抗肿瘤药专业知识1.定义定义v肿瘤肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。它部位，危及生命。肿瘤概述肿瘤概述2抗肿瘤药专业知识2.分类分类良性肿瘤良性肿瘤增殖慢，增殖慢，增殖慢，增殖慢，不转移不转移不转移不转移包在夹膜内包在夹膜内包在夹膜内包在夹膜内肿瘤肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤增殖失控增殖失控侵略性生长侵略性生长转移转移不包在夹膜内不包在夹膜内不包在夹膜内不包在夹膜内肿瘤概述肿瘤概述3抗肿瘤药专业知识肿瘤概述肿瘤概述4抗肿瘤药专业知识肿瘤概述肿瘤概述5抗肿瘤药专业知识肿瘤概述肿瘤概述6抗肿瘤药专业知识3.癌的由来癌的由来v“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累累累毒根深臧，穿孔透里毒根深臧，穿孔透里”v癌的英文（癌的英文（cancer）名字，汉译意为）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正是由于这种恶性增生，周扩散、浸润。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同时，癌使人体大量营养物质被消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死亡，不振、发热及脏器功能受损甚至死亡，其后果极为严重。其后果极为严重。癌 = 岩cancer肿瘤概述肿瘤概述7抗肿瘤药专业知识8抗肿瘤药专业知识9抗肿瘤药专业知识癌癌肿瘤概述肿瘤概述10抗肿瘤药专业知识肿瘤概述肿瘤概述11抗肿瘤药专业知识4.症状症状v早期症狀早期症狀v中晚期症狀中晚期症狀感染感染胃肠道症状胃肠道症状 ：恶心呕吐，食欲不振，便秘，腹泻，呃逆。：恶心呕吐，食欲不振，便秘，腹泻，呃逆。 呼吸系统症状：呼吸困难，呼吸道感染，呼吸道分泌物呼吸系统症状：呼吸困难，呼吸道感染，呼吸道分泌物泌尿系症状泌尿系症状 ：尿路感染，尿频和尿失禁：尿路感染，尿频和尿失禁神经精神症状神经精神症状 ：失眠，精神错乱，瘫痪（偏瘫或截瘫），器：失眠，精神错乱，瘫痪（偏瘫或截瘫），器质性大脑综合症质性大脑综合症全身并发症全身并发症 ：皮肤症状：瘙痒和褥疮是终末期患者两个主要：皮肤症状：瘙痒和褥疮是终末期患者两个主要的并发症。带状疱疹，病理性骨折。的并发症。带状疱疹，病理性骨折。性功能障碍性功能障碍 肿瘤概述肿瘤概述12抗肿瘤药专业知识致癌致癌因素因素化学因素化学因素物理因素物理因素生物因素生物因素 1、多环芳烃、多环芳烃 2、亚硝胺类、亚硝胺类 3、其他化学物质、其他化学物质 (染料染料 、奶、奶 油黄、黄曲霉毒素油黄、黄曲霉毒素 ) 1.电离辐射电离辐射2.热辐射热辐射3.机械刺激机械刺激1.1.病毒病毒2.2.细菌细菌3.3.霉菌霉菌肿瘤概述肿瘤概述4.4.癌的发生癌的发生13抗肿瘤药专业知识肿瘤概述肿瘤概述14抗肿瘤药专业知识 感谢癌细胞的形成感谢癌细胞的形成v医学界研究发现，每个人每天都医学界研究发现，每个人每天都会有会有100200个细胞发生癌变。个细胞发生癌变。为什么呢？因为癌细胞本来是正为什么呢？因为癌细胞本来是正常的细胞，它们牺牲自我组合起常的细胞，它们牺牲自我组合起来吞噬了血液里的毒素使得自身来吞噬了血液里的毒素使得自身发生了所谓的癌变，如果人体不发生了所谓的癌变，如果人体不产生癌细胞，就一定会得败血症，产生癌细胞，就一定会得败血症，而得了败血症只要三四天就会死而得了败血症只要三四天就会死亡。是癌细胞亡。是癌细胞 的形成给了我们存的形成给了我们存活的机会！当癌细胞的形成数量活的机会！当癌细胞的形成数量超出了人体所能承受的比例也同超出了人体所能承受的比例也同样会影响人的生存。样会影响人的生存。肿瘤概述肿瘤概述15抗肿瘤药专业知识5.癌症的治疗癌症的治疗使用药物使用药物放射治療放射治療Click to add TextClick to add Text 手術治療手術治療Click to add TextClick to add Text癌症癌症肿瘤概述肿瘤概述16抗肿瘤药专业知识常见毒副反应常见毒副反应v骨髓抑制骨髓抑制 v心、肝、肺、肾功能损害心、肝、肺、肾功能损害 v胃肠道反应胃肠道反应 v过敏反应过敏反应 v皮肤、毛发、指甲等改变皮肤、毛发、指甲等改变 v远期影响（月经周期、生育功能、第二癌的发生等）远期影响（月经周期、生育功能、第二癌的发生等）肿瘤概述肿瘤概述17抗肿瘤药专业知识6.预防预防v改变不良生活习惯改变不良生活习惯v远离致癌物远离致癌物v定期检查，及早治疗定期检查，及早治疗肿瘤概述肿瘤概述18抗肿瘤药专业知识v始自四十年代氮芥始自四十年代氮芥v5050年代年代 烷化剂和抗代谢烷化剂和抗代谢物；物；60-7060-70年代年代 抗生素，抗生素， 生生物碱，金属络合物物碱，金属络合物v8080年代之后，生物效应调年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。