第十三章第十三章细胞信号转导细胞信号转导温州医学院生物化学教研室温州医学院生物化学教研室李春洋李春洋细胞的信号转导包括信号分子的识别与接受、信号的放大与传细胞的信号转导包括信号分子的识别与接受、信号的放大与传递、特定生理效应的产生三个过程。递、特定生理效应的产生三个过程。信号分子通过与存在于靶细胞膜上或细胞内的受体特异性的识信号分子通过与存在于靶细胞膜上或细胞内的受体特异性的识别并结合，激活特定的信号放大系统，引起蛋白质分子构象、别并结合，激活特定的信号放大系统，引起蛋白质分子构象、酶活性、膜通透性以及基因表达等方面的改变，从而产生一系酶活性、膜通透性以及基因表达等方面的改变，从而产生一系列的生理效应。列的生理效应。细胞信号转导就是指特定的化学信号在靶细胞内的传递过程。细胞信号转导就是指特定的化学信号在靶细胞内的传递过程。信号分子信号分子靶细胞受体接受信号靶细胞受体接受信号靶细胞内相关成分逐级传递、放大靶细胞内相关成分逐级传递、放大诱导靶细胞对信号产生应答诱导靶细胞对信号产生应答血液运输或扩散到达靶细胞血液运输或扩散到达靶细胞第一节第一节信号分子信号分子一、信号分子的种类与化学本质一、信号分子的种类与化学本质信号分子是指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，信号分子是指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，可以通过扩散或体液转运等方式进行传递，作用于靶可以通过扩散或体液转运等方式进行传递，作用于靶细胞并产生特异应答的一类化学物质。细胞并产生特异应答的一类化学物质。信号分子根据其来源和作用机制可以分为：激素、神信号分子根据其来源和作用机制可以分为：激素、神经递质、生长因子、细胞因子、无机物等五类。经递质、生长因子、细胞因子、无机物等五类。激素激素是由特殊分化细胞（内分泌腺或内分泌细胞）合成并分泌是由特殊分化细胞（内分泌腺或内分泌细胞）合成并分泌的化学信号分子，通常借助于血液循环而传递至远处，与靶细的化学信号分子，通常借助于血液循环而传递至远处，与靶细胞的受体特异性结合，从而调节这些细胞的代谢和生理功能。胞的受体特异性结合，从而调节这些细胞的代谢和生理功能。按其化学本质激素可分为：按其化学本质激素可分为： 类固醇衍生物类：肾上腺皮质激素、性激素等；类固醇衍生物类：肾上腺皮质激素、性激素等； 氨基酸衍生氨基酸衍生物类：甲状腺素、儿茶酚胺类激素等；物类：甲状腺素、儿茶酚胺类激素等； 多肽和蛋白质类：如胰多肽和蛋白质类：如胰岛素、胰高血糖素等；岛素、胰高血糖素等； 脂肪酸衍生物类：如前列腺素等。脂肪酸衍生物类：如前列腺素等。（一）（一） 激素激素（二）（二） 神经递质神经递质神经递质神经递质是神经突触所释放的化学信号分子，它们只在是神经突触所释放的化学信号分子，它们只在突触间隙将信号传递给突触后的靶细胞。突触间隙将信号传递给突触后的靶细胞。按化学本质可分为：按化学本质可分为： 有机胺类：如乙酰胆碱、多巴胺等；有机胺类：如乙酰胆碱、多巴胺等； 氨基酸类：如氨基酸类：如-氨基丁酸、谷氨酸等；氨基丁酸、谷氨酸等； 神经肽类：如脑啡肽、内啡肽等。神经肽类：如脑啡肽、内啡肽等。（三）（三） 生长因子生长因子生长因子生长因子是由普通细胞合成并分泌的化学信号分子，通常只是由普通细胞合成并分泌的化学信号分子，通常只作用于邻近的靶细胞，调节靶细胞的增殖与分化。作用于邻近的靶细胞，调节靶细胞的增殖与分化。目前发现的生长因子均为多肽或蛋白质，主要有表皮生长因目前发现的生长因子均为多肽或蛋白质，主要有表皮生长因子（子（EGFEGF）、成纤维细胞生长因子（）、成纤维细胞生长因子（FGFFGF）、血小析衍生生长）、血小析衍生生长因子（因子（PDGFPDGF）等。）