EGFR-TKI治疗NSCLC的现在与未来EGFR基因突变带来的个体化治疗Lynch NEJM 2004; Paez Science 2004.易瑞沙EGFR基因敏感突变人群一线研究易瑞沙(n=115)卡铂+紫杉醇(n=115)lIIIB/IV期NSCLClEGFR基因敏感突变l既往未化疗lECOGPS0-1l75岁(N=230)主要终点PFSNEJGSG002研究R易瑞沙(n=88)顺铂+多西他赛(n=89)lIIIB/IV期或复发的NSCLClEGFR基因敏感突变l既往未化疗lECOGPS0-1l75岁(N=177)主要终点PFSWJTOG3405研究R男性：36吸烟：38腺癌：93男性：31吸烟：41腺癌：97新英格兰医学杂志2010年全文发表1柳叶刀肿瘤杂志2009年全文发表31.MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.3.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.2.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.3两项研究均证实，易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率客观缓解率(%)P0.001P0.0001MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFSInoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.NEJGSG002研究WJTOG3405研究时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0易瑞沙卡铂+紫杉醇N114114中位PFS(月)10.85.4易瑞沙顺铂+多西他赛N8686中位PFS(月)9.66.6无进展生存概率0时间(天)无进展生存率(%)020406080100100200300400 500600700800八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013.研究N (EGFR m+)EGFR突变类型ORR (%)PFS (月)HR PFSIPASS26119Del/L858R + other (8%) 71.2 vs. 47.39.8 vs. 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs. 37.58.4 vs. 6.70.61WJTOG 340517219Del/L858R 62.1 vs. 32.29.6 vs. 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R + other (6%) 73.7 vs. 30.710.8 vs. 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs. 3613.1 vs. 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs. 15 9.7 vs. 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R + other (11%) 61 vs. 2211.1 vs. 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R + other 66.9 vs. 23.011.0 vs. 5.60.28Evidence has been enough. We need no more such studies!一线治疗2013年EGFRTKI已经成为EGFR突变患者一线治疗的首选辅助治疗？一线治疗联合化疗？在未来，对于EGFR突变患者，TKI还能有哪些新的应用？再挑战？EGFR-TKI辅助治疗的探索NCICCTGBR.19:吉非替尼vs.安慰剂辅助治疗完全切除的IB-IIIA期NSCLCIII期RCT：研究设计 (计划入组1242例患者) 主要终点：OS完全切除的完全切除的IB, II和和IIIA期期 NSCLC患者患者*ECOG PS 0-2(N=503)1吉非替尼吉非替尼 (n=251)每天给药每天给药 2年年安慰剂安慰剂 (n=252)每天给药每天给药 2年年1:1R1 2005年年4月停止招募月停止招募* 6th TNM分类分类所有患者随访至少所有患者随访至少4年时行最终分析年时行最终分析Goss GD, et al. ASCO 2010. Abstract LBA7005.Goss GD, et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3320-3326.BR-19:吉非替尼辅助治疗非选择人群未见获益Goss et al JCO 31:3320 2013吉非替尼或厄洛替尼辅助治疗EGFR突变的MSK肺癌患者I-III期期EGFR突变肺癌患者突变肺癌患者N=167EGFR突变类型突变类型Del19+L858R165L861Q2接受围手术期含铂化疗接受围手术期含铂化疗(47)28%接受辅助吉非替尼或厄洛替尼治疗接受辅助吉非替尼或厄洛替尼治疗56 (33%)中位使用吉非替尼或厄洛替尼时间中位使用吉非替尼或厄洛替尼时间(月月)20 (0.3-51)Janjigian J