多糖和单抗等。v9090年代年代 天然产物，发天然产物，发义核苷酸，义核苷酸，饿死肿瘤的抗饿死肿瘤的抗体，端粒酶，芳构酶抑制体，端粒酶，芳构酶抑制剂，基因治疗剂，基因治疗抗肿瘤药简介抗肿瘤药简介1.1.发展发展19抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药的应用趋势抗肿瘤药的应用趋势 v1. 从单一治疗向综合治疗从单一治疗向综合治疗v2. 从单一药物到联合用药从单一药物到联合用药v3. 从姑息治疗向根治治疗从姑息治疗向根治治疗v4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物抗肿瘤药简介抗肿瘤药简介20抗肿瘤药专业知识1）按细胞增殖周期药物分类）按细胞增殖周期药物分类 周期非特异性药物周期非特异性药物 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素 周期特异性药物周期特异性药物 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲 氨喋呤 作用于M期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇2.分类分类抗肿瘤药简介抗肿瘤药简介21抗肿瘤药专业知识细胞增殖周期及药物作用示意图细胞增殖周期及药物作用示意图非增殖细胞群非增殖细胞群肿瘤复发根源肿瘤复发根源对药物不敏感对药物不敏感增殖细胞群增殖细胞群使肿瘤增大使肿瘤增大对药物敏感对药物敏感周周期期非非特特异异性性药药物物G2MG1无增殖能无增殖能力细胞力细胞死死亡亡静止静止期期G0S周期特异性药物周期特异性药物烷化剂烷化剂抗癌抗癌抗生素抗生素抗代谢药抗代谢药长春新碱类长春新碱类22抗肿瘤药专业知识2.2.分类分类 v作用于作用于DNA 烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等 代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等v作用于有丝分裂过程作用于有丝分裂过程 某些天然活性成分某些天然活性成分： 紫杉醇紫杉醇抗肿瘤药简介抗肿瘤药简介2) -2) -靶点靶点 23抗肿瘤药专业知识长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 3. 3.抗抗 生生 素素 2. 2.抗代谢物抗代谢物 4. 4.植植 物物 药药 5. 5.激激 素素 6. 6.杂杂 类类 1.1.1.1.烷烷 化化 剂剂氮芥类、亚硝脲类等氮芥类、亚硝脲类等氮芥类、亚硝脲类等氮芥类、亚硝脲类等丝裂霉素、博来霉素等丝裂霉素、博来霉素等丝裂霉素、博来霉素等丝裂霉素、博来霉素等 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等肾上腺皮质激素、雌激素等肾上腺皮质激素、雌激素等肾上腺皮质激素、雌激素等肾上腺皮质激素、雌激素等 铂类配合物和酶等铂类配合物和酶等铂类配合物和酶等铂类配合物和酶等 2.2.分类分类3)根据化学结构和来源根据化学结构和来源抗肿瘤药简介抗肿瘤药简介24抗肿瘤药专业知识第一节生物烷化剂 Bioalkylating Agents第一节生物烷化剂第一节生物烷化剂 25抗肿瘤药专业知识 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物活泼的亲电性基团的化合物,进而与生物大分子进而与生物大分子(如如DNA、RNA或某些重要的酶类或某些重要的酶类)中含有丰富中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性基等）发生共价结合，使其丧失活性1.生物烷化剂的定义26抗肿瘤药专业知识2.2.毒副反应毒副反应 v属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞v产生严重的副反应产生严重的副反应恶心恶心呕吐呕吐骨髓抑制骨髓抑制脱发等脱发等27抗肿瘤药专业知识3.3.分类分类 - -化学结构化学结构 v氮芥类氮芥类 v乙撑亚胺类乙撑亚胺类 v甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类 v亚硝基脲类亚硝基脲类 v其他类：金属铂类化合物，三嗪，肼类其他类：金属铂类化合物，三嗪，肼类盐酸氮芥盐酸氮芥赛替派赛替派白消安白消安卡莫司汀卡莫司汀28抗肿瘤药专业知识常用烷化剂类抗肿瘤药物常用烷化剂类抗肿瘤药物是一类含有双（-氯乙基）氨基即氮芥的化合物，其结构通式为：结构构类型型定定义常用常用药物物主要用途主要用途氮芥氮芥类载体体 烷化基化基部分部分 部分部分因因载体体R R结构不构不同又可分同又可分为不同的氮芥不同的氮芥 