新型新型受体阻滞剂卡维地洛在心受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用血管治疗方面的应用 60年代年代 非选择性的非选择性的 受体阻滞剂普萘洛尔问世受体阻滞剂普萘洛尔问世70年代年代 选择性的选择性的 1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床受体阻滞剂美托洛尔应用于临床90年代年代 兼有兼有 1、 受体阻滞剂卡维地洛问世，使该受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药类药 物的应用，进入了崭新阶段物的应用，进入了崭新阶段 受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗三重保护作用三重保护作用 三大适应症三大适应症 非选择性阻滞非选择性阻滞 受体受体 受体阻滞作用受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用抗自由基抗氧化损伤作用美国美国FDAFDA批准批准高血压、冠心病、心力衰竭高血压、冠心病、心力衰竭三项适应症的唯一三项适应症的唯一 受体受体阻滞剂阻滞剂 卡维地洛正式品名正式品名 卡维地洛片卡维地洛片药品资料药品资料O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用 受体阻滞作用OH受体阻滞作用药效关系药效关系卡维地洛卡维地洛* *抗氧化作用、抗氧化作用、抗氧化作用、抗氧化作用、抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用 1 1 2 2 1 1 附加附加附加附加受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用 受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用 受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用 ISA ISA 作用作用作用作用* *卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛+ + + - + - +美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔+ - - - - - - - -比索洛尔比索洛尔比索洛尔比索洛尔+ - - - - - - - -布新洛尔布新洛尔布新洛尔布新洛尔+ -+ - + + - -常用受体阻滞剂药理作用比较常用受体阻滞剂药理作用比较药理作用药理作用1 1、 受体阻滞作用受体阻滞作用 实验表明卡维地洛可竞争实验表明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强的加强, ,作用持续作用持续15-1615-16小时小时, ,在缺氧和心肌梗塞动在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积47%-89%47%-89%，提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时，不伴随反射性心率加快。时，不伴随反射性心率加快。药理作用药理作用 2 2、 1 1受体阻滞作用受体阻滞作用 本品阻滞突后膜本品阻滞突后膜 1 1受体，受体，扩张血管，降低外周血管阻力。扩张血管，降低外周血管阻力。 3 3、钙拮抗作用、钙拮抗作用 卡维地洛可抑制钙向细胞内卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心脏作功收缩力，减少心脏作功 卡维地洛卡维地洛药理作用药理作用4 4、抗自由基和抗氧化损伤作用、抗自由基和抗氧化损伤作用 卡维地洛可消除体内卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。5 5、抑制平滑肌细胞增殖作用抑制平滑肌细胞增殖作用 卡维地洛（卡维地洛（0.1-0.1-1010 mol/Lmol/L）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素IIII、凝、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑肌细胞增殖肌细胞增殖。卡维地洛卡维地洛药代动力学药代动力学1 1、本品口服后迅速吸收，血药浓度在、本品口服后迅速吸收，血药浓度在1-21-2小时达峰值，剂小时达峰值，剂量和血药浓度呈线形关系。量和血药浓度呈线形关系。2 2、进入血液后、进入血液后95%95%和血浆蛋白结合。和血浆蛋白结合。3 3、血浆半衰期、血浆半衰期7-97-9小时小时4 4、主要在肝代谢，、主要在肝代谢，69%69%代谢产物经胆道从大便排除。低于代谢产物经胆道从大便排除。低于2%2%由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。