降降 糖糖 药药 物物 糖尿病药物治疗需面对的问题糖尿病药物治疗需面对的问题选择何种或哪些药物开始治疗？起始量是多少？血糖可降低多少?怎么调整剂量?会不会出现低血糖？一、降糖药物的分类一、降糖药物的分类 种类、作用机制、副作用、注意事项种类、作用机制、副作用、注意事项二、降糖药物的选择二、降糖药物的选择三、自己的做法三、自己的做法九大类降糖药物九大类降糖药物DDP-4抑制剂抑制剂磺脲类磺脲类格列格列奈类奈类SGLT2SGLT2抑抑制剂制剂-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂双胍类双胍类GLP-1胰岛素胰岛素促促胰胰岛岛素素分分泌泌剂剂非非促促胰胰岛岛素素分分泌泌剂剂噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类双胍类药物双胍类药物双胍类药物双胍类药物q种类苯乙双胍二甲双胍 Adiposetissue二甲双胍：抗高血糖作用机制MuscleLiver降低肝糖异生使降低肝糖异生使肝糖输出减少肝糖输出减少75%抑制肠道葡萄糖抑制肠道葡萄糖吸收入血吸收入血改善胰岛素抵抗增加外周糖的增加外周糖的利用利用40%减少游离减少游离脂肪酸脂肪酸改善胰岛素抵抗，全面控制空腹和餐后高血糖改善胰岛素抵抗，全面控制空腹和餐后高血糖二甲双胍作用地位Cusi, 2000Cusi, 2000胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症型型糖尿病糖尿病中心性中心性肥胖肥胖高血压高血压 TGTG HDL HDL PAI-1PAI-1 纤维蛋白原纤维蛋白原 脂毒性脂毒性减少心血管疾病减少心血管疾病? ? Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998二甲双胍超越降糖的益处全面控制心血管病多重危险因素全面控制心血管病多重危险因素 二甲双胍剂量疗效依赖性研究二甲双胍剂量疗效依赖性研究最佳疗效20002000mg/mg/天，可降低HbA1cHbA1c达2 2500 mg1000 mg1500 mg2000 mg2500 mg HbA1C (%)(p1.41.4mg/dl（GFR60ml/min）使用静脉内造影使用静脉内造影剂当天当天肝功能不全肝功能不全感染；酗酒感染；酗酒缺氧或接受大手缺氧或接受大手术磺磺 脲脲 类类磺磺脲类降糖降糖药物的种物的种类、特点、特点化学名化学名 英文名英文名 每片剂量每片剂量(mg) 剂量范围剂量范围(mg/d) 作用时间作用时间(h) 肾脏排泄肾脏排泄(%)格列本脲格列本脲 Glibenclamide 2.5 2.515.0 1624 50格列吡嗪格列吡嗪 Glipizide 5 2.530.0 812 89格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 5 520 612格列齐特格列齐特 Gliclazide 80 80320 1020 80格列齐特缓释片格列齐特缓释片 30 30120 1220格列喹酮格列喹酮 Gliquidone 30 30180 8 5格列美脲格列美脲 Glimepiride 1，2 18 24 60磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理刺激胰岛B细胞分泌胰岛素与B细胞膜上的SU受体结合，关闭K+通道，开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物的副作用磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为： 低血糖，体重增加，高胰岛素血症- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长可能的心血管不良反应？-有争论 认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应磺磺脲类药物物临床床应用的注意点用的注意点降糖效果及剂量与残存的胰岛功能有关：新诊断、FBS13.9mmol/L、有较好胰岛功能、胰岛抗体阴性的效果较好中度肾功能减退（肌酐清除率30-60ml/min）宜选用格列喹酮一般每天最大剂量用到4片-6片不用于B细胞功能衰竭/急性代谢紊乱/严重并发症/妊娠药物影响：阿司匹林、别嘌呤醇、丙磺舒、酒精、利尿剂什么是磺什么是磺脲类药物失效？物失效？原发性失效：第一次使用，至最大剂量，连续4-6周仍效果不佳，称为原发性失效（发生率10%）（选错对象）继发性失效：最初一个月或更长时间内有效，以后效果渐差，将药量加至足量，仍不能控制血糖（年发生率：5%10%，用药5年后：约30%）（主要是：胰岛B细胞功能下降）失效：空腹血糖高于10mmol/L，HbA1c9.5%值得注意的是：有些病友使用到最大剂量仍不能很好控制血糖，是因为进食控制不严格、运动过少或未按医嘱服药，这种情况不属于继发性失效磺脲类的失效磺脲类的失效磺磺 脲脲 类类 药药 物物 失失 效效重新审查适重新审查适应症应症LADALADA：胰岛素治疗胰岛素治疗肥胖：肥胖： 二甲双胍治疗二甲双胍治疗改善饮食疗法和运动疗法改善饮食疗法和运动疗法坚持正确的服用方式坚持正确的服用方式换用其他磺脲类药物换用其他磺脲类药物胰岛素胰岛素磺脲类联合应用磺脲类联合应用格列奈类格列奈类格列奈格列奈类的种的种类氯茴苯酸类：瑞格列奈（诺和龙、孚来迪），餐前10分钟内服用。