脂肪脂肪氮芥氮芥盐酸氮芥酸氮芥何杰金氏病、淋巴肉瘤、何杰金氏病、淋巴肉瘤、网状网状细胞瘤、肺癌胞瘤、肺癌芳香芳香氮芥氮芥苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥（瘤可宁）（瘤可宁）淋巴肉瘤、何杰金氏病、淋巴肉瘤、何杰金氏病、卵巢癌卵巢癌氨基酸氮芥氨基酸氮芥氮甲氮甲（甲（甲酰溶溶肉瘤素）肉瘤素）精原精原细胞瘤胞瘤杂环氮芥氮芥环磷磷酰胺胺（癌得星）（癌得星）卵巢癌、乳腺癌、卵巢癌、乳腺癌、软组织肉瘤肉瘤甾体甾体氮芥氮芥泼尼莫司汀尼莫司汀磷酸雌莫司汀磷酸雌莫司汀恶性淋巴瘤、慢性淋巴性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、胞性白血病、前列腺癌前列腺癌乙乙烯亚胺胺类是一是一类含有乙含有乙烯亚胺的化胺的化合物合物替派替派 （TEPATEPA）塞替派（塞替派（TSPATSPA）乳腺癌、卵巢癌、膀胱乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、胃癌癌、肝癌、胃癌磺酸磺酸酯类是一是一类含有磺酸含有磺酸酯的化合的化合物物白消安（白消安（马利利兰）慢性粒慢性粒细胞型白血病胞型白血病卤代多元醇代多元醇类是一是一类含有含有卤代多元醇的代多元醇的化合物化合物二澳二澳卫矛醇矛醇胃癌、肺癌、乳腺癌胃癌、肺癌、乳腺癌亚硝基硝基脲类是一是一类含有含有-氯乙基乙基亚硝硝脲的化合物的化合物卡莫司汀（卡莫司汀（BCNUBCNU）、）、洛莫司汀（洛莫司汀（CCNUCCNU）、）、司莫司汀（司莫司汀（Me-CCNUMe-CCNU）脑瘤、淋巴瘤、瘤、淋巴瘤、恶性黑性黑色素瘤、胃色素瘤、胃肠道道肿瘤瘤29抗肿瘤药专业知识氮芥类氮芥类1.1.发现：发现： 来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气，来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气，后发现芥子气对淋巴癌有治疗作用，但由于对人的后发现芥子气对淋巴癌有治疗作用，但由于对人的毒性太大，不可能作为药用，毒性太大，不可能作为药用，后发现毒性较小的氮后发现毒性较小的氮芥可以作为药物。芥可以作为药物。分子结构分子结构可以分为载体和药效团可以分为载体和药效团两部分。两部分。30抗肿瘤药专业知识载体部分用以改善药物在体内载体部分用以改善药物在体内的吸收、分布和提高药物的稳的吸收、分布和提高药物的稳定性，对药物选择性，活性，定性，对药物选择性，活性，降低副作用关系很大。降低副作用关系很大。2.2.结构结构31抗肿瘤药专业知识3.3.分类分类v氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥等多肽氮芥和杂环氮芥等v脂肪氮芥脂肪氮芥的作用机理：为的作用机理：为SN2SN2亲核取代反应，亲核取代反应，DNADNA等是亲核等是亲核试剂，烷化剂的试剂，烷化剂的-碳是亲核中心。反应速度取决于烷化剂碳是亲核中心。反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。由于和亲核试剂的浓度。由于N N的碱性强的碱性强, ,这类药物是强烷化剂，这类药物是强烷化剂，作用强，但选择性也差。作用强，但选择性也差。vv芳香氮芥芳香氮芥芳香氮芥芳香氮芥的作用机理：氮原子的碱性减弱，导致第一步反的作用机理：氮原子的碱性减弱，导致第一步反的作用机理：氮原子的碱性减弱，导致第一步反的作用机理：氮原子的碱性减弱，导致第一步反应速度变慢，为应速度变慢，为应速度变慢，为应速度变慢，为SN1SN1亲核取代反应，反应速度取决于亲核亲核取代反应，反应速度取决于亲核亲核取代反应，反应速度取决于亲核亲核取代反应，反应速度取决于亲核试剂的浓度。降低药物的烷基化能力，同时减低毒性。试剂的浓度。降低药物的烷基化能力，同时减低毒性。试剂的浓度。降低药物的烷基化能力，同时减低毒性。试剂的浓度。降低药物的烷基化能力，同时减低毒性。32抗肿瘤药专业知识4.4.典型药物盐酸氮芥典型药物盐酸氮芥v结构和化学名结构和化学名 N-N-甲基甲基-N-N-（2-2-氯乙基）氯乙基）-2-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐（N-Methyl-N-N-Methyl-N-（2-chloroethyl2-chloroethyl）2- chloroethyl 2- chloroethyl aminehydrochlorideaminehydrochloride）33抗肿瘤药专业知识结构特点v脂肪氮芥脂肪氮芥载体部分：甲基载体部分：甲基载体部分：甲基载体部分：甲基烷基化部分：氯乙胺烷基化部分：氯乙胺34抗肿瘤药专业知识稳定性稳定性 v水溶液中很不稳定水溶液中很不稳定 氮芥在氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活以上的水溶液将分解而失活v水溶液水溶液pH为为35，v注射剂的注射剂的pH必须保持在必须保持在3.05.035抗肿瘤药专业知识缺点缺点 v只对淋巴瘤有效只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效v不能口服不能口服v选择性差选择性差 毒性大毒性大 （特别是对造血器官）（特别是对造血器官）36抗肿瘤药专业知识 4.4.