卡维地洛卡维地洛卡维地洛与高血压卡维地洛与高血压联和使用联和使用 、受体阻滞剂治疗高血压受体阻滞剂治疗高血压 外周血管阻力：降低外周血管阻力：降低心输出量：不变或增加心输出量：不变或增加脂质脂质 ：无作用：无作用/阳性阳性胰岛素敏感性：无作用胰岛素敏感性：无作用/阳性阳性肾血流和肾小球滤过率：不变或升高肾血流和肾小球滤过率：不变或升高卡维地洛卡维地洛: 治疗高血压治疗高血压 3636个安慰剂对照试验个安慰剂对照试验个安慰剂对照试验个安慰剂对照试验MetaMeta分析分析分析分析 10105 50 0-10-10-5-5-20-20-15-15治疗治疗治疗治疗2 24 4周后血压的平均改变周后血压的平均改变周后血压的平均改变周后血压的平均改变 (mmHg) (mmHg) 收缩期收缩期收缩期收缩期舒张期舒张期舒张期舒张期25 mg qd25 mg qd50 mg qd50 mg qd25 mg bid25 mg bidStienen and Meyer-Sabellek (1992)Stienen and Meyer-Sabellek (1992)(n=3412) (n=3412) 0 010102020303040405050606070708080卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vs vs阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vsvs 卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vs vs 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vs vsHCTZHCTZ降压反应率降压反应率:卡维地洛和其他药剂比较卡维地洛和其他药剂比较* *反应反应反应反应 = = 舒张压舒张压舒张压舒张压90 mmHg90 mmHg% % 反应反应反应反应* *Moser (1998)Moser (1998)卡维地洛和美托洛尔对高血压患者卡维地洛和美托洛尔对高血压患者心输出量急性和慢性作用比较心输出量急性和慢性作用比较用药前用药前用药前用药前用药用药用药用药2 2 小时小时小时小时后用药用药用药用药2424小时后小时后小时后小时后用药用药用药用药 4 4周周周周, ,最后一次剂量最后一次剂量最后一次剂量最后一次剂量2 2 h h后后后后心输出量心输出量心输出量心输出量 ( ( 升升升升/ /分钟分钟分钟分钟) )* *p p0.05 vs placebo; *0.05 vs placebo; *p p0.01; * 0.01; * p p0.0050.005卡卡卡卡 维地洛维地洛维地洛维地洛 (2550 mg/ (2550 mg/天天天天) () (n=12)n=12)美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔 (100200 mg/ (100200 mg/天天天天) () (n=12)n=12)8 87 76 65 54 4* *6.29 6.616.27 4.896.215.476.30 4.93Weber (1996)Weber (1996)肾上腺素阻滞和左心室重构肾上腺素阻滞和左心室重构:卡卡 维维地地洛的作用洛的作用 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛左室舒张末期左室舒张末期左室舒张末期左室舒张末期 大小改变大小改变大小改变大小改变 (cm) (cm)左室收缩末期左室收缩末期左室收缩末期左室收缩末期 大小改变大小改变大小改变大小改变 (cm) (cm)-0.25-0.25-0.15-0.15-0.05-0.050.050.050.150.150.250.250 06 6 月月月月12 12 月月月月-0.4-0.4-0.2-0.20 00.20.20.40.40 06 6 月月月月12 12 月月月月p p=0.06=0.06p p=0.001=0.001安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛l l安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group (1997)Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group (1997) 安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响Hauf-Zachariou (1993)Hauf-Zachariou (1993)10108 86 64 42 20 0( (mmol/l)mmol/l) 基值基值基值基值6 6 个月个月个月个月0.931.037.46.35.04.02.92.5低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白- -胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇l l 总胆固醇总胆固醇总胆固醇总胆固醇低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白- -胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇l l 甘油三脂甘油三脂甘油三脂甘油三脂n=110n=110中位数中位数中位数中位数 