复发转移性乳腺癌一线治疗策略优化和探讨1专业内容目录化疗是晚期乳腺癌的主要治疗手段靶向治疗时代的化疗选择化疗药物的新进展晚期乳腺癌治疗理念的发展2专业内容晚期乳腺癌很难治愈，延长生存是主要治疗目标u4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1u接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌2根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发1u晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2-3年，只有约5-10%的患者可生存超过5年21. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30.2. Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.3专业内容晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的1.http:/www.who.int/chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html 2.中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.缓解患者症状提高生活质量延长患者生存期晚期乳腺癌的治疗目的2WHO：慢性病的后果14专业内容晚期乳腺癌ER和/或PR阳性ER和或PR阴性HER2阳性化疗+靶向治疗HER2阴性化疗（+靶向？）疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效内分泌治疗化疗1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013. 疾病进展或内分泌失败后晚期乳腺癌的治疗策略5专业内容化疗是晚期乳腺癌一线治疗的主要手段6专业内容上世纪治疗药物的发展紫杉醇，多西他赛，长春瑞滨，吉西他滨，曲妥珠单抗，卡培他滨，表柔比星，氨羟二磷酸二钠，托瑞米芬，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦1990s米托蒽醌，依托泊苷，氨鲁米特，醋酸甲地孕酮，戈舍瑞林，亮丙瑞林1980s多柔比星，丝裂霉素-C，他莫昔芬1970s5-FU，长春碱，长春新碱，氟甲睾酮1960s环磷酰胺，甲氨蝶呤1950s10% 14-22% 29-44%7090年代复发转移性乳腺癌5年OS逐渐提高随着治疗水平的进步晚期乳腺癌的生存率已经获得提高SharonH,etal.Cancer2004;100:4452.研究数据来源于美国排名第一的癌症专科医院德州大学M.D.安德森肿瘤中心研究目的是探讨1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高，n=8347专业内容晚期乳腺癌一线化疗方案需关注的因素既往接受辅助治疗状况是否包含适合后续维持治疗药物蒽环类药物的累积剂量心脏损害状况紫杉类药物的使用状况长期毒副反应疗效如何患者依从性长期使用长期毒副反应8专业内容20022009年蒽环类在晚期乳腺癌一线选择中明显下降，从41到21；紫杉类保持在50%新型化疗药物中，卡培他滨在晚期乳腺癌中一线治疗比例明显提高，从3到20长春瑞滨比例下降，从15%到10%；吉西他滨一直保持在2.5%的低水平S. Verma, et al. ESMO 2010 Abst 282. Annals of Oncology 2010; 21 (Suppl 8): viii98.60%50%40%30%20%10%0%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%MATQ4-Q2MATQ4-Q3MATQ4-Q4MATQ4-Q5MATQ4-Q6MATQ4-Q7MATQ4-Q8MATQ4-Q9MATQ4-Q2MATQ4-Q3MATQ4-Q4MATQ4-Q5MATQ4-Q6MATQ4-Q7MATQ4-Q8MATQ4-Q95EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国）蒽环类紫杉类蒽环类紫杉类卡培他滨晚期乳腺癌晚期乳腺癌5EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国）早期乳腺癌早期乳腺癌蒽环紫杉类在（新）辅助治疗中广泛应用使希罗达在晚期乳腺癌一线治疗中比例大幅提高9专业内容心脏毒性是蒽环类药物的最主要副作用蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性与不可逆性第1次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤蒽环类心脏毒性是其应用受限的主要原因1. 