局限期小细胞肺癌放疗进展 中山大学附属肿瘤医院 中山大学肺癌研究中心 陈 明 内容提要 ?局部治疗的作用和地位 放疗和化疗的时间顺序 放疗和化疗的联合方式 预防性脑照射（PCI） 放射治疗的技术细节 70年代之前: 局部治疗 组别 手术 放疗 例数 71 73 1年 21% 22% 5年 1% 4% 中位(天) 199 300 Miller AB, et al. Lancet, 1969, 2:501-506 Fox and Scadding. Lancet, 1973, 2:63-65 80年代之后: 化疗为主 放疗 化疗 手术 90年代: 重新认识局部治疗 研究者 病例数 放化疗 vs 单纯化疗 Pignon 2410 3年生存率5.4% Warde 1911 2年生存率5.4% NCCN指引: 治疗策略 病期 T1-2N0 治疗方法 化疗 手术 化疗 放疗 其余局限期 广泛期 化疗 放疗 化疗 ? 放疗 内容提要 ?局部治疗的作用和地位 放疗和化疗的时间顺序 放疗和化疗的联合方式 预防性脑照射（PCI） ?放射治疗的技术细节 Meta 1: 材料 研究者 放疗时间 Perry Murray Gregor Work Jeremic Sklaros 第 1 周 第 9 周 第 3 周 第15周 第 2 周 第15周 第 1 周 第18周 第 1 周 第 6 周 第 1 周 第 9 周 第 1 周 第15周 例数 125 145 155 153 167 168 99 100 52 51 42 39 114 114 MDS(月) 5y生存 13.0 14.5 21.2 16.0 15.0 14.0 10.5 12.0 34.0 26.0 17.5 17.0 31.3 20.8 6.6 12.8 22.0 13.0 15(3y) 12(3y) 10.0 10.0 30.0 15.0 22(3y) 13(3y) 23.7 18.3 P值 NS 0.013 NS NS 0.027 NS Takada 0.097 Meta 1: 结果 Meta 2: 材料 研究 者 Murray Jeremic Turrisi Takada 放疗 开始日 21 105 1 42 例 数 155 153 211 206 5年 局控率 21.2 16.0 34.0 26.0 ? 度 5年 生存率 食管炎 22.0 13.0 30.0 15.0 15 7.5 28.8 25.4 SER (天) 40 166 26 61 BED2 (GY) 47.13 47.13 51.75 51.75 1-19 1-19 2 84 42 39 114 114 17.5 17.0 31.3 20.8 22(3y) 13(3y) 23.7 18.3 33 16 9 4 19-38 33-52 20 103 48.02 39.35 48.02 48.02 Meta 2: 生存率 SER SER: 从放/化疗治疗到放疗结束的天数 内容提要 ?局部治疗的作用和地位 放疗和化疗的时间顺序 放疗和化疗的联合方式 预防性脑照射（PCI） ?放射治疗的技术细节 同期放化疗 vs. 序贯化放疗 序贯 总 疗 程 相互作用 克服耐药 治疗毒性 长 平面相加 较易耐受 同期 短 立体协同 毒性增加 JCOG 9104 研究设计 组别 治疗 化疗 序贯 W1 EP W2 W3 W4 EP W5 / EPX2 W13 W14 W15 45Gy 30次 IIIII IIIII IIIII IIII IIII EP IIIII IIIII IIIII I IIIII I EP EP IIIII EP IIIII IIIII 同期 45Gy 30次 化疗 JCOG 9104 病例特点 临床特征 性别 年龄 PS 体重减轻 男 女 中位数(范围) 0-1 2 10% ?10% II 临床分期 IIIA IIIB 序贯组(n=114)% 同期组(n=114)% 82 18 64y (30-74) 95 5 89 11 9 50 41 80 20 65y (39-74) 95 5 91 9 6 57 37 JCOG 9104 总体生存 MST 序贯 同步 19.7 27.2 2Y% 35.1 54.4 3Y% 20.2 29.8 5Y% 18.3 23.7 JCOG 9104 无进展生存 NCCN指引 ?放疗应与第一或第二周期化疗同时开始 对于合适的患者，同期放化疗优于序贯化放疗 不适合同步放化疗的患者 ?KPS ? 60 确诊前体重减轻 ? 10% 高龄伴有严重的夹杂症 肿瘤体积大或原发灶和淋巴结位置弥散,以至根治性放疗难以实施 V20 ? 33% + MLD ? 17Gy 内容提要 ?