四分位数四分位数四分位数四分位数有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展第一阶段（解剖学阶段）：第一阶段（解剖学阶段）： 20世纪世纪70年代以前年代以前 认识形成心衰的疾病认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能不足所致心衰是心肌收缩功能不足所致 治疗：强心药（洋地黄）和利尿治疗：强心药（洋地黄）和利尿 第二阶段（血流动力学阶段）：第二阶段（血流动力学阶段）： 20世纪世纪70年代至年代至90年代年代 认识心衰的血流动力学机制认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用心衰中前后负荷的作用 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展第三阶段（神经体液阶段）：第三阶段（神经体液阶段）： 20世纪世纪90年代以后年代以后 认识交感、副交感系统在心衰中的作用认识交感、副交感系统在心衰中的作用 认识认识RAS系统在心衰中的作用系统在心衰中的作用 认识许多新的内分泌因子认识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素为预后的不利因素 治疗：对治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，治疗心衰的重新认识，-阻滞剂的临阻滞剂的临床应用床应用 第四阶段（分子生物学阶段？）：第四阶段（分子生物学阶段？）： 基因在心衰中的改变基因在心衰中的改变 基因治疗？基因治疗？有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展有关心衰的研究向两个方面发展：有关心衰的研究向两个方面发展： 微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗治疗 宏观方面：大规模临床试验宏观方面：大规模临床试验 新药的临床评价新药的临床评价 老药的重新评价老药的重新评价 观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等量等-阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 心衰时，交感张力增高，心衰时，交感张力增高，-受体密度下调，受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成减少。心肌内源儿茶酚胺合成减少。-阻滞剂阻滞剂可逆转这一过程可逆转这一过程-阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 -阻滞剂可减慢心率，保证充盈阻滞剂可减慢心率，保证充盈 -阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善 -阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰心衰 -阻滞剂有一定抗心律失常作用阻滞剂有一定抗心律失常作用-阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 心衰时，交感张力增高，可激活心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，系统，产生不利作用。产生不利作用。 -阻滞剂可逆转这一过程阻滞剂可逆转这一过程 - 阻滞剂可改善舒张功能阻滞剂可改善舒张功能 地高辛地高辛地高辛地高辛 利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂 改善疾病的预后改善疾病的预后改善疾病的预后改善疾病的预后治疗其他症状治疗其他症状治疗其他症状治疗其他症状ACEACE 抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂控制血容量控制血容量控制血容量控制血容量 心衰时不同药物的治疗作用心衰时不同药物的治疗作用 受体阻滞剂的作用时间0临床有益临床恶化123456789101112 月 中枢交感神经系统活性中枢交感神经系统活性中枢交感神经系统活性中枢交感神经系统活性 心交感神经活性心交感神经活性心交感神经活性心交感神经活性 肾肾肾肾 血管交感活性血管交感活性血管交感活性血管交感活性 1 1 受体受体受体受体 2 2 受体受体受体受体 1 1 受体受体受体受体 心肌肥大心肌肥大心肌肥大心肌肥大 + + 死亡死亡死亡死亡, ,扩张扩张扩张扩张, ,缺血缺血缺血缺血+ + 心律失常心律失常心律失常心律失常血管收缩血管收缩血管收缩血管收缩 钠水潴留钠水潴留钠水潴留钠水潴留心衰时的某些病理生理改变心衰时的某些病理生理改变 交感神经兴奋交感神经兴奋交感神经兴奋交感神经兴奋 1 1 受体受体受体受体 2 2 受体受体受体受体 1 1 受体受体受体受体 心脏毒性心脏毒性心脏毒性心脏毒性 美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔 普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 不同不同-阻滞剂的作用机制阻滞剂的作用机制 