第三届NCCN亚洲学术会议乳腺癌专题访问. 肿瘤时讯 2010; 7(7): 4. 2. 临床肿瘤学杂志2013; 18(10): 925-934.业内专家对蒽业内专家对蒽环类药物心脏环类药物心脏毒性的担忧毒性的担忧10专业内容2013年开始，NCCN指南不再推荐蒽环类+紫杉类联合方案用于晚期乳腺癌晚期乳腺癌化疗方案推荐：晚期乳腺癌化疗方案推荐：XTXT方案（方案（ Docetaxel/ capecitabin)Docetaxel/ capecitabin)仍是指南推荐优选方仍是指南推荐优选方案案NCCN乳腺癌指南.Ver1 2012 & Ver 3 2013 & Ver 1 2014. XT方案XT方案11专业内容蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势一项多中心，随机对照期研究晚期乳腺癌一线化疗n=705EP组(n=353)表柔比星75mg/m2紫杉醇200mg/m2q3wEC组(n=352)表柔比星75mg/m2环磷酰胺600mg/m2q3w治疗直至出现中-重度心脏毒性主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，毒性Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.随机 注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星300mg/m2或表柔比星400mg/m2 12专业内容EP组vs.EC组：PFS及OS无显著差异Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.比例时间（月）HR=1.0795% CI, 0.92 to 1.24p=0.41mPFS(月)1年PFSEP716%EC7.120%PFSPFSOSOS比例时间（月）HR=1.0295% CI，0.87 to 1.19P=0.8mOS(月)2年OSEP1326%EC1427%13专业内容该研究对同类研究进行了荟萃分析蒽环+紫杉方案未显示出生存优势Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.OSPFS14专业内容蒽环+紫杉方案显著增加3/4级不良事件发生率Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.脱发感染恶心/呕吐疼痛粘膜炎神经毒性0102030405060708071%13%10%14%6%5%62%11%13%11%2%1%EPECp=0.02p=0.09p=0.60p=0.02p=0.0006p0.00013/4级不良事件发生率（%）15专业内容蒽环+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考u蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌中的越来越少u蒽环+紫杉方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加3/4级不良事件发生率u2013年NCCN指南已经明确提出，不在推荐蒽环+紫杉传统方案。16专业内容20102010年：希腊肿瘤研究组年：希腊肿瘤研究组20132013年：德国妇科肿瘤学会年：德国妇科肿瘤学会2项紫杉类一线联合卡培他滨对比紫杉类联合蒽环类的研究ACAC: : 环磷酰胺环磷酰胺, , 表阿霉素表阿霉素 17专业内容晚期乳腺癌一线化疗多西他赛联合卡培他滨vs.联合表柔比星希腊肿瘤研究组（Hellenic Oncology Research Group）XT vs. ET（n=272），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究1XT（卡培他滨+多西他赛）n=136X950mg/m2bid,d114,q3wT75mg/m2,d1,q3wET（表柔比星+多西他赛）n=136E75mg/m2,d1,q3wT75mg/m2,d1,q3w未进展或无严重毒性患者治疗6周期，缓解患者可继续治疗主要终点：TTP；次要终点：OS，RR，反应时间，安全性D. Mavroudis, et al.Annals of Oncology 2010; 21: 4854.