第七章第七章 白细胞分化抗原和黏附分子白细胞分化抗原和黏附分子第一节第一节 人白细胞分化抗原人白细胞分化抗原Human leukocyte differentiation antigen，HLDAhow do you recognize them ? Each personhas a face免疫细胞表面存在多种膜分子，它们是免疫细胞免疫细胞表面存在多种膜分子，它们是免疫细胞间间相互识别、相互作用相互识别、相互作用的物质基础，也是免疫细的物质基础，也是免疫细胞胞鉴别和分离鉴别和分离的重要标志的重要标志 AB概念概念指指造造血血干干细细胞胞在在分分化化成成熟熟为为不不同同谱谱系系、各各谱谱系系分分化化的的不不同同阶阶段段及及成成熟熟细细胞胞活活化化过过程程中中，出出现现或消失的或消失的细胞表面标记分子。细胞表面标记分子。 分布分布除除表表达达在在白白细细胞胞之之外外，还还表表达达在在红红系系、巨巨核核细细胞胞/ /血血小小板板谱谱系系，并并广广泛泛分分布布于于许许多多非非造造血血细细胞胞如如血血管管内内皮皮细细胞胞、成成纤纤维维细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等。细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等。结构结构绝大多数是跨膜糖蛋白，含胞膜外区、跨绝大多数是跨膜糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞质区膜区和胞质区有些则以糖基磷脂酰肌醇（有些则以糖基磷脂酰肌醇（GPI）连接方式，）连接方式，锚定在细胞膜上锚定在细胞膜上少数是碳水化合物少数是碳水化合物分类分类 根根据据LDALDA胞胞膜膜外外区区结结构构特特点点, ,可可分分为为不不同同的的家家族族（familyfamily）或超家族（）或超家族（superfamilysuperfamily）: :免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族（IgSFIgSF）细胞因子受体家族细胞因子受体家族C C型凝集素超家族型凝集素超家族整合素家族整合素家族肿瘤坏死因子超家族肿瘤坏死因子超家族（TNFSFTNFSF）肿瘤坏死因子受体超家族肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSFTNFRSF）在在1992年之前，一般是由发现的实验室按照其结构、分子年之前，一般是由发现的实验室按照其结构、分子量或功能予以命名。如果一个膜分子被不同实验室发现，量或功能予以命名。如果一个膜分子被不同实验室发现，则可能获得多个名称，给免疫学研究带来诸多不便。则可能获得多个名称，给免疫学研究带来诸多不便。自自1992年开始，年开始，国际白细胞分化抗原协作组织国际白细胞分化抗原协作组织将来自不同将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的膜分子交叉比较之后统一命实验室的单克隆抗体所识别的膜分子交叉比较之后统一命名，统称为名，统称为CD抗原抗原，后面缀以按照其，后面缀以按照其发现顺序发现顺序给予的序号，给予的序号，如如CD3、CD4和和CD8等。等。如：如：OKT4、Leu3aCD4命名命名CDCD的概念的概念CD CD （cluster cluster of of differentiationdifferentiation）应应用用以以单单克克隆隆抗抗体体鉴鉴定定为为主主的的聚聚类类分分析析法法，将将来来自自不不同同实实验验室室的的单单克克隆隆抗抗体体所所识别的同一分化抗原归为一个识别的同一分化抗原归为一个分化群分化群。人人CDCD的编号已从的编号已从CD1-CD350,CD1-CD350,分为分为1414组组人人CD的分组（的分组（2005）分 组CD分子（举例）T细胞CD2、CD3、CD8、CD28、CD152（CTLA-4)、CD154(CD40L)B细胞CD19、CD21、CD40、CD79a、CD79b、CD80、CD86髓样细胞CD14、CD35（CR1)、CD64（Fc R)血小板CD36、CD41(整合素）、CD51 (整合素） 、CD61 (整合素） 、CD62P（P备解素）NK细胞CD16(FcRIII)、 CD56（NCAM-1)、CD158（KIR)非谱系CD30、CD32（FcRII)、 