局部治疗的作用和地位 放疗和化疗的时间顺序 放疗和化疗的联合方式 预防性脑照射（PCI） ?放射治疗的技术细节 肺癌脑转移 肺癌结肠癌黑色素瘤乳腺癌其他恶性肿瘤原发病灶不明0102030405060Meta: 资料来源 试 验 UMCC Okayama PCI-85 Danish 年 代 1977-1980 1981-1986 1985-1993 1985-1991 中位随访 PCI(Gy/F) 18.5m 11.7m 8.4m 8.8m 30/10 40/20 24/8 24/8 例数 存活(例) 29 46 300 55 2 4 32 7 EORTC PCI-88 ECOG 1987-1995 1988-1994 1991-1994 3.5m 5.1m 3.9m 36/18 24/8 25/10 314 211 32 54 37 5 Meta: 分组资料 临床特征 性别 男 女 中位数(范围) 年龄 65y ?65y 0-1 2-3 广泛期 局限期 化疗放疗 单纯化疗 PCI组(n=526)% 77 23 59y (26-80) 75 25 97 3 12 88 77 23 对照组(n=461)% 76 24 59y (21-79) 74 26 98 2 17 83 74 26 PS 临床分期 治疗方法 Meta: 分析结果 观察指标 总 生 存 无瘤生存 脑 转 移 其他转移 局部复发 危险度 0.84 0.75 0.46 0.89 0.97 P值 0.01 0.001 0.001 0.37 0.84 对照组(3y) 两组差异 15.3% 13.5% 58.6% 45.6% 45.1% +5.4 +8.8 -25.3 -3.8 -1.0 Meta: 死亡危险度 Meta: 脑转移危险度 Meta: 生存获益 Meta: 脑转移减少 NCCN指引: PCI ?放化疗结束一月 CR或残留?10% 完全切除+化疗 PR者也可推荐 ?适用于广泛期 25Gy/10Fx/2ws 内容提要 ?局部治疗的作用和地位 放疗和化疗的时间顺序 放疗和化疗的联合方式 预防性脑照射 ?放射治疗技术 传统的放疗靶区 ?化疗前原发灶 同侧肺门 双侧纵隔 双侧锁骨上区 GTV：化疗前 vs. 化疗后 作者 靶区 例数 复发 MST P值 Kies 化疗前 1987 残留灶 93 98 32 28 51周 46周 0.73 CTV：ENI or Not 作者 Belderbos J 2007 靶区 例数 野外复发 1例同侧 锁骨上, 1例肺门 3 (11%) 都发生在同侧锁骨上区 累及野 36 De Ruysscher 累及野 2006 27 SYSU 02-02 入组标准 ?局限期SCLC 年龄18-70岁 KPS ? 70 体重减轻 ? 10% ?没有其他放化疗禁忌 2011 WCLC 发言；CANCER, 2011, online ?SYSU 02-02 研究设计 组别 GTV CTV-N 研究组 化疗后残留的 原发灶和淋巴结 化疗前的原发灶 和转移淋巴结 阳性淋巴结 的整个结区 阳性淋巴结 的整个结区 对照组 SYSU 02-02 治疗方法 SYSU 02-02 入组病例 ?时间：2002.62010.1 例数：连续86例患者，85例适合分析 随访：全组中位随访时间17.5个月 生存患者中位随访44.2个月 目前病例累积已达124例 ?SYSU 02-02 病例特征 特征 年龄 性别 KPS 体重 减轻 临床 分期 中位数 范围 男 女 90 80 5% 5% II IIIA IIIB 研究组（n=42） 57 (40-75) 81.0% 19.0% 61.9% 38.1% 85.7% 15.3% 4.8% 26.2% 69.0% 对照组（n=43） 56 (34-75) 83.7% 16.3% 79.1% 20.9% 95.3% 4.7% 9.8% 34.9% 55.8% P .20 .78 .09 .15 .67 SYSU 02-02 局部复发 复发 分组 野内 (%) 研究组 10 (26.0) 野外 (%) 3 (7.9) 0.84 P 对照组 11 (26.0) 2 (4.8) 注：5例野外复发部位均为锁骨上区域， 对侧纵隔淋巴结转移(N3)是高危因素 SYSU 02-02 无进展生存 1 0 09 0P Pr ro og gr re es ss si io on n- -f fr re ee e S Su ur rv vi iv va al l ( (% % o of f p pa at ti ie en nt ts s) )8 0P = 0.74 p o s t-ch e m o th e ra p