患者基线基本特征70%左右患者有蒽环类治疗史18专业内容XTvs.ET:TTP及OS均无显著差异1008060402001008060402000102030405060708001020304050607080TTPTTP（至肿瘤进展时间）（至肿瘤进展时间） OSOS（总生存期）（总生存期）D. Mavroudis, et al.Annals of Oncology 2010; 21: 4854.p=0.735ET（n=136）XT（n=136）p=0.744ET（n=136）XT（n=136）生存概率（%）生存概率（%）ET10.6XT11TTP（月）OS（月）ET37.6XT35.719专业内容XT方案血液学不良事件发生率更低0204060XT（n=136）ET（n=136）不良事件发生率（%）血小板减少发热性中性粒细胞减少中性粒细胞减少贫血*统计的为3-4级不良事件，其余为2-3级p=0.001血液学不良事件血液学不良事件血液学不良事件血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件D. Mavroudis, et al.Annals of Oncology 2010; 21: 4854.p=0.069p=0.409p=0.176051015XT（n=136）ET（n=136）不良事件发生率（%）指甲改变手足综合征超敏反应乏力神经毒性黏膜炎腹泻恶心/呕吐*p=0.024NSNSNSNSNSNSNS20专业内容XT方案心脏不良事件发生率更低XTETp值心脏不良事件发生率未报道9%未报道处理毒性反应住院率5%13%0.021D. Mavroudis, et al.Annals of Oncology 2010; 21: 4854.21专业内容晚期乳腺癌一线化疗紫杉醇联合卡培他滨vs.联合表柔比星XP vs. EP（n=340），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究 2XP（卡培他滨+紫杉醇）n=170X1000mg/m2bid,d114,q3wP175mg/m2,d1,q3wEP（表柔比星+紫杉醇）n=170E60mg/m2,d1,q3wP175mg/m2,d1,q3w治疗6周期主要终点：PFS；次要终点：OS，缓解率，安全性，生活质量Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组（ AGO Breast Cancer Study Group ）患者基线基本特征20%左右患者有蒽环类治疗史22专业内容XPvs.EP:PFS及OS无显著差异1008060402001008060402000612182430364248PFSPFSOSOSLck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.XP（n=168）EP（n=165）生存概率（%）生存概率（%）9.210.4PFS（月）OS（月）26.122XP vs. EPHR: 1.01295 %CI （0.7851.304）*0612182430364248XP（n=168）EP（n=165）XP vs. EPHR: 1.02795 % CI 0.7401.424*非劣效性上限：1.20523专业内容XP方案血液学不良事件发生率更低020406080呕吐恶心腹泻手足综合征XP（n=165）EP（n=167）1-4级不良事件发生率（%）p0.001p=0.011p=0.009p=0.014 Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.050100XP（n=168）EP（n=170）发热性中性粒细胞减少淋巴细胞减少血小板减少贫血白细胞减少中性粒细胞减少1-4级不良事件发生率（%）p0.001p0.001p0.001p=0.011NSNS血液学不良事件血液学不良事件血液学不良事件血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件24专业内容XP方案未报道发生心脏不良事件XPEPp值因心脏不良事件终止治疗未报道2例未报道 Lck H, et al. 2006 ASCO Annual Meeting, Journal of Clinical Oncology 2006; 24(18S): 517. 25专业内容紫杉类+卡培他滨较其他紫杉类为基础方案ORR更高0204060Jones et al. 2005Albain, et al. 2008 OShaughnessy et al. 2002Jones et al. 2005Dorte L, et al. 2011 Albain, et al. 2008 A. D. Seidman, et al. 2011Dorte L, et al. 2011 Lck H, et al. 2013 OShaughnessy et al. 2002D. Mavroudis, et al. 2010 A. D. Seidman, et al. 2011紫杉醇+ 吉西他滨多西他赛+ 吉西他滨单药多西他赛多西他赛卡培他滨 单药紫杉醇ORR(%)紫杉醇+卡培他滨 1. Jones SE, et al. J Clin Oncol 2005;23:554251; 2. Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 3. OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:28122823; 4. Dorte L, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4748-4754.5. Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. 6. D. Mavroudis, et al.Annals of Oncology 2010; 21: 4854.7. A. D. Seidman , et al. Annals of Oncology 2011: 22: 10941101. 26专业内容卡培他滨+紫杉类方案的思考在晚期乳腺癌一线化疗中，紫杉类+卡培他滨u疗效确切（PFS和OS与蒽环+紫杉方案相当）u较其他紫杉类为基础方案ORR更高u血液学不良事件发生率更低，心脏不良事件更少1. D. Mavroudis, et al.Annals of Oncology 2010; 21: 4854.2. Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.卡培他滨+紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案27专业内容CRPR SD6个月 临床获益率 01020304050607080901007%63%20%90%Marwan Ghosn, et al. Anticancer Res, 2006; 26: 2451-2456. 晚期乳腺癌一线治疗XN方案临床获益率达90%XN卡培他滨 825mg/m2 bid d114, q21d, po长春瑞滨 25mg/m2 d1, 8, q21d, iv期临床晚期乳腺癌患者一线治疗，n=30有效患者至少治疗8周期或至疾病进展或毒性不耐受主要终点：ORR次要终点：OS，PFS，安全性发生率(%)PFSOS051015202530351030.4中位时间（月）CR：完全缓解PR：部分缓解SD：疾病稳定临床获益： CR+PR+SD6 月28专业内容卡培他滨+长春瑞滨方案的思考晚期乳腺癌一线化疗中，卡培他滨+长春瑞滨方案：u疗效确切，临床获益率高达90%，u安全性好卡培他滨+长春瑞滨方案可作为紫杉治疗史晚期一线化疗的优选方案29专业内容小结1：晚期乳腺癌一线优选化疗方案u蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌中的越来越少u蒽环+紫杉联合方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加3/4级不良事件发生率，2013年NCCN指南已经不再推荐蒽环+紫杉联合方案u卡培他滨+紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案u卡培他滨+长春瑞滨方案可作为紫杉治疗史晚期一线化疗的优选方案30专业内容单克隆抗体的诞生宣告乳腺癌治疗跨入靶向治疗时代靶向治疗化疗1998年美国批准曲妥珠单抗用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗标志着乳腺癌靶向治疗时代的开始曲妥珠单抗中国上市2000年曲妥珠单抗欧洲上市2002年帕妥珠单抗美国上市2012年T-DM1美国上市2013年拉帕替尼中国上市帕妥珠单抗欧洲上市拉帕替尼美国上市2007年贝伐单抗乳腺癌适应症美国获批2008年十九世纪50-90年代化疗药物发展31专业内容HER2阳性HER2阴性抗HER2治疗32专业内容HER2是乳腺癌靶向治疗的重要靶点l25一30乳腺癌患者HER2基因过度表达1lHER2受体属于人类表皮生长因子受体家族，是一个跨膜受体酪氨酸激酶，可激活胞内信号通路的下游分子，参与肿瘤发生、肿瘤细胞增殖和抗凋亡1.Wong NS, et,al. Lancet.2009,;374(9701): 1567.2.Moasser MM. Oncogene.2007;26(46): 6577-6592.1=基基因拷贝因拷贝数数2=mRNA转录转录3=细细胞表面受体蛋白表胞表面受体蛋白表达达4=细细胞外受体功能域释胞外受体功能域释放放HER2基因过度表达基因过度表达123433专业内容HER2阳性晚期乳腺癌紫杉类+曲妥珠单抗抗HER2治疗显著延长TTPH0648g1Slamon2001紫杉醇曲妥珠单抗M770012Marty2005多西他赛曲妥珠单抗能否进一步改善?1.Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792.2.Michel Marty, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.H0648g1Slamon2001紫杉醇曲妥珠单抗M770012Marty2005多西他赛曲妥珠单抗TTP(月)7.44.611.76.134专业内容CHAT研究探讨HT方案加用卡培他滨一线治疗HER-2阳性晚期乳腺癌疗效安全性国际多中心、开放、随机对照期临床研究随机曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（HTX，n=112）H： 首剂8mg/kg，随后6mg/kg， q3wT：75mg/m2 d1或d2，iv ，q3wX：950mg/m2 d1-14，bid po， q3wHER2阳性晚期乳腺癌一线治疗n=222治疗至疾病进展或毒性不耐受曲妥珠单抗+多西他赛（HT，n=110）H： 首剂8mg/kg，随后6mg/kg， q3wT：100mg/m2 d1或d2，iv ， q3w主要终点：ORR次要终点：PFS、TTP、OS、安全性Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. 35专业内容HTXvs.HTPFS及TTP获益显著Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. HTX方案（曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨） vs. HT方案（曲妥珠单抗+多西他赛）PFS：17.9个月vs.12.8个月（p=0.0449）；TTP：18.6个月vs.13.6个月(p=0.0328)PFSTTP评估概率评估概率时间（月）时间（月）36专业内容HTX组与HT组相比显示出改善OS趋势生存概率1年2年00.20.40.60.810.910.750.850.66HTXHT截止研究分析，两组OS均未达到，仍有61.3%患者存活，随访2年数据表明HTX组生存概率高于HT组，显示出改善OS的趋势。Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. 37专业内容HTXvs.HTORR相似但CR更高，且较少患者出现疾病进展Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. 比例(%)ORRCRPRSDPD0102030405060708070.523.247.3253.672.716.456.416.49.1HTXHTCR：完全缓解PR：部分缓解SD：疾病稳定PD：疾病进展ORR： CR+PR P=0.71738专业内容HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗HTX方案在疗效更佳的基础上安全性良好中性粒细胞减少性发热3/4级中性粒细胞减少3/4级白细胞减少3级手足综合征3/4级腹泻010203040506070809015%54%38%17%11%27%77%59%1%4%HTXHT发生率（%）HTX组与HT组相比，血液学不良事件发生率未见增加Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. 39专业内容HTXvs.HT：心脏安全性相似，没有患者因心脏不良事件死亡发生率（%）心脏不良事件LVEF下降15%LVEF下降至40%0246810121416182012%19%2%12%17.2%2.1%HTXHTAndrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. 40专业内容CHAT研究小结HTX方案较HT方案显著改善患者PFS及TTP，OS有改善趋势；HTX方案安全性良好，血液学不良事件发生率低于HT方案，且未增加心脏不良事件发生率。41专业内容HTX方案一线方案ORR较高0204060802001年2005年2006年2006年2007年2010年41%61%57%51.4%45% 70.5%曲妥珠单抗+卡培他滨曲妥珠单抗+长春瑞滨曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂曲妥珠单抗+紫杉醇曲妥珠单抗+多西他赛曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨客观缓解率（%）Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792. Michel M, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 4265-4274. Nicholas R, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2786-2792. PAPALDO P, et al. Ann Oncol, 2006, 17(4): 630-636. SCHALLER G, et al. J Clin Oncol,2007, 25(22): 3246-3250. Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983 HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗vs. 紫杉醇单药17%vs. 多西他赛单药34%vs. 长春瑞滨单药27.3%vs. HT 72.7%42专业内容数项大型靶向治疗研究均选择卡培他滨作为基础化疗方案研究N研究对象研究方案主要终点CEREBEL计划650HER2（+）晚期乳腺癌治疗线数不限LX vs. HX首次复发为脑转移的发生率EMILIA991HER2（+）晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后进展T-DM1 vs. LXPFS (独立评审)、OS、安全性GBG26156HER2（+）晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后进展HX vs. XTTPEGF100151324HER2（+）晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后进展LX vs. XTTPL：拉帕替尼；H：曲妥珠单抗；X：卡培他滨43专业内容HTX显著延缓患者疾病进展H0648g1Slamon2001紫杉醇曲妥珠单抗M770012Marty2005多西他赛曲妥珠单抗CHAT研究HTX方案明显改善TTP1.Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792.2.Michel Marty, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.3.Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983TTP(月)7.44.611.76.118.613.644专业内容HER2阳性HER2阴性VEGF抑制剂45专业内容HER2阴性患者的靶向治疗:目前尚无标准治疗VEGF抑制剂贝伐单抗尚在不断探索中u血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程uVEGF为肿瘤血管生成的关键调控者1,2，是唯一的表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因子3,4u贝伐单抗直接抑制VEGF可阻断血管生成级联反应1-4u贝伐单抗2008年被FDA批准用于HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗血管生成血管生成主要通过VEGF和VEGFR-2的相互作用介导血管生成贝伐单抗可在胞外抑制VEGF，因此抑制血管生成而不干扰VEGF通路以外的靶点贝伐单抗1. Ferrara N. Endocr Rev 2004;25:581611. 2. Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol 2005;23:10111027.3. Folkman J. In: DeVita VT, Hellman SMD, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. p. 28652882.4. Relf M, LeJeune S, Scott PA, et al. Cancer Res 1997;57:963969.46专业内容三项关键研究的荟萃分析：贝伐单抗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌可改善PFS一项荟萃分析，对3项（E2100、AVADO和RIBBON-1）贝伐单抗一线治疗HER2阴性早期乳腺癌的关键性随机对照期临床研究进行荟萃分析（Meta Analysis） 加用贝伐单抗PFS获益显著，但未转化成OS获益E2100AVADO7.5mg/kg总计AVADO15mg/kgRIBBON-1(希罗达）RIBBON-1(紫杉/蒽环）研究患者数死亡人数患者数OSPFSRossari JR, et al. J Oncol 2012; 2012 :417673.47专业内容汇集分析结果与荟萃分析相同一项研究对这3项贝伐单抗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌患者的随机对照期临床研究（E2100、AVADO和RIBBON-1）的数据进行汇集分析（Pooled Analysis），共纳入2447例患者，其中1439例接受了贝伐单抗治疗，对照组1008例未接受贝伐单抗治疗，汇集分析结果证实贝伐单抗治疗显著改善PFS，OS无显著获益。PFSPFSOSOS生存概率生存概率对照组（n=1008）贝伐单抗组（n=1439）（月）（月）HR：0.64 (95% CI 0.570.71)HR：0.98 (95% CI 0.871.09）对照组（n=1008）贝伐单抗组（n=1439）mPFS6.7m9.2mmOS26.4m26.7mMiles DW, et al. Ann Oncol. 