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 心输出量心输出量心输出量心输出量 肾血流肾血流肾血流肾血流 钠水潴留钠水潴留钠水潴留钠水潴留 心衰加重心衰加重心衰加重心衰加重单纯单纯-阻滞的不利之处阻滞的不利之处 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞 心输出量心输出量心输出量心输出量 肾血流量肾血流量肾血流量肾血流量 钠水潴留钠水潴留钠水潴留钠水潴留 心衰加重心衰加重心衰加重心衰加重 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞 具有具有-阻滞作用的阻滞作用的-阻滞剂的优点阻滞剂的优点比第二代比第二代 受体阻滞的保护作用更全面、更完善受体阻滞的保护作用更全面、更完善卡维地洛能全面阻滞卡维地洛能全面阻滞 1、 1 、 2三种受体，降低心脏肾三种受体，降低心脏肾上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞 1受体受体卡维地洛具有血管扩张活性，不会产生心肌过度抑制，卡维地洛具有血管扩张活性，不会产生心肌过度抑制，还可代偿心肌功能还可代偿心肌功能卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构作用作用 卡维地洛（金络）卡维地洛（金络）- -受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagstein于于1975年第一次报告在年第一次报告在7例病人例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状中普萘洛尔静注改善心衰的症状 Ikram于于1981年第一次进行了双盲交叉试年第一次进行了双盲交叉试验验,观察扩张性心肌病中观察扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的阻滞剂治疗的经验经验 80年代初，在年代初，在B-HAT试验中，首次观察试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率尔可减少死亡率和猝死率- - 受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况BHAT试验（一）试验（一）目的：急性心肌梗塞后常规服用普奈洛尔目的：急性心肌梗塞后常规服用普奈洛尔 是否可明显降低死亡率是否可明显降低死亡率方法：方法：3837例心肌梗塞后例心肌梗塞后5-21天随机分为天随机分为 普萘洛尔组和安慰剂组普萘洛尔组和安慰剂组 随访随访27个月个月 普萘洛尔剂量：普萘洛尔剂量：180-240mg/日日 - -受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况 BHAT试验（二）试验（二）- -受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagstein于于1993年第一次报告随机双盲年第一次报告随机双盲安慰剂对照多中心试验安慰剂对照多中心试验美托洛尔扩美托洛尔扩张性心肌病试验（张性心肌病试验（MDC）。证实美托洛）。证实美托洛尔可被很好耐受，用药组生活质量改善，尔可被很好耐受，用药组生活质量改善，左室射血分数增加但未能减少死亡率左室射血分数增加但未能减少死亡率- -受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等进行过临床试验洛、布新洛尔等进行过临床试验 对死亡率的影响不一对死亡率的影响不一 大多数试验证实大多数试验证实-阻滞剂可减少心衰阻滞剂可减少心衰病人猝死病人猝死心衰病人应用心衰病人应用-受体阻滞剂受体阻滞剂多中心临床试验中死亡率结果多中心临床试验中死亡率结果-受体阻滞剂受体阻滞剂多中心临床试验中多中心临床试验中猝死的发生率猝死的发生率在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学、运动能力的作用息和运动时血流动力学、运动能力的作用Metra M，et al Am Coll Cardiol 1994 Dec;24(7):1678-87Am Coll Cardiol 1994 Dec;24(7):1678-87观察疾病：扩张性心肌病观察疾病：扩张性心肌病 目的：观察卡维地洛短期和长期的作用目的：观察卡维地洛短期和长期的作用 设计：随机，双盲，安慰剂对照设计：随机，双盲，安慰剂对照 病人：病人：40例扩张性心肌病，已用洋地黄、利尿例扩张性心肌病，已用洋地黄、利尿剂剂ACEI 随访：随访：4个月个月 治疗：卡维地洛治疗：卡维地洛6.25mg bid开始，逐渐加量至开始，逐渐加量至25mg bid或安慰剂或安慰剂在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学、运动能力的作用息和运动时血流动力学、运动能力的作用结果：结果： 卡组用药卡组用药8小时后心率、肺动脉压、肺楔压下降小时后心率、肺动脉压、肺楔压下降 卡组用药卡组用药4个月后，休息和运动个月后，休息和运动CI、SI、SWI增加，增加，右房压、肺动脉压、肺楔压进一步下降右房压、肺动脉压、肺楔压进一步下降 长期用药后左室长期用药后左室EF由由207%至至3012% 