治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案 治疗药物监测治疗药物监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液或其分析测定药物在血液或其它体液中的浓度，它体液中的浓度，用以评价疗效或确立给药方案，使给药方案个体化。使给药方案个体化。概述 TDMTDM: 在药代动力学原理的指导下，用现代的分析技术，测定血液中或其它体液中药物浓 度 ， 用 于 药 物 治 疗 的 指 导 与 评 价（therapeutic drug monitoring , TDM）。 CPMCPM：对药物治疗的指导主要是指设计或调整给药方案。因此，近年来国外又将其统称为 临临 床床 药药 代代 动动 力力 学学 监监 测测 （ clinical pharmacokinetic monitoring, CPM CPM）。）。传统的治疗方法传统的治疗方法 : 平均剂量给药平均剂量给药不能使全体用药者获得满意的不能使全体用药者获得满意的疗效。疗效。原因：原因：机体因素（如生理功能，疾病状况不同）机体因素（如生理功能，疾病状况不同）药物因素（如药物因素（如药物剂型、给药途径及生物利用度的差异）。药物剂型、给药途径及生物利用度的差异）。有些药物医生可以根据：有些药物医生可以根据：临床表现临床表现-症状、体征的改善（如降压症状、体征的改善（如降压药、解热镇痛药），药、解热镇痛药），生化指标生化指标血糖、血脂的变化（如降糖药、血糖、血脂的变化（如降糖药、降脂药）来判断药物效应，据此调整病人用药方案。降脂药）来判断药物效应，据此调整病人用药方案。 很多药物很多药物缺乏衡量治疗效应的客观指标缺乏衡量治疗效应的客观指标，对获满意疗效的最适剂量，对获满意疗效的最适剂量不易用上述方法加以确定。例如抗癫痫药苯妥英钠、抗心律失常药不易用上述方法加以确定。例如抗癫痫药苯妥英钠、抗心律失常药普鲁卡因胺。普鲁卡因胺。 TDM的开展改变了按常规固定剂量用药的传统做法。血药浓度监的开展改变了按常规固定剂量用药的传统做法。血药浓度监测有助于实现剂量个体化，并可解释药物常量时无效或中毒的原因。测有助于实现剂量个体化，并可解释药物常量时无效或中毒的原因。 第一节第一节 TDM的理论基础的理论基础 l一、血药浓度与药理效应一、血药浓度与药理效应l二、有效浓度范围与目标浓度策略二、有效浓度范围与目标浓度策略l三、影响血药浓度的因素三、影响血药浓度的因素一、血药浓度与药理效应一、血药浓度与药理效应l1、药物与受体可逆结合，产生药理作用。大多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度成正比，而血液中药物浓度间接的反映了药物在受体部位的浓度。l2、研研究究表表明明，药药理理作作用用与与血血药药浓浓度度之之间间的的相相关关性性比比药药理理作作用用与与剂剂量量的的相相关关性性要要好。好。药效与血浓之间的相关性药效与血浓之间的相关性 l（1）相相同同血血药药浓浓度度对对不不同同种种属属的的动动物物有有极极为为相相似似的的药药理理效效应应。如保泰松抗炎，其有效剂量在人和兔分别为10mg/kg和300mg/kg,但有效血浓都在1020ug/mL之间。l（2）剂量与血药浓度之间相关性较差。如42例癫痫病人服用相同剂量（每天300mg）的苯妥英钠时，在有效血浓范围（1020ug/ml）的仅11例，低于10ug/mL的有23例。l（3)由由于于存存在在诸诸多多可可能能影影响响血血药药浓浓度度的的因因素素，导致导致剂量剂量与与血药浓度血药浓度之间相关性较差。之间相关性较差。二、有效浓度范围与目标浓度策二、有效浓度范围与目标浓度策l血浓与药效密切相关：l(1)苯妥英钠：l10ug/ml（无效）1020ug/ml（抗癫痫、抗心率失常）2030ug/ml（眼球震颤）3040ug/ml（运动失调）40ug/ml（精神异常）l(2)有有效效血血浓浓范范围围:指最低有效浓度（MEC）与最低毒副反应浓度（MTC）之间的血药浓度范围，即个体化给药的目标值。l(3)有有效效血血浓浓范范围围:是建立在大量临床观察基础上的一个统计学结论，不是所有人和所有具体情况都适合。l(4)近年提出的目目标标浓浓度度概念与有效浓度不同，它无绝对的上下限，也不是大量数据的统计结果，而是视具体情况而定。