典型药物典型药物环磷酰胺 vCyclophosphamidev癌得星（癌得星（Endoxan，Cytoxan)37抗肿瘤药专业知识结构和化学名结构和化学名 vN N，N-N-双双- -（-氯乙基）氯乙基）-N-N-（3-3-羟丙基）磷酰二羟丙基）磷酰二胺内酯一水合物胺内酯一水合物v（N N，N-bisN-bis（-chloroethyl-chloroethyl）-N-N，O O propylenephosphoricacid esterdiamidehydratepropylenephosphoricacid esterdiamidehydrate）38抗肿瘤药专业知识结构特点结构特点 环状磷酰环状磷酰胺内酯胺内酯氮芥氮芥39抗肿瘤药专业知识作用特点作用特点v毒性低，选择性好毒性低，选择性好吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低，吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低，氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力，使氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力，使毒性降低毒性降低特殊代谢途径特殊代谢途径v对尿道有刺激作用对尿道有刺激作用代谢过程中有丙烯醛生成代谢过程中有丙烯醛生成40抗肿瘤药专业知识 环磷酰胺4一羟基环磷酰胺开环成醛磷酰胺 磷酰胺氮芥丙烯醛乙烯亚铵离子4-酮环磷酰胺4-烷基硫代环磷酰胺羧基磷酰胺无毒酶代代谢谢途途径径（前前药药）正常组织正常组织肿瘤组织肿瘤组织41抗肿瘤药专业知识作用机理图作用机理图 42抗肿瘤药专业知识合成合成 43抗肿瘤药专业知识稳定性稳定性 v水溶液（水溶液（2%）在）在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用定，失去生物烷化作用 加热时更易分解加热时更易分解44抗肿瘤药专业知识抗瘤谱抗瘤谱 v用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等v对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效v毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小 一些病人观察到有膀胱毒性一些病人观察到有膀胱毒性 可能与代谢产物丙烯醛有关可能与代谢产物丙烯醛有关45抗肿瘤药专业知识类似药物类似药物 v异环磷酰胺异环磷酰胺 曲磷胺曲磷胺46抗肿瘤药专业知识 受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团。乙撑亚胺类乙撑亚胺类47抗肿瘤药专业知识赛替哌赛替哌赛替哌赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰氨基（为降。含有体积较大的硫代磷酰氨基（为降。含有体积较大的硫代磷酰氨基（为降。含有体积较大的硫代磷酰氨基（为降低反应性）。赛替哌用于多种肿瘤，副作用小。低反应性）。赛替哌用于多种肿瘤，副作用小。低反应性）。赛替哌用于多种肿瘤，副作用小。低反应性）。赛替哌用于多种肿瘤，副作用小。可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选药可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选药可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选药可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选药物。代谢成替哌后起作用。物。代谢成替哌后起作用。物。代谢成替哌后起作用。物。代谢成替哌后起作用。48抗肿瘤药专业知识亚硝基脲类（亚硝基脲类（Nitrosoureas）本类药物以亚硝脲为基础：本类药物以亚硝脲为基础：N连接连接1或或2个氯乙基。有：卡莫司汀个氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛洛莫司汀莫司汀CCNU；司莫司汀；甲环亚硝脲。司莫司汀；甲环亚硝脲。特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。黑色素瘤及胃肠道瘤等。