第第 六六 章章人人 类类 疾疾 病病 动动 物物 模模 型型yaoyikanghotmail.com13916130941163.com免免 疫疫 缺缺 陷陷 动动 物物 第二次实验课通知第二次实验课通知时间：第一批第一批1 15 5.12.12.3 3 13:30-15:50 13:30-15:50第二批第二批1 15 5.12.12.1 10 0 13:30-15:50 13:30-15:50地点：四号楼二楼实验室备注：（1）带实验指导（2）穿实验服（3）签到。足球场足球场六六号号楼楼五五号号楼楼四号楼四号楼三号楼三号楼老红楼老红楼（一号楼）（一号楼）新教楼新教楼（二号楼）（二号楼）北北哦，还是老地方!15硕士硕士C班医学实验动物学实验二（上）安排班医学实验动物学实验二（上）安排13硕士硕士C班班医学实验动物学医学实验动物学实验二（下）安排实验二（下）安排实验动物服务领域实验动物服务领域1.1.生命科学研究平台生命科学研究平台2.2.人类疾病动物模型人类疾病动物模型3.3.生物制品原料生物制品原料4.4.生物监测工具生物监测工具5,5,转基因动物生物发生器转基因动物生物发生器6.6.异种器官移植供体异种器官移植供体绪绪论论回回顾顾第一节人类疾病动物模型的定义和意义一、定 义 人类疾病动物模型人类疾病动物模型(animal model of human disease)是指是指医学科学研究中建立起医学科学研究中建立起来的模拟人类疾病表现的动物或实验材料来的模拟人类疾病表现的动物或实验材料。 或：或：在医学研究中，在动物身上建立或在医学研究中，在动物身上建立或形成类似人类疾病的动物形成类似人类疾病的动物。 通过动物模型可以直接或间接反映疾病的发通过动物模型可以直接或间接反映疾病的发生和发展过程，在了解疾病的基础上生和发展过程，在了解疾病的基础上开创、改进和开创、改进和优化优化疾病的治疗。疾病的治疗。 二、使用人类疾病动物模型的意义 1. 1.避免直接实验可能造成的危险避免直接实验可能造成的危险。 赫尔辛基赫尔辛基宣言：宣言：“只有在动物实只有在动物实 验的基础上确认有效果，才能以人作为无危验的基础上确认有效果，才能以人作为无危 害的受试者。害的受试者。” 2. 2.提供发病率低、潜伏期长和提供发病率低、潜伏期长和病程长的疾病资料病程长的疾病资料 。 3. 3.增加方法学上的可比性增加方法学上的可比性。 4. 4.模型模型容易得到容易得到（制作）。（制作）。 如放射性疾病、毒气中如放射性疾病、毒气中毒、烈性传染病、原发性高毒、烈性传染病、原发性高血压等。血压等。三、动物疾病模型具有的特点动物疾病表现应与人类疾病相类似；动物疾病表现应与人类疾病相类似；动动物物能能重重复复产产生生该该疾疾病病，最最好好能能在在2 2种种以以上上动动物体复制该病物体复制该病；实实验验动动物物合合格格，动动物物背背景景资资料料完完整整，生生命命周周期要满足实验需要；期要满足实验需要；动物要价廉、来源充足；动物要价廉、来源充足；尽可能选用体型小的动物。尽可能选用体型小的动物。 如：如：SHR(自发性高血压大鼠自发性高血压大鼠)麻风病模型：犰狳、非洲绿猴麻风病模型：犰狳、非洲绿猴第二节人 类 疾 病 动 物模 型 的 分 类 一.医学动物模型基本分类 1诱发性动物疾病模型 是是指指以以物物理理、化化学学、生生物物学学等等致致病病手手段段，人人为为导导致致动动物物组组织织、器器官官或或整整体体产产生病变，成为人类疾病动物模型。