三、影响血药浓度的因素三、影响血药浓度的因素 （一）药物因素（一）药物因素:药物药物的不同制剂的不同制剂(药物粒径大小药物粒径大小 、多晶型药物的不同晶型多晶型药物的不同晶型 、药物的盐类药物的盐类 、制剂制剂的敷料、制备工艺不同的敷料、制备工艺不同 ）。）。（二）机体因素（二）机体因素 ：1.生理因素：年龄对血药浓度有较明显的影响生理因素：年龄对血药浓度有较明显的影响 。2.病理因素：尤其肝、肾功能损害的影响。病理因素：尤其肝、肾功能损害的影响。3.遗传因素：影响药物代谢的遗传因素遗传因素：影响药物代谢的遗传因素 ：乙酰乙酰化代谢化代谢 肝脏的羟基化代谢肝脏的羟基化代谢 细胞色素细胞色素P450 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏磷酸脱氢酶缺乏 。4.环境因素：肝药酶诱导剂和抑制剂（包括药物、环境因素：肝药酶诱导剂和抑制剂（包括药物、农药和食品添加剂），联合用药的药动学相互农药和食品添加剂），联合用药的药动学相互作用等。作用等。 第二节第二节 TDM的临床应用的临床应用 一、一、TDM在临床治疗中的作用在临床治疗中的作用 二、哪些情况下需要进行二、哪些情况下需要进行TDM 三、常用个体化给药方法三、常用个体化给药方法一、一、TDM在临床治疗中的作用在临床治疗中的作用l1判断药物治疗的依从性判断药物治疗的依从性 病人是否按医嘱上的病人是否按医嘱上的剂量方案用药？剂量方案用药？ l2生物利用度的差异：不同厂家或不同批号的生物利用度的差异：不同厂家或不同批号的药品，因生物利用度差异而影响临床疗效。药品，因生物利用度差异而影响临床疗效。 l3药代动力学的差异：药代动力学的差异： 以生物转化的差异最为以生物转化的差异最为重要。重要。 l4药物相互作用的影响：药物相互作用的影响： 药酶的诱导或抑制，药酶的诱导或抑制，药物与血浆蛋白的结合被另一药置换，药物从肾药物与血浆蛋白的结合被另一药置换，药物从肾小管的主动分泌被另一药抑制等等小管的主动分泌被另一药抑制等等 。二、哪些情况下需要进行二、哪些情况下需要进行TDM l1治疗血药浓度范围狭窄的药物治疗血药浓度范围狭窄的药物，如强心苷类、锂盐等。，如强心苷类、锂盐等。l2药药代代动动力力学学个个体体差差异异较较大大的的药药物物，如如普普萘萘洛洛尔尔（20倍倍） 、普普鲁卡因胺鲁卡因胺（ 快慢乙酰化）快慢乙酰化）等。等。l3药药物物的的中中毒毒反反应应与与自自身身疾疾病病状状态态难难以以区区别别的的药药物物，如如苯苯妥妥英英钠、普鲁卡因胺等。钠、普鲁卡因胺等。l l4具具有有非非线线性性药药代代动动力力学学特特征征的的药药物物，如如苯苯妥妥英英钠钠、水水杨杨酸酸、茶碱等。茶碱等。l5肝肝肾肾功功能能不不全全的的患患者者使使用用主主要要经经肝肝代代谢谢消消除除（利利多多卡卡因因、茶茶碱碱等等）或或肾肾排排泄泄（氨氨基基甙甙类类抗抗生生素素等等）的的药药物物时时，胃胃肠肠道道功功能能不不良的患者口服某些药物时。良的患者口服某些药物时。 l6合并用药产生相互作用影响疗效时合并用药产生相互作用影响疗效时。l7长长期期用用药药的的患患者者依依从从性性差差，不不按按医医嘱嘱用用药药，病病情情需需要时。要时。l8各各种种原原因因引引起起的的药药效效变变化化，如如长长期期用用药药产产生生耐耐药药性性；诱诱导导或或抑抑制制肝肝药药酶酶活活性性而而引引起起药药效效降降低低或或升升高高；以以及及原因不明的药效变化。原因不明的药效变化。l9常常规规剂剂量量下下出出现现毒毒性性反反应应，诊诊断断和和处处理理药药物物过过量量中中毒，以及为医疗事故提供法律依据。毒，以及为医疗事故提供法律依据。l10当当患患者者血血浆浆蛋蛋白白含含量量低低时时，需需要要测测定定血血中中游游离离药药物浓度，如苯妥英钠。物浓度，如苯妥英钠。下列情况不必测定血浓下列情况不必测定血浓：1毒性低，不需要剂量个体化。毒性低，不需要剂量个体化。2有有客客观观、简简便便的的观观察察药药物物作作用用的的指指标标一一个个良良好好的临床指标总是优于血药浓度。的临床指标总是优于血药浓度。下列情况测定血浓不能说明问题下列情况测定血浓不能说明问题：1血药浓度不能预测药理作用强度时。血药浓度不能预测药理作用强度时。