等。（四）（四） 细胞因子细胞因子细胞因子是由普通细胞合成并分泌的多肽或蛋白质类化学信细胞因子是由普通细胞合成并分泌的多肽或蛋白质类化学信号分子，可将其与生长因子一起归类于一个大的多肽调节分号分子，可将其与生长因子一起归类于一个大的多肽调节分子功能家族。子功能家族。细胞因子在功能上通常与机体的防御介质有关，主要介导和细胞因子在功能上通常与机体的防御介质有关，主要介导和调节细胞免疫功能，并刺激造血。调节细胞免疫功能，并刺激造血。常见的细胞因子包括：白介素（常见的细胞因子包括：白介素（ILIL）、干扰素（）、干扰素（IFNIFN）、淋巴）、淋巴毒素（毒素（LTLT）、集落刺激因子（）、集落刺激因子（CSFCSF）、肿瘤坏死因子（）、肿瘤坏死因子（TNFTNF）、）、转化生长因子（转化生长因子（TGFTGF）、趋化因子等。）、趋化因子等。（五）（五） 无机物无机物与细胞信号转导有关的无机物包括：无机离子（与细胞信号转导有关的无机物包括：无机离子（CaCa2+2+）、气体）、气体分子（分子（NONO）等，这些物质在细胞内浓度的改变，也可以触发）等，这些物质在细胞内浓度的改变，也可以触发特定的生理效应。特定的生理效应。二、信号分子的传递方式二、信号分子的传递方式（一）内分泌信号传递（一）内分泌信号传递内分泌信号传递是一种长距离的信号传递方式，绝大部分内分泌信号传递是一种长距离的信号传递方式，绝大部分的激素是通过此方式进行传递。的激素是通过此方式进行传递。信号分子由内分泌腺或内分泌细胞释放后，经血液循环转信号分子由内分泌腺或内分泌细胞释放后，经血液循环转运至全身各自的靶细胞而发挥作用。运至全身各自的靶细胞而发挥作用。这种方式传递的信号，作用缓慢而持久，要求其受体的亲这种方式传递的信号，作用缓慢而持久，要求其受体的亲和力较高。和力较高。由信号细胞释放的信号分子经细胞间液扩散后，作用于邻近由信号细胞释放的信号分子经细胞间液扩散后，作用于邻近的靶细胞，其扩散距离小，迅速被靶细胞吸收或被酶降解，的靶细胞，其扩散距离小，迅速被靶细胞吸收或被酶降解，绝大部分的生长因子和细胞因子通过此方式进行传递。绝大部分的生长因子和细胞因子通过此方式进行传递。神经递质经突触间隙扩散而作用于突触后的靶细胞也属于一神经递质经突触间隙扩散而作用于突触后的靶细胞也属于一种特殊的旁分泌传递方式。种特殊的旁分泌传递方式。通过旁分泌信号传递的信号分子局部浓度高、作用快速而短通过旁分泌信号传递的信号分子局部浓度高、作用快速而短暂。暂。（二）旁分泌信号传递（二）旁分泌信号传递（三）自分泌信号传递（三）自分泌信号传递由信号细胞释放的信号分子作用于细胞自身，称为自分泌由信号细胞释放的信号分子作用于细胞自身，称为自分泌信号传递，许多生长因子以这种方式传递信号。信号传递，许多生长因子以这种方式传递信号。在发育早期，自分泌信号传递方式常见于一组相同的细胞在发育早期，自分泌信号传递方式常见于一组相同的细胞对分化诱导信号同时作出反应，使之得以同步增殖和分化。对分化诱导信号同时作出反应，使之得以同步增殖和分化。肿瘤细胞也常常产生和释放过量的生长因子，导致肿瘤细肿瘤细胞也常常产生和释放过量的生长因子，导致肿瘤细胞和邻近的非肿瘤细胞无限制增殖。胞和邻近的非肿瘤细胞无限制增殖。第二节第二节受受 体体受体是指存在于靶细胞膜上或细胞内的一类特殊蛋白质分受体是指存在于靶细胞膜上或细胞内的一类特殊蛋白质分子，它们能够识别与结合化学信号分子，并触发靶细胞产子，它们能够识别与结合化学信号分子，并触发靶细胞产生特异的生理效应。生特异的生理效应。受体的化学本质是蛋白质，大多数是糖蛋白，也可为脂蛋受体的化学本质是蛋白质，大多数是糖蛋白，也可为脂蛋白。白。