Thorac Oncol 2011回顾性分析，2002-5至2008-8吉非替尼和厄洛替尼辅助治疗对DFS的影响处风险患者数无G/E治疗955228171165G/E治疗5137185200吉非替尼/厄洛替尼 (事件数13(23%)无吉非替尼/厄洛替尼 (事件数43(39%)校正HR=0.52 (95%CI 0.28-1.03)P=0.061008060402001224364860728496时间时间 (月月)DFS (%)Janjigian J Thorac Oncol 2011MSK肺腺癌切除术后患者的OS：EGFR突变vs野生型单中心回顾性观察性研究，2002-1至2009-12，Del19+L858R同一研究小组在既往数据基础上进行病例扩展；迄今为止最大的评估EGFR突变状态对肺癌切除术后患者OS影响的回顾性研究（n=1118）Janjigian J Thorac Oncol 2011I-III期肺腺癌术后患者，EGFR突变患者OS显著优于EGFR野生型患者这可能与EGFR-TKI治疗(辅助及姑息)相关DAngelo J Thorac Oncol 2012吉非替尼或厄洛替尼辅助治疗286例EGFR突变的MSK肺腺癌患者处风险患者数无无TKI2021609647231512762TKI847659401993111处危险患者数无无TKI202164118654531201072TKI84806647291371110.00.20.40.60.81.003690.00.20.40.60.81.0自术后时间(年)DFS自术后时间(年)OSTKI (辅助吉非替尼辅助吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼)无无TKI校正校正HR=0.43 P=0.001TKI无无TKI校正校正HR=0.50, P=0.0761245780369124578CTONG1104:吉非替尼对照长春瑞滨联合铂类辅助治疗EGFR敏感性突变II-IIIA(N1-N2)期NSCLC的国内、多中心、随机、开放III期临床研究(ADJUVANT)NCT01405079EGFR 突变阳性术后II和IIIA期NSCLCRANDOMIZE吉非替尼 辅助 (24个月)长春瑞滨联合铂类辅助化疗(4个周期)11主要终点：DFS次要终点：OS安全性, QoLFPI:2011 年9月15日主要终点DFS，当其HR为 0.6时,预计样本量220例，入组时间2年, 最后一例患者入组后随访5年, 统计学显著性水平()为0.05,统计效能80%. 208例可评价患者中预计总事件数为122.24 个中心, 41 患者随机 (2012/9)IMPACT：WJOG6410L易瑞沙辅助治疗突变阳性肺癌(吉非替尼对顺铂联合长春瑞滨辅助治疗完全切除的EGFR突变(II-III期)NSCLC患者的III期随机临床研究)完全切除II-III期NSCLCEGFR 突变(19外显子缺失或L858R)无T790MRANDOMIZE吉非替尼250mg/d持续2年 (n=115)顺铂80 mg/m2d1长春瑞滨25 mg/m2d1, 8q3w*4 (n=115)11主要终点：DFS次要终点：OS安全性, 复发方式HR=0.65; =0.0025(单侧), =0.2; 必须的DFS事件数 = 169入组3年，随访5年；样本量=217假设CDDP/VNR的中位PFS=28个月，吉非替尼的中位DFS=43个月，HR=0.65退出研究无突变分层因素：研究中心、分期、性别、年龄PI: Hitohito Tada, MD化疗+EGFRTKI联合治疗在非选择性人群中，化疗与TKI同步联合未有额外获益临床研究临床研究入组人数入组人数研究分组研究分组PFS/TTP(月月)mOS(月月)INTACT 11093顺铂顺铂+吉西他滨吉西他滨+吉非替尼吉非替尼 500 mg/d顺铂顺铂+吉西他滨吉西他滨+吉非替尼吉非替尼 250 mg/d顺铂顺铂+吉西他滨吉西他滨+安慰剂安慰剂5.55.86.09.99.910.9INTACT 21097卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇+吉非替尼吉非替尼 500 mg/d卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇+吉非替尼吉非替尼 250 mg/d卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇+安慰剂安慰剂4.65.35.08.79.89.9TRIBUTE1059组组1:卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇+厄洛替尼厄洛替尼 150 mg/d组组2: 卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇+安慰剂安慰剂6周后组周后组1用厄洛替尼，组用厄洛替尼，组2用安慰剂维持治疗用安慰剂维持治疗5.14.910.610.5TALENT1172顺铂顺铂+吉西他滨吉西他滨+厄洛替尼厄洛替尼 150 mg/d顺铂顺铂+吉西他滨吉西他滨+安慰剂安慰剂66.210.811Giaccone G, et al. J Clin Oncol 2004; Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2004; Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2005; Park