2作作用用于于局局部部的的药药物物，但但测测定定局局麻麻药药血血浓浓可可了了解解药药物自局部消失和全身中毒情况。物自局部消失和全身中毒情况。3 3表表3-13-1中列出了目前临床上较多进行监测的中列出了目前临床上较多进行监测的药物，表中药物在确定是否监测时，仍应考虑是药物，表中药物在确定是否监测时，仍应考虑是否有临床意义否有临床意义。l作用类别l强心苷类l抗心律失常药l抗癫痫药l三环类抗抑郁症药l抗狂躁药l抗哮喘药l氨基糖苷类抗生素l其他抗生素l抗肿瘤药l抗风湿药l免疫抑制剂药物洋地黄毒苷，地高辛普鲁卡因胺，利多卡因苯妥英钠，苯巴比妥阿米替林，丙米嗪锂盐茶碱庆大霉素氯霉素甲氨蝶呤水杨酸环孢素TDM的临床指征的临床指征l在决定TDM前应当明确的有关TDM临床指征的一般性原则：l（1）病人是否使用了适合其病症的最佳药物？l（2）药效是否不易于判断？若有则无需TDM。l（3）血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？例如氨基糖苷类治疗下尿道感染时疗效并不取决于血药浓度，而是尿药浓度。l（4）药物对于此类病症的有效范围是否很窄？l（5）药动学参数是否因病人内在的变异或其他干扰因素而不可预测？l（6）疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？TDM的实施l一、剂量个体化步骤l二、个体化给药的调整方法l1、重复一点法l2、稳态一点法剂量个体化步骤 明确诊断选择药物及给药途径D(药物试验剂量)确定给药方案（给药间隔时间）给药观察临床疗效测定血药浓度（TDM)调整给药方案（D,DL）完善给药方案三、常用个体化给药方法三、常用个体化给药方法l1. 稳稳态态一一点点法法 ：病病人人先先按按医医生生预预先先估估计计的的剂剂量量服服药药，并并连连续续用用药药使使血血药药浓浓度度达达稳态时，测定一次血样以调整剂量稳态时，测定一次血样以调整剂量 。l2.重重复复一一点点法法：通过血药浓度测定，求出个体病人的K及Vd值，实施剂量个体化。因时程采血法不易为临床所接受，故多采用Ritschel氏重复一点法。稳态一点法稳态一点法l病病人人先先按按医医生生预预先先估估计计的的剂剂量量服服药药，并并连连续续用用药药使使血血药药浓浓度度达达稳稳态态时时，测测定定一一次次血血样样以以调调整整剂剂量量。该该血血样样可可在在峰峰时时或或谷谷时时（即即下下次次用用药药前前）取取，以以谷谷时时血血 药药 浓浓 度度 较较 为为 稳稳 定定 。 欲欲 了了 解解 Css可可 在在 给给 药药 后后144t1/2时时取取。如如药药物物血血浓浓度度与与剂剂量量呈呈线线性性关关系系，则可代入下式，即可求得所需的剂量。则可代入下式，即可求得所需的剂量。 D1 Css(min)1 Css(max)1 Css1 = = = D2 Css(minx)2 Css(max)2 Css2D1为为所所求求剂剂量量，D2为为预预试试剂剂量量，血血药药浓浓度度下下标标1者者为为预预期期血血药药浓浓度度，2为为实实测测血血药浓度。药浓度。 稳态一点法稳态一点法l例：患者口服地高辛125g，每12h一次，预期谷浓度为0.9g/L,实测浓度值为0.5g/L，问：应如何调整剂量（给药间隔不变）？l解：Css(min)10.9D1=D2=125=225gCss(min)20.5欲使地高辛谷浓度值在0.9g/ml,该患者应调整剂量为每次口服225g（实际给250g），每天二次。2. 重复一点法重复一点法 l具具体体方方法法是是：给给予予第第一一个个试试验验剂剂量量后后, 在在消消除除相相的的某某一一时时间间t1测测得得血血药药浓浓度度C1,并并在在第第二二个个相相同同的的试试验验剂剂量量后后,经经相相同同的的时时间间,在在t2时时测测得得C2，t2与与t1之差为之差为。l 建立以下方程：建立以下方程： lnC1/C2-C1 K = Dek Vd = D为试验剂量为试验剂量 C例例:给给病病人人静静注注氨氨茶茶碱碱100mg,6h后后再再静静注注100mg,两两次次给给药药后后6h各各取取血血一一次次 ，测测得得C1=2.5g/ml, C2=4.0g/ml, 已已知知 Css=12.5g/ml, 设设计计该病人用药方案。该病人用药方案。