消化系统肿瘤消化系统肿瘤UGT1A1*6/*28UGT1A1*6/*28分型分型与伊立替康毒性的相关性与伊立替康毒性的相关性消化肿瘤内科消化肿瘤内科曹彦硕曹彦硕1内容内容2伊立替康（伊立替康（CPT-11）体内转化及代谢特点）体内转化及代谢特点UGT1A1*6/*28分型与分型与CPT-11毒性的相关性毒性的相关性病例分享病例分享伊立替康（伊立替康（CPT-11）体内转化及代谢特点）体内转化及代谢特点IrinotecanCYP3A5M4CYP3A4APCNPCSN38TOPO-1hCE1hCE2SN38GSN38SN38Gb b-GlucuronidaseNeutropeniahCE2DiarrheaUGT1A1UGT1A10UGT1A1UGT1A9Liver CellsIntestineUGT酶（尤其酶（尤其UGT1A1）在在CPT-11代谢过程发挥重要作用代谢过程发挥重要作用3UGT1A1*6/*28分型分型与与CPT-11毒性的相关性毒性的相关性UGT1A1*6：211GA在亚洲人群中突变率在亚洲人群中突变率较高较高UGT1A1*28：-53(TA)67在亚洲人群中突变率在亚洲人群中突变率较低较低4UGT1A1*6分型与分型与CPT-11毒性的相关性毒性的相关性5作者作者年份年份n疾病疾病与与CPT-11毒性关系毒性关系Han200681非小细胞肺癌非小细胞肺癌UGT1A1*6纯合突变发生纯合突变发生4度中性粒度中性粒细胞减少风险增加细胞减少风险增加Minam2007177转移性结直肠癌转移性结直肠癌UGT1A1*6或或UGT1A1*28突变发生突变发生3-4度中性粒细胞减少风险增加度中性粒细胞减少风险增加Onoue2009133肺癌、胃癌、结直肠癌等肺癌、胃癌、结直肠癌等UGT1A1*6纯合突变发生纯合突变发生3-4度中性度中性粒细胞减少风险增加粒细胞减少风险增加J. Clin. Oncol., 2006, 103: 2237Int. J. Clin. Oncol., 2009, 14: 136UGT1A1*28突变患者发生严重腹泻或粒细胞降低的机率高，突变患者发生严重腹泻或粒细胞降低的机率高，运用运用CPT-11之前检测之前检测UGT1A1分型分型UGT1A1*28分型与分型与CPT-11毒性的相关性毒性的相关性6UGT1A1*28分型与分型与CPT-11毒性的相关性毒性的相关性7病例分享病例分享基本资料基本资料刘刘XX男，男，34岁岁主诉：结肠癌术后主诉：结肠癌术后5年余，腹膜转移年余，腹膜转移10月余。月余。8病例分享病例分享现病史（现病史（1）5年余前因年余前因“腹胀、呕吐腹胀、呕吐”诊断肠梗阻，保守治疗无效诊断肠梗阻，保守治疗无效；2007-5-21行急诊剖腹探查术，术中见升结肠横结肠扩张行急诊剖腹探查术，术中见升结肠横结肠扩张明显，横结肠近脾曲可及一长约明显，横结肠近脾曲可及一长约6*5cm肿块，侵犯浆膜。肿块，侵犯浆膜。予横结肠癌根治切除、远端降结肠关闭、近端结肠造口予横结肠癌根治切除、远端降结肠关闭、近端结肠造口术。术后病理：术。术后病理：(横结肠横结肠)粘液腺癌，浸润肠壁全层至外粘液腺癌，浸润肠壁全层至外膜外，系膜淋巴结膜外，系膜淋巴结（0/4）未见癌转移，上下切缘未见未见癌转移，上下切缘未见癌。癌。（pT4aN0M0/IIB期）；期）；KRAS、BRAF基因检测均为野生型；基因检测均为野生型；术后于术后于2007-6至至2007-12行行FOLFOX方案化疗方案化疗12周期；周期；于于2007-12行结肠造口还纳术行结肠造口还纳术；92011-8肿瘤标志物（肿瘤标志物（我院我院）：）：CA242 52.25U/ml，CA72.4 18.18U/ml，CEA 46.22ng/ml；2011-9-23 PET-CT（306医院医院）：肝周少量腹水。：肝周少量腹水。2011-10肿瘤标志物（肿瘤标志物（我院我院）：）：CA242 64.44U/ml，CA72.4 25.36U/ml，CEA 73.15ng/ml；腹部盆腔腹部盆腔CT示：腹膜增厚、结节伴腹水，考虑腹膜转移可示：腹膜增厚、结节伴腹水，考虑腹膜转移可能大能大；2011-11-25至至2012-4-8于我科行于我科行XELOX方案化疗方案化疗6周期。周期。2、4周期后评效均为周期后评效均为SD，6周期后周期后评效评效PD（腹水（腹水 ，肝包膜，肝包膜增厚较前明显增厚较前明显；肿瘤标志物升高肿瘤标志物升高）。）。10病例分享病例分享现病史（现病史（2）需更换二线方案需更换二线方案病例分享病例分享化验检查结果化验检查结果2012-5-11腹盆腔增强腹盆腔增强CT：与与2012-2-28腹盆腔腹盆腔CT比较：比较： 1、结肠癌术后，结肠脾区吻合口壁未见明显增厚（、结肠癌术后，结肠脾区吻合口壁未见明显增厚（IMA78）。）。 2、肝脏形态、大小正常，肝、肝脏形态、大小正常，肝S5血管瘤同前相仿，大小约血管瘤同前相仿，大小约11mm（IMA22）；肝内血管及胆管未见异常。）