长期用药后次极量运动试验、生活质量和长期用药后次极量运动试验、生活质量和NYHA分级分级均有所改善均有所改善 结论：卡维地洛在扩张性心肌病中短期可降低心率、肺结论：卡维地洛在扩张性心肌病中短期可降低心率、肺动脉压和肺楔压，长期可增加休息和运动收缩功能，动脉压和肺楔压，长期可增加休息和运动收缩功能，改善生活质量，增加运动耐受性改善生活质量，增加运动耐受性 1995年以来，已有年以来，已有5个大系列随机、安慰剂对照研究，个大系列随机、安慰剂对照研究， 有有4个在美国，个在美国，1个在澳大利亚个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维地洛新西兰，评价了卡维地洛 对对1500名心衰患者治疗名心衰患者治疗618个月的疗效。大多数患者在个月的疗效。大多数患者在 接受了利尿剂、接受了利尿剂、ACEI和地高辛的基础上使用卡维地洛，和地高辛的基础上使用卡维地洛， 均取得显著疗效均取得显著疗效卡维地洛治疗心衰的临床试验卡维地洛治疗心衰的临床试验卡维地洛心衰试验卡维地洛心衰试验Packer,M, et al N Eng J Med 1996;334:1349-1355观察疾病：充血性心力衰竭观察疾病：充血性心力衰竭 目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存和住院的影响和住院的影响 设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验 病人：病人：1094例，应用利尿剂、例，应用利尿剂、ACEI2月，心衰月，心衰症状持续症状持续3月，月，LVEF0.35 随访：随访：6个月个月 治疗：卡维地洛治疗：卡维地洛6.25mg bid开始，开始，12.550mg bid或安慰剂或安慰剂卡维地洛心衰试验卡维地洛心衰试验结果：结果： 开放期开放期5.6%因副作用退出因副作用退出 总死亡率安慰剂组总死亡率安慰剂组7.8%，卡组，卡组3.2%，降低，降低65%（p0.001） 心衰死亡安慰剂组心衰死亡安慰剂组3.3%，卡组，卡组0.7% 猝死安慰剂组猝死安慰剂组3.8%，卡组，卡组1.7% 住院安慰剂组住院安慰剂组19.6%，卡组，卡组14.1%，减少，减少27%（p=0.036） 死亡死亡+住院安慰剂组住院安慰剂组24.6%，卡组，卡组15.8%，降低，降低38%（p0.001） 结论：在接受地高辛、利尿剂和结论：在接受地高辛、利尿剂和ACEI的心衰病人中，的心衰病人中，卡维地洛减少死亡的危险和因心血管原因的住院卡维地洛减少死亡的危险和因心血管原因的住院卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验（美国卡维地洛心衰试验）（美国卡维地洛心衰试验）Colucci WS, et alCirculation 1996;94:2800-2806观察疾病：充血性心力衰竭观察疾病：充血性心力衰竭 目的：评价卡维地洛在轻症心衰中的作用目的：评价卡维地洛在轻症心衰中的作用 设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验 病人：病人：366例用利尿剂、例用利尿剂、ACEI仍为慢性稳定心仍为慢性稳定心衰的病人，衰的病人，LVEF0.35，可耐受卡维地洛，可耐受卡维地洛6.25mg bid2周周 随访：随访：12个月个月 治疗：治疗：2 1随机，根据体重卡维地洛随机，根据体重卡维地洛12.5mg50mg bid（232例）或安慰剂（例）或安慰剂（134例）例）卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验（美国卡维地洛心衰试验）（美国卡维地洛心衰试验）结果：结果： 心衰进展（指心衰致死、住院、增加药物）安慰剂组心衰进展（指心衰致死、住院、增加药物）安慰剂组21%，卡组，卡组11%，RR=0.52（p=0.008） 死亡安慰剂组死亡安慰剂组4.0%，卡组，卡组0.9%，RR=0.231（p=0.048） 心功能改善安慰剂组心功能改善安慰剂组9%，卡组，卡组12%，恶化安慰剂组，恶化安慰剂组15%，卡组，卡组4%（p=0.003） 病人主诉改善和医生评分卡组均好于安慰剂组病人主诉改善和医生评分卡组均好于安慰剂组 LVEF卡组上升卡组上升0.10，安慰剂组，安慰剂组0.03（p0.001） 生活质量，运动能力二组无差异生活质量，运动能力二组无差异 结论：在轻症稳定心衰和能耐受卡维地洛的病人中，卡结论：在轻症稳定心衰和能耐受卡维地洛的病人中，卡维地洛减缓心衰的进展，降低死亡维地洛减缓心衰的进展，降低死亡 新近的新近的受体阻滞剂评价生存试验（受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到）并未观察到受体阻滞剂受体阻滞剂 布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟交感活性作用有关交感活性作用有关 在在MERITHF研究中，研究中，NYHA IV级心衰患者的病死率虽然级心衰患者的病死率虽然在美托洛尔组显著低于安慰剂组（在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9对对21.1），但死亡），但死亡和住院率的综合终点在美托洛尔组却和住院率的综合终点在美托洛尔组却 