生病变，成为人类疾病动物模型。 即即人人为为地地诱诱发发动动物物产产生生类类似似人人类类疾疾病模型。病模型。 2自发性动物模型 是指是指- 不不加加任任何何人人工工诱诱发发，在在自自然然条条件件下下自然产生自然产生疾病疾病的动物的动物; ; 由由于于基基因因突突变变的的异异常常表表现现，通通过过遗遗传传育育种种保保留留下下来来的的动动物物疾疾病病模模型型。其其中中包包括括近近交交系系的的肿肿瘤瘤疾疾病病模模型型和和突突变变系系的的遗遗传传性性疾病疾病模型。模型。 3 3抗疾病型动物模型抗疾病型动物模型 是是指指特特定定的的疾疾病病不不会会在在某某种动物身上发生。种动物身上发生。 可可借借以以探探讨讨何何种种因因素素使使动动物对该疾病有天然的抵抗力。物对该疾病有天然的抵抗力。 4生物医学动物模型 是是指指以以动动物物正正常常的的生生物物学学特特征征来来提提供供人人类类疾疾病病相相似似表表现现 的疾病模型。的疾病模型。 二、按系统范围分类1反映疾病基本病理过程动物模型 是是指指致致病病因因素素在在一一定定条条件件下下作作用用于于动动物物后后，在在功功能能、代代谢谢和和形形态态结结构构等等方方面面出出现现的的某某些些共同性改变的动物。共同性改变的动物。 2各系统疾病动物模型 是是指指与与人人类类各各系系统统疾疾病病相相应应的的动动物物模模型型，如如神神经经、心心血血管管、呼呼吸吸、消消化化、泌泌尿尿等等系系统统疾病相对应的动物模型。疾病相对应的动物模型。 A.神经系统 1 1大大鼠鼠囊囊状状脑脑动动脉脉瘤瘤 结结扎扎大大鼠鼠颈颈总总动动脉脉，同同时时佐佐以以脱脱氧氧皮皮质质酮酮和和高高渗渗盐盐水水处处理理，饲饲喂喂含含有有氨氨基基丙丙睛睛的的饲饲料料，复复制制而而成成。为为研研究究人人类类脑脑动动脉脉瘤瘤与与血血液液动动力力学学的的关关系系，病病变变的的发发展展及及发发病病机机理理提供有益的帮助。提供有益的帮助。 2 2结结扎扎大大鼠鼠中中动动脉脉的的大大鼠鼠卒卒中中模模型型 结结扎扎大大鼠鼠大大脑脑中中动动脉脉，复复制制中中风风模模型型其其优优点点是是能能产产生生非非致致命命性性的的孤孤立立性性病病灶灶损损害害，可可提提供供长长期期的的行行为为学学和和生生物物化化学的研究。学的研究。 3.3.维维生生素素A A缺缺乏乏引引起起的的兔兔脑脑积积水水模模型型 选选用用雌雌性性幼幼兔兔，饲饲以以限限制制维维生生素素A A饲饲料料，诱诱发发兔兔脑脑积积水水。该该模模型型优优点点是是易易复复制制，易易收收集集胎胎兔兔和和新新生生兔兔的的标标本本样样品品，通通过过血血清清维维生生素素A A的的监监测测，可可控控制制血血清清中中维维生生素素A A的的浓浓度度，有有利利进进行行生生化化和和形形态态学学的的研究研究。 4 4大大鼠鼠癫癫痫痫模模型型 雌雌性性WISTARWISTAR大大鼠鼠腹腹腔腔注注射射氯氯化化锂锂3mmol/kg3mmol/kg。2424小小时时后后按按30mg/kg30mg/kg体体重重分分3 3次次腹腹腔腔注注射射匹匹鲁鲁卡卡品品（0.1%0.1%，每每次次间间隔隔1010分分钟钟）。可可出出现现癫癫痫痫发发作作，持持续续发发作作1 1小小时时后后，给给予予10mg/kg10mg/kg安定注射即可终止。安定注射即可终止。B.心血管疾病动物模型 1.1.动动脉脉粥粥样样硬硬化化 兔兔、大大鼠鼠饲饲以以高高脂脂肪肪、高高胆胆固固醇醇饲饲料料诱诱发发动动脉脉粥粥样样硬硬化化的的动动物物模模型型。