CD45RA、CD45RO黏附分子CD18(整合素2）、CD29（整合素1）、CD54（ICAM-1)细胞因子/趋化因子受体CD25(IL-2R)、CD95（Fas)、CD178（FasL)、CD183（CXCR3)、CD184（CXCR4)、CD195（CCR5)内皮细胞CD105(TGFRIII)、CD106（VCAM-1)、CDCD碳水化合物结构CD15s、CD60a、CD60b、CD60c、CD75树突状细胞CD85、CD273、CD274、CD275干细胞CD133、CD243基质细胞CD292、CD293、CD331、CD332、CD233、CD234红细胞CD233CD242与与T细胞活动有关的细胞活动有关的CD分子分子参参与与T细细胞胞识识别别、粘粘附附和和活活化化过过程程的的CD分分子子主主要要有有CD3、CD4、CD8、CD2、CD58（LFA-3）、CD28/CD152（CTLA-4）和）和CD40L等。等。与与B细胞有关的细胞有关的CD分子分子参参与与B细细胞胞识识别别、粘粘附附和和活活化化过过程程的的CD分分子子主主要要有有CD79a、CD79b、CD19、CD21、CD81、CD80、CD86和和CD40等。等。功能功能人白细胞分化抗原按其执行的功能可分：人白细胞分化抗原按其执行的功能可分：受体受体 包括：特异性识别抗原受体及其辅助受体、模包括：特异性识别抗原受体及其辅助受体、模式识别受体、细胞因子受体、补体受体、式识别受体、细胞因子受体、补体受体、NKNK细胞细胞受体、受体、IgFcIgFc受体等。受体等。共刺激（或抑制）分子共刺激（或抑制）分子黏附分子黏附分子第二节第二节 黏附分子黏附分子cell adhesion molecule, CAM免疫细胞之间的相互作用方式免疫细胞之间的相互作用方式是介导是介导细胞间细胞间或或细胞与细胞外基质间相互接触细胞与细胞外基质间相互接触和结合和结合的一类膜表面糖蛋白分子总称。的一类膜表面糖蛋白分子总称。以以受体受体- -配体配体结合方式相互作用。结合方式相互作用。参与细胞的识别、活化和信号转导、增殖和分参与细胞的识别、活化和信号转导、增殖和分化、伸展与移动。化、伸展与移动。大部分黏附分子有大部分黏附分子有CDCD编号编号概概 念念：免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族整合素家族整合素家族选择素家族选择素家族钙黏蛋白家族钙黏蛋白家族分分 类：类：免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族具有具有免疫球蛋白样结构域免疫球蛋白样结构域的分子归为免疫球蛋白超的分子归为免疫球蛋白超家族（家族（immunoglobulin superfamily，IgSF）IgSF成员在免疫细胞膜分子中最为庞大，种类繁成员在免疫细胞膜分子中最为庞大，种类繁多、分布广泛、功能多样重要，主要参与淋巴细胞多、分布广泛、功能多样重要，主要参与淋巴细胞的抗原识别，免疫细胞间相互作用，并参与细胞的的抗原识别，免疫细胞间相互作用，并参与细胞的信号转导。信号转导。由几股多肽链折叠形成的两个反向平行的由几股多肽链折叠形成的两个反向平行的片层经一个片层经一个链内二硫键连接而成的链内二硫键连接而成的“三明治三明治”样的样的“桶状桶状”结构结构 整合素家族（整合素家族（integrin familyintegrin family）概念：概念：介导细胞与细胞外基质黏附，使细胞附着形成整体。介导细胞与细胞外基质黏附，使细胞附着形成整体。基本结构：基本结构：由由、两条链（亚单位）经非两条链（亚单位）经非共价键连接组成的异源共价键连接组成的异源二聚体二聚体组成：组成：至少至少1 18 8种种亚亚单位和单位和8 8种种亚单位，亚单位，以以亚单位可将整合素亚单位可将整合素家族分为家族分为8 8个组。个组。常见的整合素常见的整合素整合素整合素 配体配体VLA-4 - VCAM-1LFA-1 - ICAM-1VLA：very late antigenVCAM：vascular cell adhesion moleculeLFA：lymphocyte function associated antigenICAM：intercellular adhesion molecule选择素家族（选择素家族（seletin familyseletin family）基本结构基本结构：家族各成员胞膜外结构域相似，均由：家族各成员胞膜外结构域相似，均由C型凝型凝集素（集素（CL）结构域、表皮生长因子（）结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域和）样结构域和补体调控蛋白补体调控蛋白(CCP)结构域结构域组成。