JO, et al. J Clin Oncol 2007; TRIBUTETALENT吉非替尼联合同步化疗厄洛替尼联合同步化疗Gatzemeier U et al. JCO 2007; Herbst et al. JCO 2005在非选择性人群中，化疗与TKI同步联合未有额外获益FASTACT-2(MO22201;CTONG0902)研究设计安慰剂厄洛替尼 150mg/天初治 IIIB/IV NSCLC, PS 0/1(n=451)RPD吉西他滨1,250mg/m2 (d1, 8) + 卡铂AUC=5 或顺铂 75mg/m2 (d1) + 安慰剂 (d1528); 每4周x 6 周期 GC-安慰剂 (n=225)吉西他滨1,250mg/m2 (d1, 8) + 卡铂AUC=5或顺铂 75mg/m2 (d1) + 厄洛替尼 150mg/天 (d1528); 每4周x 6 周期 GC-厄洛替尼 (n=226)PD研究治疗维持阶段筛选厄洛替尼 150mg/天主要终点：IRC确认的PFS次要终点：亚组分析, 所有患者和亚组患者的OS , ORR, 疗效持续时间, TTP, 16周的NPR, 安全性, QoL1:1; 按照分期、组织学类型、吸烟状态和 化疗方案分层Wu and Mok Lancet Oncology 2013.FASTACT-2研究显示EGFR突变阳性患者可从化疗TKI交替治疗模式中获益Wu and Mok Lancet Oncology 2013.EGFR M- PFSEGFR M- OSEGFR M+ PFSEGFR M+ OS化疗TKI交替治疗模式可能还需要寻找更多临床证据FASTACT-3主要终点: OS次要终点:亚组分析, 所有患者和亚组患者的OS, ORR, 疗效持续时间, TTP, 16周的NPR, 安全性, QoL阿法替尼阿法替尼已知EGFR 突变患者RPD后化疗EGFR TKI 第1-21天培美曲塞/卡铂第1天EGFR TKI 第2-16天 PD后医生选择研究治疗维持阶段筛选1:1; 按照分期、组织学类型、吸烟状态和 化疗方案分层TKI进展后化疗与TKI的联合应用Maruyama et al. Anticancer Res 2009; Watanabe et al. WCLC 2013 P3.10-008 日本回顾性研究(n=60)(N=36)(N=24)日本I期单臂研究(n=14)吉非吉非替尼进展后替尼进展后吉非替尼吉非替尼+多西他赛多西他赛IMPRESS：进展后化疗 吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFR TKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类主要终点：PFS共同PI：Soria J; Mok T欧洲/日本/亚洲研究N=约2502012年第一季度开始EGFRTKI耐药后的再挑战获得性耐药后EGFR-TKI再挑战Heon S, et al. 2012 ASCO Abstract 7525; Hata A, et al. 2012 ASCO Abstract 7528.012243600.200.400.600.801.00自EGFR-TKI再挑战开始的时间 (月)PFS率ORR 4%, DCR 67%中位PFS : 3.3个月95% CI：2.8-8.3个月DFCI/MGH回顾性分析（n=24）0.00.20.40.60.81.0010002000自首次EGFR-TKI进展的时间 (天)PPS率TKI再挑战 (n=56)：中位PPS：22.6个月无TKI再挑战 (n=17)：中位PPS：10.4个月P=0.0085日本回顾性分析（n=73）1008060402000200400600800100012001400时间 (天)吉非替尼再挑战 (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战 (n=270)：中位774天P 0.001OS (%)入组标准：2002年7月-2010年10月接受吉非替尼治疗的日本患者PS 0-2分吉非替尼治疗达PR、CR或长期SD (6个月以上)未接受根治性手术或放射治疗K. Nishinoa, et al. Lung Cancer 2013获得性耐药后再挑战EGFR-TKI延长患者OS：日本回顾性研究28单变量分析多变量分析点估计值95%CIP值点估计值95%CIP值下限上限下限上限性别女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年龄5160/500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.02696170/500.9450.5831.5310.9360.5701.5397180/501.2800.7752.1151.2270.7302.06481/501.4800.6733.2542.0870.9364.652组织学腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS连续值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸烟状态连续值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次给予 吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002PD后继续吉非替尼是/否0.7260.5380.9800.03650.8080.5891.1100.1886获得性耐药后再挑战EGFR-TKI延长患者OS：日本回顾性研究K. Nishinoa, et al. Lung Cancer 2013对于EGFR突变阳性患者，哪一个是更好的TKI？