给给小小型型猪猪饲饲喂喂高高脂脂肪肪、胆胆固固醇醇饲饲料料诱诱发发动动脉脉粥粥样样硬硬化化病病变变，其其解解剖剖部部位位，病病理理特特点点均均与与人人类类相似，有时还伴有心肌梗塞。相似，有时还伴有心肌梗塞。 2 2心肌缺血和心肌梗塞心肌缺血和心肌梗塞 电电刺刺激激法法：雄雄性性成成年年免免麻麻醉醉后后，用用弱弱、强强刺刺激激( (弱弱为为0.80.81.61.6毫毫安安，强强为为4 46 6毫毫安安) )交交替替刺刺激激右右侧侧下下丘丘脑脑背背侧侧核核，复复制制心心肌肌缺缺血血动动物物模模型；型； 药药物物法法；给给大大鼠鼠、兔兔注注射射异异丙丙肾肾上上腺腺素素，犬静脉给予麦角新硷制备冠状动脉痉挛模型；犬静脉给予麦角新硷制备冠状动脉痉挛模型； 冠冠状状动动脉脉阻阻断断法法：应应用用大大鼠鼠、犬犬麻麻醉醉后后, ,分分离离冠冠状状动动脉脉套套上上自自制制的的冠冠状状动动脉脉压压迫迫环环，制制备备心肌缺血和心肌梗死模型。心肌缺血和心肌梗死模型。 3 3自自发发性性高高血血压压大大鼠鼠 目目前前，应应用用最最广广泛泛的的是是日日本本学学者者培培育育的的突突变变系系SHRSHR( (S Spontaneous pontaneous H Hypertension ypertension R Ratat) )大大鼠鼠。该该鼠鼠自自发发性性高高血血压压的的变变化化与与人人类类原原发发性性高高血血压压相相似似，并并且且可可产产生生脑脑血血栓栓、梗梗塞塞、出出血血、肾肾硬硬化化、心心肌肌梗梗死死和纤维化等变化。和纤维化等变化。 在在SHRSHR的的基基础础上上，又又培培育育了了两两个个亚亚系系SHRSPSHRSP和和SHRSRSHRSR，前前者者出出生生后后，除除出出现现严严重重高高血血压压外外,90,90以以上上患患脑脑卒卒中中( (脑脑出出血血和和脑脑栓栓塞塞) )；SHRSRSHRSR则则是是抗抗脑脑卒卒中中的的自自发发性性高高血血压压大大鼠鼠。而而WKYWKY为为SHRSHR二二品系最好的对照品系动物品系最好的对照品系动物 。 WISTAR( from USA) Kyoto(Japan) Yamari SHR WKY SHRSR SHRSPSHRSR 抗卒中高血压大鼠抗卒中高血压大鼠SHRSP 高卒中高血压大鼠高卒中高血压大鼠WKY 对照品系对照品系 4.4.饮饮食食诱诱导导大大鼠鼠高高血血压压模模型型 体体重重160-180g 160-180g SDSD大大鼠鼠, ,饲饲喂喂含含66%66%果果糖糖、12%12%脂脂肪肪、22%22%蛋蛋白白质质的的高高果果糖糖饲饲料料，饮饮水水为为10%10%蔗蔗糖糖水水。4 4周后可诱导高血压。周后可诱导高血压。C.C.呼吸系统呼吸系统 1 1慢性支气管炎和肺炎慢性支气管炎和肺炎 应应用用SOSO2 2、烟烟雾雾、甲甲醛醛蒸蒸气气、辣辣性性气气体体等等制制备备诱诱发发性性猴猴、兔兔、大大鼠鼠、小小鼠鼠的的慢慢性性支支气气管管炎炎动动物模型。物模型。 D.D.消化系统消化系统 1 1先先天天性性高高胆胆红红素素血血症症模模型型：已已发发现现非非洲洲啮啮齿齿类类胃胃溃溃疡疡、地地鼠鼠的的肝肝淀淀粉粉样样变变、羊羊和和大大鼠鼠的的先先天天性性高高胆胆红红素素血血症症动动物物模模型型。尤尤其其是是South-downeSouth-downe变变种种羊羊，因因其其先先天天性性肝肝脏脏摄摄取取有有机机阴阴离离子子缺缺陷陷( (胆胆红红素素) )，造造成成血血中中未未结结合合的的胆红素增高。