信号分子与受体之间存在特异的结合作用，故通常将这些信号分子与受体之间存在特异的结合作用，故通常将这些信号分子称为配体。信号分子称为配体。一、受体的种类、分子结构和功能一、受体的种类、分子结构和功能细胞膜受体（质膜）细胞膜受体（质膜）细胞内受体（胞浆或胞核）细胞内受体（胞浆或胞核）又称为转录因子型受体又称为转录因子型受体跨膜离子通道型跨膜离子通道型G G蛋白偶联型蛋白偶联型催化型催化型（一）离子通道型受体（一）离子通道型受体此型受体本身就是位于细胞膜上的配体门控离子通道，其此型受体本身就是位于细胞膜上的配体门控离子通道，其共同特点是由均一或非均一的亚基构成寡聚体，并由这些共同特点是由均一或非均一的亚基构成寡聚体，并由这些亚基围成一跨膜通道，故又称为环状受体。亚基围成一跨膜通道，故又称为环状受体。此型受体通过配体的结合与否来控制通道的开头，选择性此型受体通过配体的结合与否来控制通道的开头，选择性地允许离子进出细胞，引起细胞内某种离子浓度的改变，地允许离子进出细胞，引起细胞内某种离子浓度的改变，从而触发生理效应。如烟碱型乙酰胆碱受体（从而触发生理效应。如烟碱型乙酰胆碱受体（NRNR）是跨膜）是跨膜阳离子通道（阳离子通道（NaNa+ +/K/K+ +/Ca/Ca2+2+通道）。通道）。配体结合烟碱型乙酰胆碱受体（配体结合烟碱型乙酰胆碱受体（NRNR）离子通道开放）离子通道开放（二）（二）G G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体此型受体通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体，其多肽此型受体通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体，其多肽链可分为细胞外区、跨膜区和细胞内区三部分。链可分为细胞外区、跨膜区和细胞内区三部分。大多数常见的神经递质受体和激素受体是属于此型受体。大多数常见的神经递质受体和激素受体是属于此型受体。COOHCOOHH H2 2N NG G蛋白结合部位蛋白结合部位胞内区胞内区胞外区胞外区（三）催化型受体（三）催化型受体此型受体一般是由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚此型受体一般是由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体，每个单位或亚基的跨膜体，每个单位或亚基的跨膜-螺旋只有一段，具有高度螺旋只有一段，具有高度疏水性。疏水性。（四）胞内转录因子型受体（四）胞内转录因子型受体此型受体分布于胞浆或胞核，类固醇激素、甲状腺素等通此型受体分布于胞浆或胞核，类固醇激素、甲状腺素等通过此型受体传递信号。过此型受体传递信号。此型激素受体的分子结构有共同特征性结构域，即从受体此型激素受体的分子结构有共同特征性结构域，即从受体的的N-N-端到端到C-C-端分别为高度可变区、核转位及端分别为高度可变区、核转位及DNADNA结合区、激结合区、激素结合区。素结合区。H H2 2N NCOOHCOOH转录激活域转录激活域（TABTAB）DNADNA结合域结合域（DBDDBD）铰链区铰链区配体结合域配体结合域（LBDLBD）高度的亲和力高度的亲和力高度的特异性高度的特异性可逆性可逆性可饱和性可饱和性可调节性可调节性二、受体的作用特点二、受体的作用特点第三节第三节细胞信号转导途径细胞信号转导途径信号分子与靶细胞膜表面或细胞内的特异受体结合以信号分子与靶细胞膜表面或细胞内的特异受体结合以后，引起受体的构象或后，引起受体的构象或/ /和酶活性的改变，即可将信号和酶活性的改变，即可将信号传递给细胞内的各种信号转导分子，通过一系列的级传递给细胞内的各种信号转导分子，通过一系列的级联反应，最后产生特定的生理效应。