49抗肿瘤药专业知识亚硝基脲类典型药物亚硝基脲类典型药物洛莫司汀洛莫司汀司莫司汀司莫司汀尼莫司汀尼莫司汀卡莫司汀卡莫司汀福莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲吡葡亚硝脲50抗肿瘤药专业知识亚硝基脲的作用机制亚硝基脲的作用机制 51抗肿瘤药专业知识 在有机合成的烷化反应中发现，甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白消安（busulfan）具有4个次甲基，是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，可使DNA中的N交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应。甲甲磺酸酯类和卤代多元醇类磺酸酯类和卤代多元醇类52抗肿瘤药专业知识 主要是铂络合物类。这类药物进入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构，进而丧失复制能力。金属铂络合物金属铂络合物53抗肿瘤药专业知识顺铂顺铂vCisplatin54抗肿瘤药专业知识结构和化学名结构和化学名 v（Z）-二氨二氯铂二氨二氯铂v（cis-Diaminedichloroplatinium（II）55抗肿瘤药专业知识发现发现 v1969年首次报道年首次报道 顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用v人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视v铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性 以铂的配合物引起极大重视以铂的配合物引起极大重视v对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一跃的领域之一56抗肿瘤药专业知识稳定性稳定性 v顺铂在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存顺铂在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存v加热至加热至170时即转化为反式时即转化为反式 溶解度降低，颜色发生变化溶解度降低，颜色发生变化v至至270熔融熔融, 分解成金属铂分解成金属铂v水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，水解成低聚物无抗肿瘤活性且有剧毒物，水解成低聚物无抗肿瘤活性且有剧毒 低聚物在低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为Cisplatin，临床上不会导致中毒危险，临床上不会导致中毒危险57抗肿瘤药专业知识制剂制剂 v通过静脉注射给药通过静脉注射给药 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 用前配成溶液用前配成溶液 pH 在在3.5-5.5 间间58抗肿瘤药专业知识作用机理作用机理 v使肿瘤细胞使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂复制停止，阻碍细胞分裂 进入体内后，进入体内后，Cisplatin可扩散通过带电的细可扩散通过带电的细胞膜，在胞膜，在Cl-离子浓度较高的条件下较稳定离子浓度较高的条件下较稳定 进入细胞后，由于细胞进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，药物水解浓度低，药物水解为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物 扰乱扰乱DNA的正常双螺旋结构，的正常双螺旋结构， 使局部变性失使局部变性失活，丧失复制能力活，丧失复制能力59抗肿瘤药专业知识60抗肿瘤药专业知识61抗肿瘤药专业知识临床作用临床作用 v用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物v有协同作用有协同作用 与甲氨蝶呤、环磷酰胺等与甲氨蝶呤、环磷酰胺等v无交叉耐药性，并有免疫抑制作用无交叉耐药性，并有免疫抑制作用62抗肿瘤药专业知识不足之处不足之处 v水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短v有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，v耐药性耐药性 长期使用会产生长期使用会产生63抗肿瘤药专业知识研究方向研究方向 v寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制物分子水平抗肿瘤作用机制v用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（无机酸、有机酸）与铂（）络合，合成一系列）络合，合成一系列铂的配合物铂的配合物64抗肿瘤药专业知识同类药物同类药物 v碳铂碳铂 生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类类似，但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低，但似，但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低，但仍需静脉注射给药仍需静脉注射给药65抗肿瘤药专业知识铂类配合物的构效关系铂类配合物的构效关系 66抗肿瘤药专业知识小结小结 v重点药物重点药物 环磷酰胺环磷酰胺 顺铂顺铂v烷化剂的类别和作用机制烷化剂的类别和作用机制67抗肿瘤药专业知识yes!1.1.