胆红素增高。 E.E.泌尿系统泌尿系统 1. 1.诱发性肾小球肾炎模型诱发性肾小球肾炎模型： 给给兔兔、猫猫、狗狗注注射射异异种种抗抗肾肾血血清清、细细菌菌抗抗原原与与肾肾组组织织复复合合抗抗原原，以以及及抗抗原原抗抗体体诱诱发发动动物物肾肾小小球肾炎模型。球肾炎模型。 F.F.内分泌与代谢内分泌与代谢 (1) (1)手术糖尿病模型手术糖尿病模型 ： 自自从从德德国国的的Won Won MeningMening将将犬犬作作胰胰腺腺全全切切除除术术，造造成成糖糖尿尿病病后后，陆陆续续报报道道猫猫、大大鼠鼠、兔兔、猪猪、猴猴等等切切除除8080一一9090胰胰腺腺，并并受受到到高高糖糖饮饮食食刺刺激激后后，引起永久性糖尿病。引起永久性糖尿病。 (2)(2)遗传性及自发性糖尿病遗传性及自发性糖尿病：kkkk小小鼠鼠由由日日本本杂杂种种小小鼠鼠交交配配得得来来的的遗遗传传性性糖糖尿尿病病小小鼠鼠，其其生生物物特特性性类类似似obob小鼠，属先天遗传缺陷性小鼠。小鼠，属先天遗传缺陷性小鼠。C57BLC57BLksks小小鼠鼠是是一一种种具具有有dbdb基基因因的的近近交交小小鼠鼠，其其表表现现多多食食肥肥胖胖及及血血糖糖升升高，类似人类中年肥胖合并糖尿病。高，类似人类中年肥胖合并糖尿病。中中国国地地鼠鼠( (黑黑线线仓仓鼠鼠) )有有5050自自发发产产生生糖糖尿尿病病，属属多多基基因因遗遗传传，病病鼠鼠耐耐糖糖曲曲线线类类似似人人类类型非胰岛素依赖性糖尿病。型非胰岛素依赖性糖尿病。 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 1.1.自发性肿瘤模型自发性肿瘤模型: :近交系小鼠近交系小鼠：129/terSv 129/terSv 睾丸畸胎瘤发病率睾丸畸胎瘤发病率30%30%。AKR AKR 淋巴性白血病发病率淋巴性白血病发病率76-90%76-90%；68-90%68-90%。C3H C3H 乳腺癌发病率乳腺癌发病率97%97%，乳汁中有乳腺癌致病因子。，乳汁中有乳腺癌致病因子。BALB/c BALB/c 肺癌发病率肺癌发病率29% %；26%26%。近交系大鼠：近交系大鼠：F344 F344 乳乳腺腺癌癌发发病病率率41%,41%,23%;23%;白白血血病病24%24%；甲甲状状腺腺瘤瘤22%22%；睾丸间质细胞瘤；睾丸间质细胞瘤85%85%。LOU/C 8LOU/C 8月龄以上自发浆细胞瘤月龄以上自发浆细胞瘤30%,30%,16%16%。ACI ACI 雄雄性性自自发发肿肿瘤瘤：睾睾丸丸瘤瘤46%46%；肾肾上上腺腺瘤瘤16%16%；脑脑肿肿瘤瘤11%11%。 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 2.2.诱发性肿瘤模型诱发性肿瘤模型 甲基苄基亚硝胺诱发甲基苄基亚硝胺诱发大鼠食管癌大鼠食管癌； 甲基硝基亚硝基胍诱发甲基硝基亚硝基胍诱发大鼠腺胃癌大鼠腺胃癌； 硝基哌嗪等诱发大鼠鼻咽癌；硝基哌嗪等诱发大鼠鼻咽癌； 二甲肼诱发小鼠大肠癌。二甲肼诱发小鼠大肠癌。 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 3.3.移植性肿瘤模型移植性肿瘤模型 将将人人类类肿肿瘤瘤移移植植到到动动物物体体内内，经经传传代代后后，成成活活率率、生生长长速速度度、荷荷瘤瘤寿寿命命、侵侵袭袭和和转转移移等等生生物学特性稳定。