；肝内血管及胆管未见异常。 3、肝脾周围少量积液增多肝脾周围少量积液增多，肝裂内密度增高同前，肝裂内密度增高同前，肝包膜增厚于肝肝包膜增厚于肝缘形成扇贝状压迹较前明显缘形成扇贝状压迹较前明显。右侧结肠旁沟见少量积液右侧结肠旁沟见少量积液。腹膜增厚及。腹膜增厚及结节同前（结节同前（IMA91，116）。）。 4、胆囊壁明显增厚，内见结石同前。脾、双肾、双侧肾上腺、膀胱、胆囊壁明显增厚，内见结石同前。脾、双肾、双侧肾上腺、膀胱、前列腺、精囊腺未见异常。前列腺、精囊腺未见异常。 5、腹膜增厚，肠系膜密度增高，多发小淋巴结同前。腹腔及腹膜后、腹膜增厚，肠系膜密度增高，多发小淋巴结同前。腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结。未见肿大淋巴结。 6、扫描所及骨质未见破坏征象。、扫描所及骨质未见破坏征象。 7、膈上多发淋巴结肿大同前、膈上多发淋巴结肿大同前,较大约较大约11mm（IMA48）。）。11病例分享病例分享UGT1A1检测结果检测结果UGT1A1*6: 211G/G UGT1A1*28:TA(7)TA(6)12病例分享病例分享治疗方案治疗方案选择以伊立替康为主的二线化疗方案选择以伊立替康为主的二线化疗方案2012-6-7始予伊立替康联合卡培他滨方案治始予伊立替康联合卡培他滨方案治疗：疗：患者体表面积患者体表面积1.97m2伊立替康伊立替康 140mg/m2 280mg d1， 卡培他滨卡培他滨2.0g/m2 2.0g Bid d1-7，Q14d。伊立替康减量伊立替康减量20%13180mg/m2 350mg d1病例分享病例分享副反应副反应轻度胆碱能反应：轻度胆碱能反应：唾液分泌增多唾液分泌增多；腹泻腹泻I度；度；无明显骨髓抑制。无明显骨髓抑制。14病例分享病例分享疗效疗效日期日期CA199CA242CA72.4CEA2012-5-1151.19180.0467.3991.062012-5-30119.5/93.22116.22012-8-2931.25/61.6913.422012-9-2029.2578.648.5812.772012-10-2328.04/52.4315.661516病例分享病例分享疗效疗效2012-7-17腹盆腔增强腹盆腔增强CT与与2012-05-11腹盆腔腹盆腔CT比较：比较： 1、结肠癌术后，结肠脾区吻合口壁未见明显增厚（、结肠癌术后，结肠脾区吻合口壁未见明显增厚（IMA76）。）。 2、肝脏形态、大小正常，肝、肝脏形态、大小正常，肝S5血管瘤同前相仿，大小约血管瘤同前相仿，大小约10*6mm（IMA24）；肝内血管及胆管未见异常。）；肝内血管及胆管未见异常。 3、肝脾周少量积液较前减少，腹膜增厚较前减轻。肝脾周少量积液较前减少，腹膜增厚较前减轻。 4、胆囊壁明显增厚，腔内未见结石。脾、双肾、双侧肾上腺、膀胱、胆囊壁明显增厚，腔内未见结石。脾、双肾、双侧肾上腺、膀胱、前列腺、精囊腺未见异常。前列腺、精囊腺未见异常。 5、肠系膜多发小淋巴结同前；余腹盆腔及腹膜后未见肿大淋巴结。、肠系膜多发小淋巴结同前；余腹盆腔及腹膜后未见肿大淋巴结。 6、扫描所及骨质未见破坏征象。、扫描所及骨质未见破坏征象。 7、左下肺小结节（图、左下肺小结节（图8）及膈上多发肿大淋巴结同前（）及膈上多发肿大淋巴结同前（IMA5），建议），建议胸部胸部CT检查。检查。17病例分享病例分享疗效（疗效（2周期）周期）行行5周期伊立替康联合卡培他滨化疗周期伊立替康联合卡培他滨化疗后改为单药卡培他滨维持治疗后改为单药卡培他滨维持治疗定期随诊，体重增加定期随诊，体重增加18病例分享病例分享后续治疗后续治疗2012-10-24腹盆腔腹盆腔增强增强CT与与2012-07-17腹盆腔腹盆腔CT比较：比较： 1、结肠癌术后，结肠脾区吻合口壁未见明显增厚（、结肠癌术后，结肠脾区吻合口壁未见明显增厚（IMA76）。）。 2、肝脏形态、大小正常，肝、肝脏形态、大小正常，肝S5血管瘤同前相仿，大小约血管瘤同前相仿，大小约10*6mm（IMA21）；肝内血管及胆管未见异常。）；肝内血管及胆管未见异常。 3、肝脾周少量积液同前，腹膜增厚同前。、肝脾周少量积液同前，腹膜增厚同前。 4、胆囊壁明显增厚，腔内可见结石。脾、双肾、双侧肾上腺、膀胱、胆囊壁明显增厚，腔内可见结石。脾、双肾、双侧肾上腺、膀胱、前列腺、精囊腺未见异常。前列腺、精囊腺未见异常。 5、肠系膜多发小淋巴结同前；余腹盆腔及腹膜后未见肿大淋巴结。、肠系膜多发小淋巴结同前；余腹盆腔及腹膜后未见肿大淋巴结。 6、扫描所及骨质未见破坏征象。、扫描所及骨质未见破坏征象。 7、左下肺小结节（图、左下肺小结节（图6）及膈上多发肿大淋巴结同前（）及膈上多发肿大淋巴结同前（IMA4），结合），结合胸部胸部CT检查。检查。19病例分享病例分享疗效（定期复查）疗效（定期复查）20