yp re -c h e m o th e ra p y7 06 05 04 03 02 01 0001 22 43 64 86 07 28 49 6T T imime e (m (mo o n n th ths s ) )SYSU 02-02 总体生存 1 0 09 08 0P = 0.46 p o s t-ch e m o th e ra p yp re -c h e m o th e ra p yO Ov ve er ra al ll l S Su ur rv vi iv va al l ( (% % o of f p pa at ti ie en nt ts s) )7 06 05 04 03 02 01 0001 22 43 64 86 07 28 49 6T T imime e (m (mo o n n th ths s ) )NCCN指引: 靶区 ?根据化疗后CT勾画原发灶靶区 参考化疗前CT勾画淋巴结区域 分割方式 ?小细胞肺癌潜在倍增时间短，约3-5天 缩短疗程有利于克服肿瘤加速再增殖 放疗敏感，成活曲线肩区小，超分割放疗有利于减少后期放射损伤 ?INT 0096 研究设计 研究设计 研究组 45Gy 1.5Gy Bid 上午 下午 第一周 第二周 第三周 第四周 第五周 IIIII IIIII IIIII P EEE IIIII IIIII IIIII IIIII IIIII IIIII IIIII P EEE IIIII 对照组 45Gy 1.8Gy qd 化疗 (EPX4) P E INT 0096 分组资料 临床特征 年龄 性别 中位数 范围 男 女 0 1 2 5% 5%-10% 10% 典型 变异 QD(n=206) BID(n=211) 63 34-80 59% 41% 43% 51% 5% 80% 15% 5% 98% 2% 61 30-80 58% 42% 39% 55% 5% 82% 13% 5% 98% 2% P值 0.07 0.84 PS 0.48 体重下降 形态学 特征 0.93 1.0 INT 0096 治疗毒性 毒性 总体 (%) 造血 (%) 食管 (%) 组别 QD 0度 0.5 1度 1 2度 10 3度 23 4度 63 5度 2 P值 0.8 BID QD BID QD BID QD BID 1 1 3 56 37 2 1 0 4 1 9 13 9 6 9 9 9 19 18 59 58 25 21 25 11 27 23 26 62 64 62 5 5 6 6 3 0.5 0 0 0 2 3 0.7 0.0 01 0.2 其他 (%) INT 0096 近期疗效 观察指标 CR PR SD PD 不能评价 QD (%) (N=185) 49 38 4 8 2 BID (%) (N=196) 56 31 4 6 4 0.23 P值 INT 0096 长期结果 剂量强度 - CALGB 30610 CALGB 30610 放疗设计 研究 总剂 组别 量 45 Gy 第一 周 第二 周 第三 周 第四 周 第五 周 第六 周 第七 周 LLLLL LLLLL LLLLL LLLLL LLLLL LLLLL 对照组 61.2 研究组 Gy LLLLL LLLLL LLLLL LLLLL BBBBB BBBB BBBBB 研究组 70Gy LLLLL LLLLL LLLLL LLBBB BBBBB BBBBB BBBBB NCCN指引: 剂量 ?1.5Gy bid, 总剂量45Gy, 3周 对于放化疗抗拒的病例，建议1.8-2.0Gy qd, 总剂量60-70Gy, 6-7周 RTOG - 正常组织耐受量 器官 肺 食管 脊髓 参数/体积 V20 MLD 平均剂量 1.5Gy BID TD5/5 40% (33%) 20Gy (17Gy) 34Gy 41Gy 损伤 肺炎和纤维化 狭窄或穿孔 放射性脊髓炎 放射性心包炎 放射性心肌炎 放射性肝病 2.0Gy QD 1/3 2/3 3/3 1/2 2/2 50Gy 60Gy 45Gy 40Gy 35Gy 25Gy 心脏 肝脏 30年来主要进步 年 代 1980s -1992 1990s 1980s- 2000s 1990s- 事 件 放疗作用 得到肯定 贡 献 +5.4% 3年生存率 加速超 分割放疗 同期放化疗 早期加入 预防性 脑照射 +5% 5年生存率 +5% 2年生存率 +5.4% 3年生存率 总结 ?放疗在SCLC治疗中有重要的作用和地位 放疗应在治疗的早期加入并与化疗同步进行，其代价是放射性食管炎发生率和严重程度明显增加 治疗达CR或接近CR者应给予PCI 注意时间-剂量-分割-靶区等技术细节 ?