物学特性稳定。 原位移植原位移植肺、肝脏、肾脏、肺、肝脏、肾脏、 卵巢等卵巢等 异位移植异位移植皮下移植皮下移植四、设计动物模型的注意事项1 1尽可能重视尽可能重视“类似于人类疾病类似于人类疾病”的模型的模型 。2 2注意选用标准化和实用价值高的动物。注意选用标准化和实用价值高的动物。 生活在标准化的环境内，有清楚的遗传背景生活在标准化的环境内，有清楚的遗传背景和微生物学质量控制标准，具有较强的敏感和微生物学质量控制标准，具有较强的敏感性、较好的重复性和反应均一性的特点。性、较好的重复性和反应均一性的特点。 有严格的饲养规程。有严格的饲养规程。 易获取大样本实验和观察。易获取大样本实验和观察。 3 3慎重选用近交系慎重选用近交系 。 4 4注意环境因素对模型动注意环境因素对模型动物的影响。物的影响。第三节免疫缺陷动物模型 实验动物遗传学分类回顾实验动物遗传学分类回顾近交系动物（近交系动物（INBRED STRAIN）封闭群动物（封闭群动物（CLOSED COLONY）突变系动物突变系动物（MUTANT STRAIN）杂交杂交F1动物（动物（HYBRID ANIMAL）杂种动物（杂种动物（MONGRAL ANIMAL）人类疾病动物模型分类回顾人类疾病动物模型分类回顾诱发性动物模型诱发性动物模型自发性动物模型自发性动物模型抗疾病型动物模型抗疾病型动物模型生物医学动物模型生物医学动物模型一、免疫缺陷动物的定义 免疫缺陷动物是指由于先天性遗免疫缺陷动物是指由于先天性遗传突变，或用人工方法，培育一种传突变，或用人工方法，培育一种或多种免疫功能缺陷的动物。或多种免疫功能缺陷的动物。 免疫缺陷动物开创了肿瘤学、免免疫缺陷动物开创了肿瘤学、免疫学、细胞生物学的新的里程碑。疫学、细胞生物学的新的里程碑。二、免疫功能缺陷动物的分类按免疫功能缺陷的种类常分为按免疫功能缺陷的种类常分为: :1.T-1.T-淋淋巴巴细细胞胞功功能能缺缺陷陷动动物物：裸裸小小鼠鼠、裸裸大鼠、裸牛、裸豚鼠等。大鼠、裸牛、裸豚鼠等。2.B-2.B-淋淋巴巴细细胞胞功功能能缺缺陷陷动动物物：CBA/NCBA/N小小鼠鼠、ArabinArabin马和马和QuarterQuarter马等马属动物。马等马属动物。3.NK3.NK细胞功能缺陷动物：细胞功能缺陷动物：BeigeBeige小鼠小鼠。4.4.联合免疫缺陷动物：联合免疫缺陷动物：SCIDSCID小鼠小鼠等人工定等人工定向培育的多种免疫功能缺陷动物。向培育的多种免疫功能缺陷动物。 基因符号：基因符号：基因符号：基因符号：-nu;-Rnu-nu;-Rnu基因符号：基因符号：基因符号：基因符号：-Xid-Xid基因符号：基因符号：基因符号：基因符号：-bg-bg基因符号：基因符号：基因符号：基因符号：-scid-scid按免疫缺陷程度分为:1.1.单单缺缺陷陷动动物物：裸裸小小鼠鼠、裸裸大大鼠鼠、裸裸牛牛、裸豚鼠、裸豚鼠、CBA/NCBA/N小鼠、小鼠、BeigeBeige小鼠等。小鼠等。2.2.双双缺缺陷陷动动物物：T T、B B淋淋巴巴细细胞胞缺缺陷陷小小鼠鼠（SCIDSCID小鼠）等。小鼠）等。3.3.多重缺陷动物：三缺陷动物。多重缺陷动物：三缺陷动物。 