解lnC1/C2-C1ln2.5/(4-2.5)K=0.085h-16De-k100e-0.0856Vd=24LC2.5t1/2=0.693/0.085=8.15h则=8hD=CssVdk=12.5240.0858=204mg200mg11DL=D=200=405mg400mg1-e-k1-e-0.0858第三节第三节 如何开展如何开展TDM工作工作 l一、药物浓度测定一、药物浓度测定l二、关于正确数据的获得二、关于正确数据的获得l三、对测定结果的解释三、对测定结果的解释一、药物浓度测定一、药物浓度测定l1常用药物浓度测定方法常用药物浓度测定方法 :高效液相色谱法、气相色谱法、荧光偏振免疫法、放射免疫法等。l2药物浓度测定的质量控制药物浓度测定的质量控制 :室内质控和室间质控。室内质量控制包括合格的仪器、优良的试剂、可靠的测定方法、熟练的技术操作等。室间质控即室间评价，考核各实验室分析方法的可靠性及实验结果的可信程度，其目的是使各实验室测定结果具有可比性。二、关于正确数据的获得二、关于正确数据的获得 l1实验室方面:l测定方法应可靠，即方法的特异性、灵敏度、精密度、专属性都要达到一定要求。l血浓测定时，病人不能服用干扰测定的其它药物。ll要注意合并用药时的药物相互作用。ll如果药物的代谢产物具有药理活性，则要求同时则要求同时测定原形药和有效代谢物浓度。测定原形药和有效代谢物浓度。2临床方面临床方面:应注意正确的采样时间应注意正确的采样时间。3连续多次给药需达稳态达稳态后取样-即患者应按固定的4间隔时间连续服药超过7个t1/2以上。5口服药物一般要求在用药后的消除相消除相取样，因可反6映作用部位药物浓度。7测定目的是为了评价疗效疗效，一般测谷浓度谷浓度值。8怀疑药物中毒中毒，则还需测药物峰浓度峰浓度。最重要的是要结合临床表现全面分析。因药物血浓是因药物血浓是药效的间接指标药效的间接指标，最终要了解药物的疗效和毒性，应将实验室血浓监测报告与临床表现做出综合性的全面分析，才能获得正确结果。三、对测定结果的解释三、对测定结果的解释l1.依从性：血药浓度保持恒定（波动在15以内，表明病人在有规律的服药。l2.给药途径：如某些原因影响胃肠吸收时，可改用其它给药途径。l3.剂型：主要影响生物利用度，缓释剂型；速释剂型。l4.取样时间：取样时间是否达稳态。l5.患者生理和病理因素对药物处置可能带来的影响：定性估计，定量估算。6.食物及合并用药的影响影响吸收。影响药物血浆蛋白结合率。影响药物消除：如药酶抑制剂和诱导剂。7.测定血浓数据的准确性：测定方法的准确性和精确性是正确实施TDM的基础。必须记住，最准确的实验室数据，最优化的计算机最准确的实验室数据，最优化的计算机程序，也不能代替医生的思维。程序，也不能代替医生的思维。因此，在TDM的各个环节中，医生应始终处于主导地位，随时联系病人临床实际，综合分析监测报告，做出调整用药方案的决定。六 常用的TDM方法 确定TDM的病人设立目标效应设立目标浓度计算负荷剂量、维持量或试验计量确定测定样品采集样本测浓度调整剂量（见第二节）1采血时间和方法确定采血时间需考虑的因素：l（1）多剂量给药时，在血药浓度达稳态后采血，多在下一次给药前采血。l（2）设计给药方案时，须按各方法的不同要求采血。l（3）怀疑病人出现中毒反应或急救时，可随时采血。2血药浓度测定方法常用的有高效液相色谱法、气相色谱法、荧光偏振免疫法、放射免疫法等等。七 关于血药浓度的解释 l 下列收集的病人资料与血药浓度有关：下列收集的病人资料与血药浓度有关：l（1) 1) 年年龄龄 药药物物在在体体内内的的动动力力学学性性质质与与年年龄龄有有关关，一一些些重重要要参参数数( (如如V Vd d、t1/2)t1/2)，甚甚至至有有效效血血浓浓范范围围都都表表现现出出年龄相关性。年龄相关性。 l（2) 体体重重、身身高高 药药物物剂剂量量、V Vd d、清清除除率率的的计计算算均均与与二二者有关。者有关。l（3) 合合并并用用药药 以以便便了了解解药药物物相相互互作作用用引引起起的的药药代代动动力学参数变异。力学参数变异。l（4）剂量、服药时间、采血时间剂量、服药时间、采血时间l（5） 病病史史、用用药药史史、诊诊断断、肝肝肾肾功功能能、血血浆浆蛋蛋白白含含量等。量等。除收集资料外解释血浓须考虑的因素：l（1）血药浓度范围l（2）病人的依从性l（3）其他疾病的影响l（4）合并用药的影响