联反应，最后产生特定的生理效应。由细胞内若干信号转导分子所构成的级联反应系统就由细胞内若干信号转导分子所构成的级联反应系统就被称为细胞信号转导途径。被称为细胞信号转导途径。一、膜受体介导的信号转导途径一、膜受体介导的信号转导途径膜受体介导的信号转导途径的共同特征，是通过存在于细膜受体介导的信号转导途径的共同特征，是通过存在于细胞外信号分子与靶细胞膜表面受体的特异结合来触发细胞胞外信号分子与靶细胞膜表面受体的特异结合来触发细胞内的信号转导过程，信号分子本身并不进入细胞。内的信号转导过程，信号分子本身并不进入细胞。在这种信号转导机制中，常将在细胞外传递特异信号的信在这种信号转导机制中，常将在细胞外传递特异信号的信号分子称为第一信使，而将细胞内传递特异信号的小分子号分子称为第一信使，而将细胞内传递特异信号的小分子物质（如物质（如cAMPcAMP、cGMPcGMP、CaCa2+2+、DAGDAG、IPIP3 3等）以及等）以及TPKTPK称为第称为第二信使。二信使。（一）环核苷酸信号转导途径（一）环核苷酸信号转导途径1.cAMP1.cAMP信号转导途径信号转导途径cAMPcAMP信号转导途径是一条经典的信号转导途径，信号分子通信号转导途径是一条经典的信号转导途径，信号分子通常与常与G G蛋白偶联型受体相结合而激活此途径。蛋白偶联型受体相结合而激活此途径。cAMPcAMP信号转导途径的级联反应为：信号分子信号转导途径的级联反应为：信号分子膜受体膜受体G G蛋蛋白白ACcAMPPKAACcAMPPKA效应蛋白（酶）效应蛋白（酶）生理效应。生理效应。（1 1）G G蛋白及其信号转导机制蛋白及其信号转导机制G G蛋白是一类存在于靶细胞质膜内侧面或胞浆中的特殊信号蛋白是一类存在于靶细胞质膜内侧面或胞浆中的特殊信号转导蛋白，其分子中均带有一分子鸟苷酸（转导蛋白，其分子中均带有一分子鸟苷酸（GTPGTP或或GDPGDP）。）。G G蛋白按分子结构的不同分为两类：一类是由蛋白按分子结构的不同分为两类：一类是由、和和三三种不同的亚基构成的异三聚体；另一类则为单体蛋白质种不同的亚基构成的异三聚体；另一类则为单体蛋白质（与异三聚体（与异三聚体G G蛋白的蛋白的亚基高度同源，也称为小分子亚基高度同源，也称为小分子G G蛋蛋白）。白）。不同的不同的G G蛋白偶联型受体所能激活的蛋白偶联型受体所能激活的G G蛋白不尽相同：如蛋白不尽相同：如-肾肾上腺素能受体、胰高血糖素受体等属于激动型受体；而上腺素能受体、胰高血糖素受体等属于激动型受体；而-肾肾上腺素能受体、阿片肽受体则属于抑制型受体。上腺素能受体、阿片肽受体则属于抑制型受体。（2 2）ACAC与与cAMPcAMP的生成的生成ACAC存在于除成熟红细胞以外的几乎所有组织细胞中，存在于除成熟红细胞以外的几乎所有组织细胞中，其同工酶有其同工酶有9 9种，其分布具有组织特异性。种，其分布具有组织特异性。按照按照ACAC亚细胞定位的不同，可分为膜结合型和可溶型亚细胞定位的不同，可分为膜结合型和可溶型两大类。两大类。ATPATPACACMgMg2+2+PPiPPicAMPcAMPcAMPcAMP-PDE-PDEH H2 2O OCaCa2+ 2+ 或或 MgMg2+2+5 5- AMP- AMP（3 3）依赖）依赖cAMPcAMP的酶或蛋白及其生理作用的酶或蛋白及其生理作用cAMPcAMP的生物效应主要是通过激活的生物效应主要是通过激活PKAPKA而实现的。而实现的。PKAPKA由由2 2个催化亚基（个催化亚基（C C）和）和2 2个调节个调节亚基（亚基（R R）构成的四聚体。）构成的四聚体。