为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？肿瘤药物的毒性小？2.2.试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。用。3. 3. 氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？并简述各？其结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的主要作用。部分的主要作用。4. 4. 烷化剂按结构分为几类烷化剂按结构分为几类? ?每类各举一例。每类各举一例。5. 5. 为什么芳香氮芥类药物的毒副作用小为什么芳香氮芥类药物的毒副作用小于脂肪氮芥类药物于脂肪氮芥类药物? ?思考题思考题68抗肿瘤药专业知识第二节抗代谢药物第二节抗代谢药物Antimetabolic Antimetabolic AgentsAgents69抗肿瘤药专业知识1.抗代谢药物的定义 v抑抑制制DNA合合成成中中所所需需的的叶叶酸酸、嘌嘌呤呤、嘧嘧啶啶及及嘧嘧啶啶核核苷苷的的合合成成途途径径,抑抑制制肿肿瘤瘤细细胞胞的的生生存存和和复复制制所所必必需需的的代代谢谢途途径径,导导致致肿肿瘤瘤细细胞胞死死亡亡的的抗抗肿肿瘤瘤药药物物,在在肿肿瘤瘤的的化化学学治治疗疗上上占占较较大大的的比比重重(40%左左右右),由由于于正正常常细细胞胞与与肿肿瘤瘤细细胞胞之之间间生生长长分分数数的的差差别别,因因此此抗抗代代谢谢药药物物能能杀杀死死肿肿瘤瘤细细胞胞，不不影影响响一一般般正正常常细细胞胞，对对增增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性v烷烷化化剂剂:与与生生物物大大分分子子中中的的富富电电子子的的基基团团发发生生共共价价结结合合（烷烷基基化），使其丧失活性的药物化），使其丧失活性的药物70抗肿瘤药专业知识2.临床应用临床应用 v抗瘤谱较窄抗瘤谱较窄 相对于烷化剂相对于烷化剂v用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效有效v作用点各异，交叉耐药性相对较少作用点各异，交叉耐药性相对较少71抗肿瘤药专业知识3.抗代谢物的结构特点 v结构与代谢物很相似结构与代谢物很相似 将代谢物的结构作细微的改变而得（嘧啶将代谢物的结构作细微的改变而得（嘧啶拮抗物，嘌呤拮抗物，叶酸拮抗物）拮抗物，嘌呤拮抗物，叶酸拮抗物）v利用生物电子等排原理利用生物电子等排原理 以以F或或CH3代替代替H，S或或CH2代替代替O、NH2或或SH代替代替OH等等72抗肿瘤药专业知识氟尿嘧啶氟尿嘧啶vFluorouracil，5-FU73抗肿瘤药专业知识结构和化学名结构和化学名 v5-氟氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮嘧啶二酮v5-Fluoro-2，4（1H，3H ） -pyrimidinedione74抗肿瘤药专业知识结构特点结构特点 v尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快v由电子等排概念由电子等排概念 以卤原子代替氢原子以卤原子代替氢原子 以以5-FU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好75抗肿瘤药专业知识合成合成 76抗肿瘤药专业知识稳定性稳定性 v在空气及水溶液中都非常稳定在空气及水溶液中都非常稳定v亚硫酸钠水溶液中较不稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定77抗肿瘤药专业知识作用机理作用机理 v胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂）抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物分子水平代替正常代谢物v为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物？为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物？ 