剂量范围是0.5-16mg/日苯丙氨酸衍生物：那格列奈（唐力），餐前5-10分钟内服用格列奈格列奈类的作用机制及特点的作用机制及特点主要作用部位在胰腺，不影响心血管快开快闭，刺激早相胰岛素 ，模拟生理性胰岛素分泌，预防高胰岛素血症，低血糖发生率低进餐服药（餐前1015分），不进餐不服药，提供糖尿病患者灵活方便的服药方式格列奈格列奈类临床床应用注意点用注意点吸收快、起效快和作用时间短降低餐后血糖为主不与磺脲类联用副作用：低血糖、体重增加（较轻）严重肾功能或肝功能不全的患者不用胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂- - 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD)thiazolidinedione(TZD)吡格列酮 (pioglitazone)罗格列酮 (rosiglitazone)噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 )促进外周组织胰岛素利用，GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取减少肝中糖异生作用可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子，减少胰岛素抵抗噻唑烷二酮类药物的临床应用噻唑烷二酮类药物的临床应用单独使用时不导致低血糖常见副作用：体重增加和水肿，与胰岛素联用时更明显心力衰竭NYHA心功能分级级以上、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物可引起头痛、乏力、腹泻、贫血和红细胞减少- -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖 Acarbose 伏格列波糖 Voglibose- -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖- - -伏格列波糖- -葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用主要降餐后血糖适用于碳水化合物为主要食物成分的患者防止或延缓IGT进展为2型糖尿病主要副作用为消化道反应单独使用不引起低血糖；合用患者出现低血糖，需使用葡萄糖或蜂蜜胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1 1（GLP-1GLP-1）GLP-1是由肠道是由肠道L细胞分泌的天然葡萄糖调节肽细胞分泌的天然葡萄糖调节肽lGLP-1（胰高糖素样肽-1）是一种由31个氨基酸组成的肽链1l由胃肠道L-细胞分泌1l通过进食反应分泌2(直接腔内刺激和间接神经刺激)l是肠促胰素家族成员之一 肠促胰素是天然葡萄糖调节肽GIP 是另一种肠促胰素21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:1696705人体内人体内GLP-1具有多重生理作用具有多重生理作用Baggio LL, et al. Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.L细胞分泌GLP-1GLP-1葡萄糖输出肝脏胰岛素敏感性肌肉肠道胰岛素分泌和合成细胞胰高糖素分泌细胞新生细胞凋亡胰腺胃胃排空 大脑神经保护作用食欲心脏保护作用心脏输出心脏GLP-1GLP-1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制Henquin J. Diabetes 49:17511760, 2000GLUT-2KATPCa2+葡萄糖浓度葡萄糖浓度囊泡储存库囊泡储存库囊泡释放库囊泡释放库ATPADPGGLP-1受体受体作用机制作用机制肠道GLP-1释放无活性GLP-1 (9-36)进餐活性GLP-1 (7-36) GLP-1受体激动剂 34二肽基肽酶-4（DPP-4） GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用DDP-4DDP-4抑制剂抑制剂常用列汀常用列汀类药物比较类药物比较1.利格列汀片中文说明书2.盐酸西格列汀片中文说明书3.维格列汀片中文说明书4.沙格列汀片中文说明书5.阿格列汀片中文说明书DDP-4DDP-4抑制剂的作用机制抑制剂的作用机制二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过抑制DPP-4而减少胰升糖素-1 （ GLP-1 ）在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌DDP-4DDP-4抑制剂的临床应用抑制剂的临床应用单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重在有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1 1（GLP-1GLP-1）受体激）受体激动剂动剂胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1 1（GLP-1GLP-1）受体激动剂）受体激动剂剂量范围(mg/d) 作用时间(h) 半衰期(h)艾塞那肽Exenatide 0.010.02 10 2.4利拉鲁肽Liraglutide 0.61.8 24 13激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量GLP-1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出胃肠运动胃肠运动*动物试验认知与记忆功能* 保护与改善功能脑脑 胰岛素分泌 (葡萄糖依赖性) 细胞敏感性 胰高糖素分泌胰高糖素分泌 (细胞，细胞，葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性) 胰岛素合成细胞量*胰腺胰腺肝肝能量摄入*胃肠道胃肠道心脏心脏胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1 1（GLP-1GLP-1）受体激动剂）受体激动剂有显著的降低体重作用单独使用不明显增加低血糖发生的风险常见胃肠道不良反应（如恶心，呕吐等）多为轻到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗时间延长逐渐减轻有胰腺炎病史的患者禁用此类药物DPP-4DPP-4抑制剂与抑制剂与GLP-1GLP-1类似物的差异类似物的差异DPP-4 DPP-4 酶抑制剂酶抑制剂GLP-1GLP-1类似物类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽， 有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素+恶心/ 呕吐-+体重减轻-+给药途径口服注射SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用1.Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43. 葡萄糖的滤过180 g/d葡萄糖的重吸收 180 g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖葡萄糖输入入250 g/d:饮食摄入180 g/d葡萄糖生成70 g/d糖异生 (肝脏, 肾脏)肝糖原分解 (肝脏)葡萄糖利用葡萄糖利用250 g/d:脑 125 g/d肾脏 25 g/d身体的其他部分100 g/d每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图1,2 1.Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790.2.Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681. 肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白 (SGLTs)SGLT-1 and GLUT1SGLT-1 and GLUT1SGLT-2 and GLUT2SGLT-2 and GLUT2集合管集合管近曲小管近曲小管肾小球肾小球远曲小管远曲小管葡萄糖滤过葡萄糖滤过S1S190%90%S3S310%10%髓袢髓袢葡萄糖重吸收葡萄糖重吸收无无/痕量葡萄糖排出痕量葡萄糖排出SGLT：钠-葡萄糖共转运蛋白; GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白SGLT2特异性高、特异性高、选择性高，是最重要的葡萄糖性高，是最重要的葡萄糖转运体运体Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:3243.SGLT1SGLT2部位肠道，肾脏(S3)肾脏(S1， S2)肾脏内的功能重吸收任何未被SGLT2重吸收的葡萄糖负责肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体糖特异性葡萄糖或半乳糖*葡萄糖葡萄糖亲和力高Km=0.5 mM低Km=2 mM葡萄糖转运能力低高*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻SGLT2抑制剂抑制剂减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果近曲小管SGLT2SGLT1S1S3肾小球远曲小管亨勒袢集尿管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收减少葡萄糖排泄增多SGLT2抑制剂达格列净EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108 YJ Lee, et al. Kidney Int. Suppl 2007;106:S2735.S Han. Diabetes. 2008;57:17239; Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. 选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收 糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性 不依赖于胰岛素的独特机制，和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补，对难治性2型糖尿病患者也有疗效多余葡萄糖尿液排出增加 *p9%，可直接考虑联合治疗：两种非胰岛素类药物或直接加用胰岛素有严重高血糖症状和/或血糖重度升高（血糖16.7-19.4mmol/L，或HbA1c 10-12%），强烈建议直接开始胰岛素治疗胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用基础胰岛素包括中效或长效胰岛素是口服药物失效时OHA+胰岛素治疗的首选用药使用方法：继续OHA治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射起始剂量为0.2 单位/公斤体重如白天血糖不达标，可改为每天多次注射 基础基础胰岛素：胰岛素：病人简单操作的病人简单操作的1-2-3剂量调整方案剂量调整方案首先锁定空腹血糖首先锁定空腹血糖FBGFBG到到100mg/dL100mg/dL每次增加每次增加2 IU2 IU 每每3 3天一次天一次FBG 5.6mmol/L 100mg/dl起始剂量起始剂量3天天 2 IU3天天3天天3天天3天天 2 IU 2 IU 2 IU 2 IU如果连续如果连续3天天FBG100mg/dL， 剂量增加剂量增加2 IU如果连续如果连续3天天FBG180mg/dL， 剂量增加剂量增加4 IU时间时间剂剂量量(IU/天天)Yki-Jarvinen H, et al. Diabetogia,2006,49(3);442-451 基础胰岛素：医生简单应用的2-4-6-8剂量调整方案从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量FBG 5.6mmol/L调整剂量（IU/日）+8+6+4+2连续六天自我监测FBG,无严重低血糖或即时血糖4.0mmol/L10.0mmol/L (180mg/dL)7.8-9.9mmol/L (140-179mg/dL)6.7-7.7mmol/L (120-139mg/dL)5.6-6.6mmol/L (100-119mg/dL)从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量预混胰岛素的使用预混胰岛素的使用使用对象：在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗,但胰岛素促泌剂应停用1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素2-3次/天注射使用方法：起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标多次胰岛素注射治疗多次胰岛素注射治疗 ( ( 胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗 ) )使用对象：在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳需要进餐时间灵活的患者在预混胰岛素治疗的基础上血糖仍然未达标或反复出现低血糖者使用方法：根据空腹血糖和三餐后血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标特殊情况下胰岛素的应用特殊情况下胰岛素的应用新诊断的 2 型糖尿病伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗胰岛素治疗的常规路径胰岛素治疗胰岛素治疗胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗的患者需加强教育坚持生活方式干预自我血糖监测低血糖危险因素、症状和自救措施理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式餐时胰岛素+基础胰岛素降糖药物的选择降糖药物的选择20172017年年2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南糖尿病防治指南糖尿病防治指南二甲双胍+磺脲类：最便宜二甲双胍+ -葡萄糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类：最安全二甲双胍+基础胰岛素：最合适更强调血糖控制目标应个体化更强调血糖控制目标应个体化1.HbA1c 7.0% (即平均血糖浓度 8.3-8.9mmol/L)2.餐前血糖浓度130mg/dl (7.2mmol/L)3.餐后血糖浓度180mg/dl (10.0mmol/L)4.个体化治疗方案是关键更严格的目标 (6.0-6.5%) 年轻、健康患者更宽松的目标 (7.5-8.0% )年老，有伴发疾病，低血糖倾向等避免低血糖Diabetes Care 2012;35:1364-1379. Diabetologia 2012;55:1577-1596.Number of injectionsRegimen complexity 1 2 3+ Low Mod. HighMore flexibleLess flexibleFlexibilityNon-insulin regimens Basal insulin only (usually with oral agents)Basal insulin+1(mealtime) rapid-acting Insulin injectionBasal insulin +2 (mealtime) rapid-acting insulin injections Pre-mixed insulin twice daily 胰胰岛素方案更多元化素方案更多元化关键点关键点血糖目标与降糖治疗方案必须个体化饮食，运动与教育：任何2型糖尿病治疗的基石除非禁忌，二甲双胍=最佳的一线用药二甲双胍的联合用药数据有限。1-2个口服/注射药物的联合治疗是合理的；尽可能减少副作用最终，许多患者需要胰岛素 (或联合其他药物)治疗 维持血糖控制所有治疗决策应当和患者共同制定 (关注偏好、需求与价值)全面心血管风险的降低必须是治疗的关键为个体患者选择合适的治疗药物为个体患者选择合适的治疗药物CV = 心血管Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32 (1):193-203.血糖效果非血糖效果HbA1c下降低血糖风险胰岛素分泌功能安全性选择某种糖尿病干预方法体重改变CV 风险因素安全性耐受性服药的便利性费用自己的做法自己的做法自己的做法自己的做法看重：HbA1c的结果及药物对HbA1c的效果降糖药物对糖化血红蛋白的作用降糖药物对糖化血红蛋白的作用HbA1cHbA1c下降幅度（下降幅度（下降幅度（下降幅度（%） ） ） ）饮食治疗饮食治疗1212双胍类药物双胍类药物1212磺脲类磺脲类1212格列奈类格列奈类0.31.50.31.5- -葡萄糖苷酶抑葡萄糖苷酶抑制剂制剂0.50.80.50.8噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类1.01.51.01.5DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂1.01.0GLP-1GLP-10.82.00.82.0胰岛素胰岛素1212HbA1cHbA1c（%）平均血浆葡萄糖平均血浆葡萄糖平均血浆葡萄糖平均血浆葡萄糖（mmol/Lmmol/L）6 67.07.07 78.68.68 810.210.29 911.811.8101013.413.4111114.914.9121216.516.5自己的看法自己的看法看重：HbA1c的结果及药物对HbA1c的效果新发病人，效果、服药的便利性、费用、安全性；近期饮食了解的必要性尿常规的重要性老病人调整药物前，要了解饮食运动变化、药物使用、血糖仪情况病房胰岛素的选择要考虑后续治疗的情况 2型糖尿病患者当生活方式干预不能有效控制血糖时，应尽早开始药物治疗 降糖药物的作用靶点不一，传统降糖药物未能覆盖所有治疗靶点 根据病情/血糖特点/药物作用靶点选择不同类型降糖药物个体化治疗个体化治疗,当一种药物不能有效控制血糖时应选择联合用药，可优势互补，有效控制血糖达标小小 结结79谢谢大家谢谢大家