PKAPKA的的R R亚基有亚基有cAMPcAMP的结合域，当的结合域，当cAMPcAMP与与R R亚基结合后，使亚基结合后，使R R亚基对亚基对C C亚基的亚基的抑抑制作用消除，制作用消除，C C亚基才有活性。亚基才有活性。4cAMP4cAMP4cAMP4cAMP+ +C CC CR RR RR RR RC CC CACAC细胞膜细胞膜ATPATPcAMPcAMPG G蛋白介导的蛋白介导的cAMPcAMP-PKA-PKA信号转导过程信号转导过程核膜核膜GsGsProProPiPiProProCREBCREBC CR RR RC C+ +R RR RC CC CR RR R结构基因结构基因DNADNACREBCREBPiPiPiPiC CC C（2 2）PKAPKA对基因表达的调控对基因表达的调控对物质代谢的调节对物质代谢的调节对基因表达的调节对基因表达的调节对离子通道的调节（磷酸化质膜对离子通道的调节（磷酸化质膜CaCa2+2+通道）通道）对细胞骨架蛋白的调节（通过微丝、微管蛋白磷酸对细胞骨架蛋白的调节（通过微丝、微管蛋白磷酸化，调节细胞分泌）化，调节细胞分泌）PKAPKA的生理作用：的生理作用：2.cGMP2.cGMP信号途径信号途径cGMPcGMP信号转导途径以信号转导途径以GCGC催化催化GTPGTP生成第二信使生成第二信使cGMPcGMP为特为特征，即通过改变胞浆中征，即通过改变胞浆中cGMPcGMP的浓度来完成信号转导过程。的浓度来完成信号转导过程。cGMPcGMP信号转导途径级联反应包括：信号分子信号转导途径级联反应包括：信号分子膜受体膜受体/ /GCcGMPPKGGCcGMPPKG底物蛋白（酶）底物蛋白（酶）生理效应。生理效应。GTPGTPGCGCMgMg2+2+PPiPPicGMPcGMPcGMPcGMP-PDE-PDEH H2 2O OCaCa2+ 2+ 或或 MgMg2+2+5 5- GMP- GMP（1 1）GCGC与与cGMPcGMP的生成的生成膜结合性膜结合性GCGC（心钠素、脑钠肽等）：主要存在于心血管组（心钠素、脑钠肽等）：主要存在于心血管组织、小肠、精子和视网膜杆状细胞，具有受体作用的跨膜织、小肠、精子和视网膜杆状细胞，具有受体作用的跨膜蛋白，分子结构与催化型受体类似。蛋白，分子结构与催化型受体类似。可溶性可溶性GCGC（NONO等）：主要分布于脑、肝、肾、肺等组织，等）：主要分布于脑、肝、肾、肺等组织，是由是由及及两个亚基构成的二聚体。两个亚基构成的二聚体。（2 2）PKGPKG及其生理作用及其生理作用cGMPcGMP的生理效应几乎都是通过激活的生理效应几乎都是通过激活PKGPKG实现的，实现的，PKGPKG在细在细胞中的活性较低，仅占细胞总蛋白激酶活性的胞中的活性较低，仅占细胞总蛋白激酶活性的2%2%。调节物质代谢（调节物质代谢（cGMPcGMP-PDE-PDE、磷酸化酶激酶、脂肪细胞激、磷酸化酶激酶、脂肪细胞激素敏感脂肪酶等）素敏感脂肪酶等）引起血管平滑肌细胞质膜和肌浆网膜引起血管平滑肌细胞质膜和肌浆网膜CaCa2+2+泵磷酸化，摄取泵磷酸化，摄取CaCa2+2+增多，导致平滑肌舒张。增多，导致平滑肌舒张。NONOPKGPKGGTPGTPcGMPcGMP胞胞 膜膜受体结构域受体结构域GCGC活性域活性域精氨酸精氨酸心钠素心钠素NOSNOS（CaCa2+2+）GCGCGCGC受体型受体型GCGC可溶性可溶性GCGCPiPiProProProProGCGCG G蛋白介导的蛋白介导的cGMPcGMP-PKG-PKG信号转导过程信号转导过程（二）脂类衍生物信号转导途径（二）脂类衍生物信号转导途径1.DAG/IP1.DAG/IP3 3信号转导途径信号转导途径DAG/IPDAG/IP3 3信号转导途径以生成脂类衍生物第二信使信号转导途径以生成脂类衍生物第二信使DAGDAG和和IPIP3 3为特征。