78抗肿瘤药专业知识79抗肿瘤药专业知识抗瘤谱抗瘤谱 v显效显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎v有效有效 结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等v治疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物80抗肿瘤药专业知识不良反应不良反应 v毒性较大毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用81抗肿瘤药专业知识同类药物同类药物 v作用特点和适应症与作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较相似，但毒性较低低替加氟双呋氟尿嘧啶82抗肿瘤药专业知识巯嘌呤巯嘌呤 vMercaptopurine，6-MP83抗肿瘤药专业知识结构和化学名结构和化学名 v6-嘌呤巯醇一水合物嘌呤巯醇一水合物vPurine-6-thiolmonohydrate84抗肿瘤药专业知识结构特点结构特点 v次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体85抗肿瘤药专业知识合成合成 86抗肿瘤药专业知识88抗肿瘤药专业知识应用应用 v用于各种急性白血病的治疗用于各种急性白血病的治疗v对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效89抗肿瘤药专业知识v增加增加6-MP药物的水溶性，和选择性药物的水溶性，和选择性 因为肿瘤组织因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合较正常组织低，巯基化合物含量也比较高物含量也比较高v用途与用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低相同，显效较快，毒性较低溶癌呤溶癌呤同类药物同类药物90抗肿瘤药专业知识v鸟嘌呤的类似物鸟嘌呤的类似物巯鸟嘌呤巯鸟嘌呤同类药物同类药物91抗肿瘤药专业知识甲氨蝶呤甲氨蝶呤vMethotrexate，MTX92抗肿瘤药专业知识结构和化学名结构和化学名 vL-（+）-N-对对-（2，4-二氨基二氨基-6-喋啶基）喋啶基） 甲基甲基甲氨基甲氨基苯甲酰基苯甲酰基谷氨酸谷氨酸93抗肿瘤药专业知识结构特点结构特点v叶酸的衍生物叶酸的衍生物核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病94抗肿瘤药专业知识稳定性稳定性 v强酸性溶液中不稳定强酸性溶液中不稳定 酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性95抗肿瘤药专业知识作用机理作用机理v叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，对干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，对DNA和和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长96抗肿瘤药专业知识作用机理图作用机理图 甲氨蝶呤结构中的甲氨蝶呤结构中的N与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，较强地抑制二氢叶酸还原酶的羧基形成较强的结合形式，较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用作用97抗肿瘤药专业知识抗癌谱抗癌谱 v治疗治疗 急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎v有效有效 头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌性淋巴癌98抗肿瘤药专业知识中毒解救中毒解救 -亚叶酸钙亚叶酸钙 vMethotrexate大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救解救v甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸 与与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性活性99抗肿瘤药专业知识小结小结 v重点药物重点药物 氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤v抗代谢药物的作用机制抗代谢药物的作用机制v抗代谢药物的结构特征抗代谢药物的结构特征100抗肿瘤药专业知识yes!1.1.为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物？肿瘤药物？ 2.2.下列结构改造的目的下列结构改造的目的。思考题思考题101抗肿瘤药专业知识