其中组成。其中CL结构域是选择结构域是选择素结合配体部位。素结合配体部位。识别的配体：识别的配体：唾液酸化的路易斯寡糖（唾液酸化的路易斯寡糖（CD15sCD15s）这些配体主要表达于白细胞和内皮细胞表面这些配体主要表达于白细胞和内皮细胞表面功能：功能：介导白细胞与内皮细胞黏附，参与炎症发介导白细胞与内皮细胞黏附，参与炎症发生以及淋巴细胞归巢。生以及淋巴细胞归巢。选择素选择素分布分布功能功能L-Selectin(CD62L)白细胞白细胞，活化，活化后下调后下调白细胞与内皮细胞粘附，白细胞与内皮细胞粘附，参与炎症、参与炎症、淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢P-Selectin(CD62P)血小板血小板，巨核，巨核细胞、活化内细胞、活化内皮细胞皮细胞白细胞与内皮细胞粘附，白细胞与内皮细胞粘附，参与炎症参与炎症E-Selectin(CD62E)活化内皮细胞活化内皮细胞白细胞与内皮细胞粘附，白细胞与内皮细胞粘附，参与炎症参与炎症三种选择素的比较三种选择素的比较黏附分子的功能黏附分子的功能参与免疫细胞之间的相互作用和活化参与免疫细胞之间的相互作用和活化炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激或抑制信号免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激或抑制信号炎症过程中白细胞和血管内皮细胞黏附炎症过程中白细胞和血管内皮细胞黏附淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢（淋巴细胞归巢（lymphocyte homing）：）：淋巴细胞的定向游动，包括淋巴细胞再循环及淋巴细胞的定向游动，包括淋巴细胞再循环及向炎症部位迁移。向炎症部位迁移。分子基础是淋巴细胞归巢受体（分子基础是淋巴细胞归巢受体（LHR）与内皮）与内皮细胞上相应的血管地址素（细胞上相应的血管地址素（Vascular addressin）的相互作用。）的相互作用。如初始如初始T 细胞与淋巴结中的高内皮小静脉（细胞与淋巴结中的高内皮小静脉（HEV）结合，并穿出血管内皮细胞进入淋巴结中。结合，并穿出血管内皮细胞进入淋巴结中。第三节第三节 白细胞分化抗原及其克隆白细胞分化抗原及其克隆抗体的临床应用抗体的临床应用阐明发病机制阐明发病机制在疾病诊断中的应用在疾病诊断中的应用在疾病预防和治疗中的应用在疾病预防和治疗中的应用一、阐明发病机制一、阐明发病机制黏附分子与免疫缺陷病黏附分子与免疫缺陷病CD18（2整合素整合素）基因缺陷导致）基因缺陷导致LFA-1（CD11a/CD18）、）、Mac-1（CD11b/CD18）等整）等整合素分子功能不全，白细胞不能黏附和穿过血管合素分子功能不全，白细胞不能黏附和穿过血管内皮细胞，导致内皮细胞，导致白细胞粘附缺陷症白细胞粘附缺陷症（Leukocyte adhesion deficiency，LAD）LAD是一种严重免疫缺陷病，因白细胞不能移行是一种严重免疫缺陷病，因白细胞不能移行浸润至炎症部位发挥抗感染作用，淋巴细胞功能浸润至炎症部位发挥抗感染作用，淋巴细胞功能降低，表现为反复难治性的多部位感染。降低，表现为反复难治性的多部位感染。二、在疾病诊断中的应用二、在疾病诊断中的应用检测检测HIV 患者外周血患者外周血CD4/CD8 比值和比值和CD4 阳性细胞绝对阳性细胞绝对数数，有重要参考价值。，有重要参考价值。正常人正常人CD4/CD8 比值在比值在1.72.0 左右，迅速降低甚至左右，迅速降低甚至倒置，外周血中倒置，外周血中CD4+ T 细胞数目降至细胞数目降至200个个/l，为疾，为疾病恶化的先兆。病恶化的先兆。CD单抗为单抗为临床白血病、淋巴瘤等疾病的分型临床白血病、淋巴瘤等疾病的分型提供了精确提供了精确的手段，借助荧光标记的单抗进行染色，通过流式细胞技的手段，借助荧光标记的单抗进行染色，通过流式细胞技术可进行快速的分型。术可进行快速的分型。三、在疾病预防和治疗中的应用三、在疾病预防和治疗中的应用抗抗CD3和和CD25（IL-2R）单抗作为免疫抑制剂）单抗作为免疫抑制剂用于治疗移植排斥反应；用于治疗移植排斥反应；抗抗B细胞表面标记细胞表面标记CD20单抗用于治疗来源于单抗用于治疗来源于B细细胞的非霍奇金淋巴瘤；胞的非霍奇金淋巴瘤；小小 结结概念：白细胞分化抗原、概念：白细胞分化抗原、CDCD、黏附分子、黏附分子、整合素、选择素整合素、选择素黏附分子的功能黏附分子的功能