2013; 24(11): 2773-2780.48专业内容卡培他滨是贝伐单抗关键性研究RIBBON1选择的基础化疗方案N治疗方案组1组2组3E2100(2007)722Bev（10mg/kg）+PPAVADO(2008)736Bev（7.5mg/kg）+TBev（15mg/kg）+TPla+TRIBBON1(2009)1237Bev（15mg/kg）+化疗（卡培他滨、紫杉/蒽环）Pla+化疗（卡培他滨、紫杉/蒽环）Bev：贝伐单抗；P：紫杉醇；T：多西他赛；Pla：安慰剂49专业内容HER2阴性乳腺癌：有待进一步探讨HER2阴性乳腺癌的靶向治疗目前尚无标准治疗方案贝伐单抗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌可改善PFS，但尚未转化为OS，仍需进一步探索。卡培他滨是贝伐单抗关键性研究RIBBON1选择的基础化疗方案50专业内容卡培他滨为基础的化疗方案已成为越来越多靶向治疗研究的选择作者方案患者数ORR（%）mTTP（月）mOS（月）Miller et al.X2309.14.1714.5X/Bev23219.84.8615.1Geyer et al.X161144.4NRX/拉帕替尼163228.4NRWardley et al.HT1107313.838.7HTX1127118.240.5Schaller et al.HX2352NR20.7Yamamoto et al.HX27415.216.1Xu et al.HX4363NRNRChew et al.X/伊马替尼1921NRNRLybaert et al.HTX25100NRNRMiller et al.X/Bev10334NRNRPerez et al.XT/Bev45538.4NR新辅助H Wildiers et al.TX5379NRNRHTX5088NRNRStefan Glck et al.（XeNA）HT6779-HTX2390-51专业内容小结2：卡培他滨是靶向治疗优选的基础化疗药物uHER2阳性晚期乳腺癌：HTX方案疗效优于HT方案多项HER2靶向药物研究选择X作为基础化疗药物uHER2阴性晚期乳腺癌：贝伐单抗关键性研究RIBBON1选择卡培他滨作为基础化疗药物X-based化疗仍为HER2阴性乳腺癌主要治疗方式，是否需要联合贝伐单抗有待进一步研究u越来越多的靶向治疗研究选择了以卡培他滨为基础的化疗方案52专业内容靶向治疗时代化疗药物的发展并未停下脚步靶向治疗化疗1998年艾日布林美国上市2010年艾日布林新加坡，欧州，日本上市首次获NCCN指南推荐2011年靶向治疗时代的开始2013年艾日布林中国发临床批件53专业内容新型化疗药艾日布林是否能证实优于经典药物？艾日布林卡培他滨？54专业内容III期研究对比了艾日布林与卡培他滨在蒽环紫杉治疗史晚期乳腺癌中的疗效入组标准(n=1,102)局部进展期或转移性乳腺癌既往化疗3次(进展期治疗2线)既往（新）辅助化疗或进展期化疗中蒽环紫杉类治疗史研究主要终点: 总生存期(OS) 及无进展生存期(PFS)研究次要终点: 生活质量,，总缓解率(ORR)， 缓解持续时间，1,2,3年生存率，肿瘤相关症状评估，安全性参数，不同人群对比（仅艾日布林组）研究分层因素：地理位置，HER2状态艾日布林 (n = 554) 1.4 mg/m2 for 2-5 min (IV)*d1&8, q21d卡培他滨 (n = 548)1,250 mg/m2 BID (口服)d1-14, q21d* 相当于1.23 mg/m2 艾日布林RKaufman PA, et al. Proc SABCS 2012; Abstract S6-6.55专业内容OS及PFS均无显著差异（ITT）中位PFS（月）艾日布林（n=554）4.1卡培他滨（n=548）4.2HR：1.07995%CI：0.932-1.250p=0.305生存概率时间（月）OSOSPFSPFSHR：0.87995%CI：0.770-1.003p=0.056生存概率时间（月）中位OS（月）艾日布林（n=554）15.9卡培他滨（n=548）14.556专业内容血液学不良事件（安全集）：卡培他滨血液学毒性更低全级别（%）3级（%）4级（%）全级别（%）3级（%）4级（%）中性粒细胞减少5425211641白细胞减少311321021贫血19201811血小板减少510611发热性中性粒细胞减少221111艾日布林（n=544）卡培他滨（n=546）57专业内容小结3：艾日布林未能证实OS或PFS优于卡培他滨研究未能证实艾日布林的OS或PFS显著优于卡培他滨艾日布林血液学不良事件远高于希罗达希罗达仍然是晚期乳腺癌化疗的经典药物！58专业内容除了药物的开发学者们对晚期乳腺癌治疗模式也进行了探索靶向治疗化疗2006年2008年2012年慢性病维持治疗全程管理59专业内容2008年：晚期乳腺癌“维持化疗”理念正式提出标准初始化疗（6-8疗程，一般指一线化疗）未进展（CR、PR、SD）患者继续化疗，从而延长TTP达到缓解症状、提高生活质量、延长生存时间的目的Snchez-Muoz, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2008; 8(12): 1907-1912.