留时间；取样后物料的使用、留样观察内容和稳定性考察批次；取样、留样记录、取样标记、取样、留样台账等方面的规范。 31供应商审计、管理走过场，档案资料严重缺失供应商审计、管理走过场，档案资料严重缺失 对物料供应商进行资质审核，质量体系审核，产品审核（样品检测，三批产品工艺验证，必要的做产品稳定性考察）以及现场考察选择确定供应商。将供应商作为本企业质量体系的子系统，对其适时进行监控和管理，确保其供货质量和数量。 应定期对关键的供应商的质量体系进行复审，对其供货质量的历史情况进行汇总分析，确定是否再次使用。32标签管理监控不到位标签管理监控不到位 应设标签管理员负责标签审核及报批备案； 审核选择标签印刷商，对标签印刷商进行适时监控。 33生产过程监控表面化生产过程监控表面化 应对药品生产全过程实施有效的监控，监控可以划分为四个基本环节： 对原辅料和包装材料的采购和控制； 对生产过程与中间产品的控制（包括生产过程中的人、机、料、法、环等与产品质量有关的各环节）； 对产品进行检验与质量评价； 成品的发运与收回的控制。 34生产偏差与不合格品发现问题缺少记录及调查分析生产偏差与不合格品发现问题缺少记录及调查分析 如：生产过程偏离了工艺参数的要求；如：生产过程偏离了工艺参数的要求； 物料平衡超出了平衡限度；物料平衡超出了平衡限度； 环境条件发生了变化；环境条件发生了变化； 生产过程出现了异常情况；生产过程出现了异常情况； 生生产产设设备备（包包括括与与产产品品接接触触的的或或对对产产品品质质量量有有影影响响的的介介质）出现了故障；质）出现了故障； 生产设备、与药品直接接触的容器具清洁未达标；生产设备、与药品直接接触的容器具清洁未达标； 中间产品或产品不合格，需要返工处理。中间产品或产品不合格，需要返工处理。 35完善偏差与不合格品处理程序，发现问题要详细记完善偏差与不合格品处理程序，发现问题要详细记 录，对偏录，对偏差进行调查，根据调查情况进行分析，视其严重程度作出判断差进行调查，根据调查情况进行分析，视其严重程度作出判断提出处理意见以及整改和预防措施。处理结果必须报告质量管提出处理意见以及整改和预防措施。处理结果必须报告质量管理部门，需要时质量管理部门应参与分析调查。理部门，需要时质量管理部门应参与分析调查。应设专人观察每天的技术指标，即使都正确，也要做趋势分应设专人观察每天的技术指标，即使都正确，也要做趋势分析。良好的管理，需要及时分析控制中的数据，尤其是突然变析。良好的管理，需要及时分析控制中的数据，尤其是突然变化的数据，应对其作趋势分析。检查历史性资料在正常情况下化的数据，应对其作趋势分析。检查历史性资料在正常情况下的变化。的变化。应定期对产品质量进行回顾，对生产中所用的原料、关键的应定期对产品质量进行回顾，对生产中所用的原料、关键的工艺控制点、不合格批次的产品、偏差、稳定性等方面进行质工艺控制点、不合格批次的产品、偏差、稳定性等方面进行质量回顾，以考察工艺的一致性及变化趋势。量回顾，以考察工艺的一致性及变化趋势。36文文件件制制定定生生搬搬硬硬套套，未未融融会会贯贯通通形形成成系系统统，缺缺乏乏可操作性；对文件系统的重要性认识不足。可操作性；对文件系统的重要性认识不足。文文件件是是企企业业的的法法规规，建建立立起起有有效效的的文文件件管管理理系系统统是是企企业业 从人治到法制的变革。从人治到法制的变革。“良良 好好 的的 文文 件件 管管 理理 系系 统统 是是 质质 量量 保保 证证 体体 系系 的的 重重 要要 组组 成成 部部 分分 。 书书 面面的的文文件件能能防防止止由由口口头头交交流流可可能能引引起起的的差差错错并并使使批批的的历历史史具具有有可追溯性可追溯性”。文文件件的的制制定定要要符符合合企企业业实实际际并并有有可可操操作作性性，审审核核、批批准准、修订、使用、管理要符合规定；修订、使用、管理要符合规定；充分认识及实施对文件培训；充分认识及实施对文件培训；设置对实施文件的检查。设置对实施文件的检查。37用户投诉无记录、报告或记录、报告内容不全用户投诉无记录、报告或记录、报告内容不全 用用户户的的质质量量投投诉诉作作为为GMPGMP的的一一部部份份，应应给给予予重重视视。通通过过用用户户对对产产品品质质量量的的投投诉诉可可以以发发现现产产品品存存在在的的缺缺陷陷，帮帮助助企业质量体系的持续改进。企业质量体系的持续改进。 完善用户质量投诉程序，对用户的质量投诉应详细记录，完善用户质量投诉程序，对用户的质量投诉应详细记录，并根据情况进行必要的调查，写出处理报告。并根据情况进行必要的调查，写出处理报告。 38自检管理不深入、不重视效果自检管理不深入、不重视效果 自检即企业的内部质量审计，是企业内部组织有资格的人员按GMP标准和企业的内控标准进行的全面检查。至少一年一次。 自检组织机构、自检计划、参加自检人员的条件均应在自检程序文件中明确规定。 自检不只是对正常生产的检查，还应包括对有质量缺陷的产品的召回。关键是要通过自检找出企业在执行GMP过程中存在的偏差，并对质量体系运行情况做出评价，提出纠正偏差的措施。检查时要详细记录不符合之处，根据提出的问题进行讨论和培训，制定整改计划，写出自检报告。同时要落实整改责任，实施追踪检查。39六、认证检查评定标准与现场认证检查的发展 1.1.近十年来，我国药品GMP认证工作虽然存在着这样那样的问题，但通过GMP认证工作的开展使药品生产企业初步建立起质量管理体系，并逐步走上了规范化的轨道。毋庸置疑，药品GMP认证所取得的成绩是巨大的。2.2.前一阶段的GMP认证检查，主要是检查企业从组织机构、人员配置、厂房设施设备以及生产质量管理文件方面是否基本具备了GMP要求。与其说是动态检查但与真正的动态检查还有很大差距。403.3.我国的药品GMP标准，必须要执行国际社会认可的标准。 GMP认证检查评定标准已经在不断修订和提高，从原来的225条增加到235条，现SFDA网站又公布修订药品药品GMPGMP认证认证检查评定标准检查评定标准（征求意见稿）即268条。 下一阶段的GMP认证检查，在企业已经过第一步认证并基本具备组织机构及人员、硬件和文件管理系统的条件下，重点要检查的是企业动态的监控管理是否到位，能否为生产出合格的产品提供可靠的保证。414243