为特征。信号转导的级联反应包括：信号分子信号转导的级联反应包括：信号分子膜受体膜受体GqGq蛋蛋白或白或TPKPIPLCDAG/IPTPKPIPLCDAG/IP3 3PKCPKC底物蛋白（酶）底物蛋白（酶）生理效应。生理效应。（1 1）PI-PLCPI-PLC与与DAG/IPDAG/IP3 3的生成的生成 乙酰胆碱、肾上遥素及组胺、乙酰胆碱、肾上遥素及组胺、5-5-羟色胺等激素、神经递羟色胺等激素、神经递质等通过此途径传递信息。质等通过此途径传递信息。IPIP3 3和和DAGDAG均为重要的第二信使，分别通过两条独立的而均为重要的第二信使，分别通过两条独立的而又互相协调的途径参与信号转导。又互相协调的途径参与信号转导。PIPPIP2 2PI-PLCPI-PLCH H2 2O OIPIP3 3 + DAG + DAGGDPGDPPLCPLCPIPPIP2 2IPIP3 3CaCa2+2+-CaM-CaMCaMCaMPKCPKCDAGDAGProProPiPiProProCaMCaM激酶激酶CaMCaM激酶激酶( (活化活化) )ProProPiPiProPro生物效应生物效应ATPATP ADPADPPSPSCaCa2+2+CaCa2+2+PKCPKC也是一种也是一种Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶，广泛分布于哺乳动物的蛋白激酶，广泛分布于哺乳动物的组织细胞胞浆中。组织细胞胞浆中。PKCPKC按其分子结构和对激活剂依赖分为三型：经典按其分子结构和对激活剂依赖分为三型：经典PKCPKC，需需DAGDAG和和CaCa2+2+激活；新激活；新PKCPKC，仅需，仅需DAGDAG激活；非典型激活；非典型PKCPKC，激，激活时需活时需IPIP3 3。除此之外，所有。除此之外，所有PKCPKC的激活都需要的激活都需要PSPS的参与。的参与。（2 2）PKCPKC及其生理作用及其生理作用PKCPKC催化的底物包括：催化的底物包括：信号转导受体或酶，如信号转导受体或酶，如EGFEGF受体、胰岛素受体等受体、胰岛素受体等膜蛋白和核蛋白，如组蛋白、膜蛋白和核蛋白，如组蛋白、NaNa+ +，K K+ +-ATP-ATP酶等酶等细胞收缩蛋白，如肌球蛋白轻链、肌钙蛋白等细胞收缩蛋白，如肌球蛋白轻链、肌钙蛋白等代谢酶或其他蛋白，如磷酸葡萄糖激酶、糖原合酶等代谢酶或其他蛋白，如磷酸葡萄糖激酶、糖原合酶等SRESREPiPi基因转录表达基因转录表达mRNAmRNAPKCPKC受体受体PiPiPiPiPKCPKC顺式元件顺式元件AP-1AP-1基因转录表达基因转录表达NFBNFBIBIBPKCPKCNFBNFBIBIBPiPiTRETRE基因转录表达基因转录表达PKCPKC对基因表达的调控机制对基因表达的调控机制初级应答反应初级应答反应次级应答反应次级应答反应PiPic-Fosc-FosC-JunC-Jun二、细胞内受体信号途径二、细胞内受体信号途径通过胞内受体介导进行信号转导的信号分子通常具有脂溶通过胞内受体介导进行信号转导的信号分子通常具有脂溶性，包括类固醇激素、甲状腺素、性，包括类固醇激素、甲状腺素、1 1，25-25-二羟维生素二羟维生素D D3 3以及以及视黄酸等。视黄酸等。糖皮质激素受体和盐皮质激素受体主要存在于胞浆中，糖皮质激素受体和盐皮质激素受体主要存在于胞浆中，T T3 3受受体、体、1 1，25-25-二羟维生素二羟维生素D D3 3受体和视黄酸受体主要存在于胞核受体和视黄酸受体主要存在于胞核中，其他受体则在胞浆和胞核均有分布。中，其他受体则在胞浆和胞核均有分布。