评价的标准如何？生物学疗效毒性现在的EGFR-TKIEGFRTKI一线治疗EGFR突变患者的随机研究作者研究N (EGFR 突变阳性)RR 中位PFSMok et alIPASS13271.2% vs 47.39.8 vs 6.4 月Lee et alFirst-SIGNAL2784.6% vs 37.5%8.4 vs 6.7 月Mitsudomi et alWJTOG 34058662.1% vs 32.2%9.2 vs 6.3 月Maemondo et alNEJGSG00211473.7% vs 30.7%10.8 vs 5.4 月Zhou et alOPTIMAL15483% vs 36%13.1 vs 4.6 月Rosell et alEURTAC13556% vs 18%9.2 vs 4.8 月Yang et alLUX Lung 334556% vs 22%11.1 vs 6.9 月Wu et alLUX Lung 636467% vs 23%11.0 vs 5.6 月Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al Lancet Oncol 2010; Yang et al JCO ePub; Wu et al Lancet Oncol: In Press 吉非替尼厄洛替尼阿法替尼ICOGEN研究EGFR突变阳性患者PFS及OS结果吉非替尼（N=39）埃克替尼（N=29）Log-rank p=0.76HR=1.10 (95% CI 0.611.96)吉非替尼（N=39）埃克替尼（N=29）Log-rank p=0.32HR=0.78 (95% CI 0.421.28)Shi et al Lancet Oncology 2013.由于样本量太少，埃克替尼在EGFR突变阳性患者中的疗效仍需前瞻性III期临床研究的证实。EGFR突变阳性患者PFSEGFR突变阳性患者OS研究间疗效无法比较的原因EGFR突变组合不同 (19外显子vs21外显子vs不典型突变)肿瘤评估的质量与频率不同 (注册vs 非注册研究)我们需要“头对头”随机对照研究35CTONG0901:厄洛替尼vs吉非替尼治疗EGFR外显子21突变晚期患者的期研究治疗直至出现疾病进展、不可接受的毒性或因其他原因中止治疗主要终点：ORR既往接受或 未接受过化疗晚期NSCLCDNA直接测序检测到的EGFR外显子21突变吉非替尼250mg/d(n=36)厄洛替尼150mg/d(n=34)缓解率安全性生存期RYang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.CTONG0901：ORR62例患者可评估肿瘤客观疗效15/3023/32P=0.133Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.CTONG0901：PFS&OS无差异.100806040200010203040时间 (月)PFS (%)HR=0.85 (95% CI 0.511.41)治疗组吉非替尼厄洛替尼N3634P=0.52PFSOS100806040200010203060时间 (月)OS (%)HR=0.89 (95% CI 0.491.64)治疗组吉非替尼厄洛替尼N3634P=0.7240LUXLung7阿法替尼 vs 吉非替尼治疗EGFR突变患者的疗效晚期NSCLC (N=264)腺癌EGFR突变一线治疗PS 0-1RANDOMIZE阿法替尼40mg qd吉非替尼250mg qd11试验统计假设：PFS 13.7 vs. 10个月HR 0.73主要终点：PFS39ARCHER1050Dacomitinibvs.吉非替尼的随机III期研究分层因素：种族外显子19 vs. 21晚期NSCLC (N=440)腺癌EGFR外显子19/21突变一线治疗PS 0-1RANDOMIZEDacomitinib45mg qd吉非替尼250mg qd11主要终点：PFS试验统计假设：个月毒性比较不良事件分类LUX-Lung 3阿法替尼N=229%LUX-Lung 6阿法替尼N=239%EURTAC厄洛替尼N=84%IPASS吉非替尼N=607%所有 3级所有 3级所有 3级所有 3级腹泻96.114.889.55.957546.63.6皮疹/痤疮*90.016.280.814.6801366.23.1口腔炎/粘膜炎*73.48.752.35.4NRNR170.2甲沟炎56.811.432.60NRNR13.50.3皮肤干燥30.10.45.40NRNR23.90食欲下降28.84.415.52.531021.91.5瘙痒*20.10.411.30.4NRNR19.40.7恶心25.31.311.70.4NRNR16.60.3乏力*27.13.117.22.157616.80.3呕吐22.74.413.41.3NRNR12.90.2脱发12.70140110* 治疗小组至少在本表格中包括的试验之一新一代的EGFR-TKIAZD9291是一种强效、口服、不可逆EGFR抑制剂，针对EGFR-TKI敏感的突变(EGFR+)和耐药突变(T790M)在体外酶学测定和细胞试验中证明具有良好的效能和高度选择性1Cross