中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.诊断CRPRSD维持化疗延缓进展标准初始化疗(一线）2-3线化疗PD患者PD注：一线化疗进展后改用其它药物治疗，不叫维持化疗，而叫二线化疗60专业内容2011年晚期乳腺癌化疗基本原则指出晚期乳腺癌可进行单药维持化疗“联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。”中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.1.疗效确切2.安全性良好3.使用便利维持化疗单药选择原则缓解患者症状提高生活质量延长患者生存期晚期乳腺癌的治疗目的复发转移乳腺癌化学治疗基本原则复发转移乳腺癌化学治疗基本原则61专业内容晚期乳腺癌的全程管理：一线联合+维持单药2006年慢性病2-32008年维持治疗42012年全程管理5WHO：癌症属于慢性病2SABCS会议明确指出：晚期乳腺癌应作为慢性病管理3全程管理理念下的晚期乳腺癌一线化疗模式：一线联合+维持单药晚期乳腺癌化疗方案的选择应考虑：疗效，安全性，依从性维持化疗：标准初始化疗（68疗程，一般指一线化疗）未进展患者继续化疗，从而延长TTP诊断疾病缓解或稳定疾病进展维持单药重视患者依从性二线化疗一线联合应包含维持化疗单药全程管理62专业内容X单药疗效疗效确切确切安全性安全性良好良好使用使用便利便利卡培他滨：全程管理理念下维持化疗优选单药1.M. GRNAS, et al. European Journal of Cancer Care 2010; 19: 131136.2.Cardoso F, et al. The Breast 2012; 21(3): 242-2523.NCCN乳腺癌指南.Ver 1 20144.中华医学杂志2011; 91(2): 73-75.不论是否有蒽环或紫衫治疗史，均可选用X单药作为晚期乳腺癌一线化疗方案20122012年年 晚期晚期乳腺癌国际共识乳腺癌国际共识指南指南2 2X单药为晚期乳腺癌可选方案之一20112011年年 局部局部复发和转移性复发和转移性乳腺癌乳腺癌诊断诊断，治疗，随访，治疗，随访指南指南1 1X单药被推荐为晚期乳腺癌优选单药方案维持化疗的理想选择，应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨等20112011年年 复发复发转移乳腺癌化学治疗转移乳腺癌化学治疗基本原则基本原则4 420142014年年 NCCNNCCN乳腺癌指南乳腺癌指南 V1V13 363专业内容我国学者针对晚期乳腺癌X-basedX全程管理方案进行了数项研究研究状态结果发表发表单位主要研究者研究研究11已完成Anti-Cancer Drugs 2012; 23: 718723军事医学科学院附属医院江泽飞晚期乳腺癌X-based化疗后X单药维持治疗的分析研究研究22进行中2011年SABCS上发表第一次分析结果Abstract: P5-19-12中国医学科学院肿瘤医院徐兵河王佳玉ML25241：首个X-based化疗后X单药维持的疗效安全性的前瞻性研究研究33进行中2013年CSCO发表中期结果CSCO江泽飞CSCO：晚期乳腺癌维持治疗调研项目研究44进行中无结果发表中国医学科学院肿瘤医院徐兵河CAMELLIA：晚期乳腺癌维持治疗剂量研究项目1.Hongyan Huang, Zefei Jiang, et al. Anti-Cancer Drugs 2012; 23: 718723.2.BingheXu, Jiayu Wang, et al. 2011 SABCS Abstract: P5-19-12.；2013 CSCO 厦门3.2013年CSCO，厦门4.http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01917279?term=ML28898&rank=164专业内容小结4：卡培他滨是维持治疗优选单药全程管理“一线联合+维持单药“是我国学者率先提出的晚期乳腺癌的新的治疗模式。卡培他滨高效，低毒，便利，是全程管理模式下维持治疗的优选单药X-based X 是晚期乳腺癌全程管理模式下的优选方案65专业内容总结化疗仍是晚期乳腺癌的主要治疗手段： XT方案是蒽环治疗史病人的一线化疗优选方案 XN方案是紫杉治疗史病人的一线化疗优选方案靶向治疗时代的化疗选择： HER2阳性晚期乳腺癌HTX方案疗效明显优于HT，不良反应可控 HER2阴性晚期乳腺癌贝伐单抗联合化疗仍需进一步探索 越来越多靶向研究选择以希罗达为基础的化疗药物化疗药物的发展： 新型化疗药物艾日布林vs. 卡培他滨 未能证明优于卡培他滨，且血液 学毒性更高化疗理念的发展： X-based X 是晚期乳腺癌全程管理模式下的优化选择66专业内容Thank You！67专业内容