三、免疫缺陷动物历史裸小鼠： 1919世纪世纪5050年代先后发现无毛小鼠，并年代先后发现无毛小鼠，并知其后代也属无毛遗传；知其后代也属无毛遗传； 19071907年年CampbellCampbell证实无毛性状为隐性证实无毛性状为隐性突变；突变； 19621962年年FlanaganFlanagan用全同胞用全同胞B BS S近交近交（Nu/+Nu/+ Nu/+ Nu/+ ）繁殖后代，形成了）繁殖后代，形成了最早的裸鼠群体；最早的裸鼠群体； 19681968年年PantelourisPantelouris首次报告无胸腺，首次报告无胸腺，即先天缺陷即先天缺陷T T淋巴细胞。至此受到广泛重淋巴细胞。至此受到广泛重视；视； 19751975年首台无菌隔离器问世，裸小鼠能年首台无菌隔离器问世，裸小鼠能够正常生长和繁殖；够正常生长和繁殖； 同年，丹麦人同年，丹麦人RygaardRygaard首次将人结肠癌首次将人结肠癌移植到裸鼠移植到裸鼠获得成功获得成功； 19731973年起，每隔三年举行一次裸鼠国年起，每隔三年举行一次裸鼠国际会议。后改名为际会议。后改名为“免疫缺陷动物实验国免疫缺陷动物实验国际会议际会议”。 四、常见的免疫缺陷动物1.1.裸小鼠裸小鼠 是指先天性无胸腺，且无被毛的小鼠是指先天性无胸腺，且无被毛的小鼠, ,简称为裸小鼠。其突变基因为裸基因简称为裸小鼠。其突变基因为裸基因, ,符符号为号为: :- -nunu, ,是一个隐性突变基因是一个隐性突变基因, ,位于小位于小鼠的第鼠的第1111号染色体上。目前，此基因已号染色体上。目前，此基因已导入到不同品系的小鼠中导入到不同品系的小鼠中, ,常见的有常见的有BALB/c-nuBALB/c-nu、C3H-nuC3H-nu、C57BL/6-nuC57BL/6-nu等。等。 裸鼠的解剖生理特点： 毛毛囊囊发发育育不不良良，外外观观上上看看几几乎乎没没有有被被毛毛，故称故称“裸鼠裸鼠”（无毛）（无毛）。 无无胸胸腺腺，仅仅有有胸胸像像残残迹迹或或异异常常的的胸胸腺腺上上皮皮。故故不不能能分分泌泌胸胸腺腺素素，不不能能使使T T细细胞胞正正常常分分化化，而而T T细细胞胞是是移移植植排排异异的的主主要要细细胞胞。有有较高的较高的NKNK细胞数量和活性细胞数量和活性（无胸腺）（无胸腺）。 因因为为IgGIgG的的产产生生需需要要T T细细胞胞和和巨巨噬噬细细胞胞的的参参与与，其其免免疫疫球球蛋蛋白白主主要要是是IgMIgM，只只有有极极少少量的量的IgGIgG。 自自发发肿肿瘤瘤现现象象罕罕见见，可可能能与与NKNK细细胞胞的的活活性高有关性高有关（无自发肿瘤）（无自发肿瘤）。 裸裸鼠鼠易易患患鼠鼠肝肝炎炎和和病病毒毒性性肺肺炎炎（易易感感染染）。 纯纯合合裸裸鼠鼠母母性性极极差差，且且受受孕孕率率低低，乳乳房房发发育育不不良良。通通常常以以纯纯合合雄雄鼠鼠与与带带有有nunu基基因因的的杂杂合合雌雌鼠鼠（nu/+nu/+ nu/nunu/nu）可可获获1/21/2裸鼠裸鼠（雌性不育）（雌性不育）。 裸裸鼠鼠需需饲饲养养在在屏屏障障环环境境中中（生生活活环环境境要要求高）求高）。 裸鼠的应用 （1 1）肿瘤学。）肿瘤学。 （2 2）微生物学。）微生物学。 （3 3）免疫学。）免疫学。 （4 4）寄生虫学。）寄生虫学。 （5 5）遗传学。）遗传学。 （6 6）皮肤病。）皮肤病。 （7 7）临床医学。）临床医学。 裸鼠的繁育方式 （1）nu/nunu/nu？ （2）nu/+ nu/nu？ （3）nu/+ nu/+?! （4）nu/nu nu/+!nu/+ nu/+nu/nu nu/+ 近交系裸鼠的保持和生产过程 （1 1）保持原种近交系（）保持原种近交系（ B SB S） （2 2）导入裸基因。）导入裸基因。 （3 3）反复自交）反复自交+ +回交。回交。 （4 4）约约8-10代代获得与原近交系背景一致获得与原近交系背景一致的裸鼠。的裸鼠。 （5 5） nu/nu nu/+ ！举例举例：BALB/cBALB/c-nu:1.BALB/c BS(+/+/+);2.BALB/cnu/nu : + /+ nu/nu 3. 反复自交、回交：反复自交、回交： nu /+ nu /+(自交）自交） （回交）（回交） nu/nu nu /+ + /+4.约约8-10代后获得与代后获得与BALB/c 背景一致的背景一致的BALB/c-nu。此时裸鼠繁育采用。此时裸鼠繁育采用: nu/nu nu/+ 封闭群裸鼠的保持和生产过程 2.裸大鼠 19531953年，英国科学家首次在大鼠年，英国科学家首次在大鼠中发现一种外观与裸小鼠相似，只中发现一种外观与裸小鼠相似，只是被毛不像裸小鼠那样全无，通过是被毛不像裸小鼠那样全无，通过解剖和免疫学检查发现解剖和免疫学检查发现: :无胸腺、缺无胸腺、缺乏乏T T细胞功能，细胞功能，B B细胞功能正常，细胞功能正常，NKNK细胞活力增强，繁殖方式与裸小鼠细胞活力增强，繁殖方式与裸小鼠相同，且能接受异种组织和细胞移相同，且能接受异种组织和细胞移植。基因符号：植。基因符号：-Rnu-Rnu3.Beige（bg）小鼠 为为NKNK细胞活性缺陷的突变系小鼠，细胞活性缺陷的突变系小鼠，bgbg是隐性突变基因，位于第是隐性突变基因，位于第1313号染色体上。号染色体上。纯合的小鼠（纯合的小鼠（bg/bgbg/bg）被毛完整，但毛色）被毛完整，但毛色变浅，耳廓和尾尖色素很淡。这种小鼠变浅，耳廓和尾尖色素很淡。这种小鼠其内源性其内源性NKNK细胞功能缺陷。纯合细胞功能缺陷。纯合bgbg基因基因降低杀菌活性。降低杀菌活性。 bgbg对化脓性细菌感染非对化脓性细菌感染非常敏感，对各种病原因子也都较敏感，常敏感，对各种病原因子也都较敏感， bgbg小鼠必须在屏障环境中才能较好的生小鼠必须在屏障环境中才能较好的生存。繁殖时可采用纯合子的亲本。存。繁殖时可采用纯合子的亲本。 4.SCID小鼠 SCIDSCID小鼠的全称为小鼠的全称为“重症联合免疫缺重症联合免疫缺陷陷 ( (S Severeevere C Combinedombined I Immuno mmuno D Deficiency Mice)eficiency Mice)”小小鼠。其突变点在鼠。其突变点在1616号染色体上，为单基号染色体上，为单基因突变，突变基因符号为因突变，突变基因符号为- -scidscid，当其纯，当其纯合时，性状表现为淋巴细胞抗原受体基合时，性状表现为淋巴细胞抗原受体基因编码顺序异常，造成因编码顺序异常，造成T T、B B淋巴细胞淋巴细胞不不能分化为特异性的淋巴细胞，目前已有能分化为特异性的淋巴细胞，目前已有多种不同品系的多种不同品系的SCIDSCID小鼠。小鼠。 SCID小鼠的生物学特征： 外外观观与与普普通通小小鼠鼠无无异异样样，但但其其胸胸腺腺、脾脾、淋淋巴巴结结等等免免役役器器官官的的重重量量不不到到正正常常小小鼠鼠的的30%30%。其其胸胸腺腺多多为为脂脂肪肪组组织织包包围围，没没有有皮皮质质结结构构，仅仅残残存存的的髓髓质质。