比安慰剂组更高（比安慰剂组更高（47.8对对43.4） 受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定- - 阻滞剂治疗严重心衰阻滞剂治疗严重心衰COPERNICUS观察疾病：观察疾病：严重心力衰竭严重心力衰竭目的：观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用目的：观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：病人：缺血和非缺血性严重心力衰竭（缺血和非缺血性严重心力衰竭（NYHA IV级，级，LVEF 0.25）患者）患者2289例，随机分成卡维地洛组例，随机分成卡维地洛组（n=1156）和安慰剂组（）和安慰剂组（n=1133）随访：随访：29个月个月治疗：治疗：卡维地洛卡维地洛 起始剂量为起始剂量为3.125mg Bid，每两周剂量，每两周剂量加倍至加倍至6.25mg Bid,12.5mg Bid,或若能耐受直至目的剂或若能耐受直至目的剂量量25mg BidCOPERNICUS结果：结果： 死亡率：死亡率：安慰剂组病死率为安慰剂组病死率为18.5，卡维地洛组为，卡维地洛组为11.4，降低，降低35（P 0.0002） 1000例严重心衰患者接受卡维地洛治疗例严重心衰患者接受卡维地洛治疗3年，可挽救年，可挽救200例患者的生命例患者的生命 亚组分析结果一致，特别是对一极高危亚组（亚组分析结果一致，特别是对一极高危亚组（LVEF 0.15，多次住院）患者，卡维地洛也同样有效，多次住院）患者，卡维地洛也同样有效 独立的资料安全监测委员会建议该研究于独立的资料安全监测委员会建议该研究于2000年年3月月提前结束提前结束 结论：卡维地洛可明显降低严重心衰病人的死亡率。建结论：卡维地洛可明显降低严重心衰病人的死亡率。建议所有心衰病人都应试用议所有心衰病人都应试用-阻滞剂，且剂量应达到本阻滞剂，且剂量应达到本试验的目标试验的目标 受体阻滞剂受体阻滞剂治疗心衰的疗效和安全性是否有差异？治疗心衰的疗效和安全性是否有差异？ 受体阻滞剂对心力衰竭患者的不同影响受体阻滞剂对心力衰竭患者的不同影响将将150例心力衰竭患者（左心室射血分数例心力衰竭患者（左心室射血分数0.35），）， 在心力衰竭常规治疗的基础上，随机、双盲地分为美托在心力衰竭常规治疗的基础上，随机、双盲地分为美托 洛尔组与卡维地洛组，观察洛尔组与卡维地洛组，观察1315个月个月卡维地洛组（卡维地洛组（49 18mg）能更明显地增加静息左心室）能更明显地增加静息左心室 射血分数（射血分数（10.9 1.0与与7.2 7.7，P=0.038）、运动时的）、运动时的左心室每搏输出量和每搏作功（左心室每搏输出量和每搏作功（P均均0.05）卡维地洛对休息及运动时平均肺动脉压和卡维地洛对休息及运动时平均肺动脉压和PCWP的的 降低优于美托洛尔降低优于美托洛尔（P均均0.05）。相反，美托洛尔较）。相反，美托洛尔较卡维地洛能够更明显地增加最大运动耐量卡维地洛能够更明显地增加最大运动耐量+0.02+0.02+0.04+0.04+0.06+0.06+0.08+0.08+0.10+0.10PBOPBO METMET 美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔(n=785)(n=785) 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛(n=1506)(n=1506)+0.00+0.00PBOPBO CRVCRV美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响比较美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响比较美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响比较美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响比较( ( 安慰剂对照试验安慰剂对照试验安慰剂对照试验安慰剂对照试验) ) - -受体阻滞剂治疗心衰的适应症受体阻滞剂治疗心衰的适应症 所有因左心室收缩功能障碍造成的所有因左心室收缩功能障碍造成的所有因左心室收缩功能障碍造成的所有因左心室收缩功能障碍造成的 心衰患者，如果没有心衰患者，如果没有心衰患者，如果没有心衰患者，如果没有用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 ( (另加另加另加另加ACEACE抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂) )的治疗的治疗的治疗的治疗8085% 心衰患者应该接受心衰患者应该接受 受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗 - -受体阻滞剂在实践中的应用受体阻滞剂在实践中的应用 使用使用 受体阻滞剂治疗心衰前的检查项受体阻滞剂治疗心衰前的检查项NYHA分级分级 IIIII级症状级症状 正服用利尿剂正服用利尿剂 + ACE抑制剂抑制剂 无用药禁忌无用药禁忌 无急性内科疾病无急性内科疾病无严重钠水潴留的体征无严重钠水潴留的体征