et al. Abstract A109, AACR-EORTC-NCI conference, Boston, 2013.Ranson M, et al. 2013 WCLC MO21.12.EGFR突变肿瘤模型中观察到显著缩小，显示出持久的完全的显微镜下肿瘤缓解，持续至少200天模型野生型LoVo细胞EGFR+PC9细胞EGFR+/T790MH1975细胞AZD9291pEGFRIC50 nM4801715H1975(L858R/T790M)移植瘤模型中AZD9291长期给药的更新结果10.10.010.00104080120160200240Log 肿瘤生长 (cm3)治疗开始后的天数安慰剂AZD9291 1 mg/kg/dAZD9291 5 mg/kg/dAZD9291 25 mg/kg/dAZD9291不可逆EGFR活化突变和T790M突变TK抑制剂主要终点：EGFR-TKI难治性患者的安全性和耐受性次要终点：定义MTD，一线治疗安全性与耐受性*，PK，初步疗效Cross et al. Abstract A109, AACR-EORTC-NCI conference, Boston, 2013.Ranson M, et al. 2013 WCLC MO21.12.*该队列不允许既往治疗+伴TT90M+肿瘤的配对活检队列患者，最多12例MTD=最大耐受剂量；PK=药代动力学队列120mg队列240 mg队列380 mg队列4160 mg队列5240 mg队列MTDT790M+T790M+T790M-T790M+T790M-T790M+T790M-T790M+T790M-T790M+T790M-一线*EGFR+活检+基于安全性和PK的剂量递增递增未按照T790M状态进行预选 (rolling six design)扩展按照T790M状态进行预选 n=最多30左右AZD9291治疗EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC的I期研究靶病灶自基线的最佳变化(n=34)35例评估患者中，15例达到部分缓解(确认+未确认)18例T790M+患者中，9例达到部分缓解(确认+未确认)Ranson M, et al. 2013 WCLC MO21.12.*该队列不允许既往治疗T790M结果来自当地检测，除了一些当地检测结果未知的扩展患者（使用中心检测结果）MTD=最大耐受剂量；PK=药代动力学最佳总缓解(Best overall response, RECIST v1.1，研究者评估)40200-20-30-60-80-100-40D40D40D20*D40*D20402080202020D+20402080 8040D+2040208020202040 408020804020202040T790M状态阳性阴性未知D 终止治疗* 估算+ 由于新病灶而疾病进展图表上标示了所接受的剂量 (mg/d)人群：观察到或估算获得靶病灶数据的患者 (n=34)靶病灶自基线变化 (%)不良事件小结(数据截止至2013年9月27日)89例患者至少接受一次AZD9291治疗20-160mg/d的剂量水平下没有观察到剂量限制性毒性(DLT)迄今没有出现减量事件皮疹与腹泻大多轻微无不良事件患者数伴不良事件患者数1级2级3级总计皮疹73151016(18.0%)腹泻74131115(16.9%)Ranson M, et al. 2013 WCLC MO21.12.临床缓解伴Ex19Del和T790M+既往吉非替尼治疗的患者；吉非替尼进展后即刻AZD9291治疗剂量递增队列1 (20mg/d)24w暴露无1级以上不良事件正在确认部分缓解Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.CO-1686治疗EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC的I期研究T790M+的患者给予900mg BID的CO-1686缓解率为67%9个患者中有8个在接受CO-1686治疗之前为TKI快速进展的患者.EGFR-TKI家族疗效安全性比较类型名称疗效副作用第一代TKIGefitinib+Erlotinib+Icotinib+第二代TKIAfatinib+？+Dacomitinib+？+第三代TKIAZD9291+？?+CO-1686+？?+总结EGFR TKI单药治疗是晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的一线首选EGFR TKI的其他应用：对于早期对于早期EGFREGFR突变阳性患者，突变阳性患者，TKITKI辅助治疗可能是一种好的选择辅助治疗可能是一种好的选择对于晚期对于晚期EGFREGFR突变阳性患者，突变阳性患者， TKI TKI与化疗联合需要进一步的研究证实与化疗联合需要进一步的研究证实对于晚期对于晚期EGFREGFR突变阳性患者，突变阳性患者， TKI TKI耐药后的再挑战可给患者带来更多获益耐药后的再挑战可给患者带来更多获益EGFR TKI之间的比较目前上市的目前上市的EGFR TKIEGFR TKI孰优孰劣尚无定论孰优孰劣尚无定论早期研究显示，新一代的早期研究显示，新一代的TKITKI凸显出其在凸显出其在T790MT790M耐药突变患者的疗效优势，且安全性优于当耐药突变患者的疗效优势，且安全性优于当前前TKITKI谢谢！