外外周周白白细细胞胞较较少少，淋淋巴巴细细胞胞仅仅占占总总数数的的10-10-20%20%（正常小鼠为（正常小鼠为70%70%）。）。 SCIDSCID小小鼠鼠需需在在屏屏障障环环境境（ 空空气气洁洁净净度度1 1万万级级以以下下）中中，方方能能存存活活一一年年以以上上。其其繁繁殖殖生生产产，以以近近交交系系繁繁殖殖方方式式进进行行，产产子子率率和和离离乳乳率率均均低低于于正正常常小小鼠。鼠。 5.人工定向培育的多联免疫缺陷型小鼠 目前，常见的三种小鼠的三个隐目前，常见的三种小鼠的三个隐性免疫基因，即性免疫基因，即 NKNK细胞缺陷的细胞缺陷的BeigeBeige基因、基因、T T细胞缺陷的细胞缺陷的nunu基因和基因和B B细胞缺陷的细胞缺陷的XidXid基因。可将它们杂交基因。可将它们杂交- - 回交，筛选出回交，筛选出T T、B B、NKNK细胞三联免细胞三联免疫缺陷小鼠。这种小鼠对于实验性疫缺陷小鼠。这种小鼠对于实验性的肿瘤移植和免疫功能的研究有着的肿瘤移植和免疫功能的研究有着极其重要的作用。极其重要的作用。 第六章练习题（第六章练习题（1 1）1.东方田鼠对血吸虫病具有天然抵抗力，该动物模型属于东方田鼠对血吸虫病具有天然抵抗力，该动物模型属于（ ） A.生物医学动物模型生物医学动物模型 B.自发性动物模型自发性动物模型 C. 抗疾病动物模型抗疾病动物模型 D.诱发性动物模型诱发性动物模型2.实验动物品系实验动物品系SHR的中文全称是的中文全称是 。其中其中 为高血压兼脑卒中为高血压兼脑卒中 动物模型。动物模型。SHR常用常用的对照品系是的对照品系是 。 3.简述人类疾病动物模型的定义和分类。简述人类疾病动物模型的定义和分类。自发性高血压大鼠自发性高血压大鼠SHRSPWKYC第六章练习题第六章练习题（2 2）1.裸大鼠的裸基因符号一般用（裸大鼠的裸基因符号一般用（ ）来表示。）来表示。 A.-Xid； B.-nu； C. -Rnu； D.-bg。2.裸小鼠繁殖最佳交配组合方式为：（裸小鼠繁殖最佳交配组合方式为：（ ） A. nu/nunu/nu B. nu/+nu/nu C. nu/+nu/+ D. nu/nunu/+ 3. 以以T、B淋巴细胞缺陷为特征的小鼠是淋巴细胞缺陷为特征的小鼠是 。4. C57BL/6-bg为为 细胞功能缺陷近交系小鼠。细胞功能缺陷近交系小鼠。5.已有近交系小鼠已有近交系小鼠BALB/c（白化）和封闭群裸小鼠（白化）和封闭群裸小鼠N：NIH-nu（白化），根据实验需要现欲培育以（白化），根据实验需要现欲培育以BALB/c为为背景的近交系裸小鼠（背景的近交系裸小鼠（BALB/c -nu），请简述培育过），请简述培育过程（可结合图解）。程（可结合图解）。C CB BSCIDSCIDNKNK谢谢!姚一康姚一康2015.11.2613916130941163.comyaoyikanghotmail.com 谢谢谢谢! !姚一康姚一康2015.11.2613916130941163.comyaoyikanghotmail.com本 章 内 容 提 要（1 1）医学动物模型基本分类使用人类疾病动物模型意义了解常用的模型动物设计动物模型的注意事项免疫缺陷动物的定义免疫缺陷动物的定义免疫功能缺陷动物的分类免疫功能缺陷动物的分类熟悉常见的免疫缺陷动物熟悉常见的免疫缺陷动物掌握裸小鼠基本生物学特征掌握裸小鼠基本生物学特征掌握裸小鼠繁育、保持方式掌握裸小鼠繁育、保持方式SCID小鼠小鼠本 章 内 容 提 要（2 2）