第第3 3章遗传病与先天畸形的确定与诊断章遗传病与先天畸形的确定与诊断3.1 3.1 遗传病及先天畸形的概念及分类遗传病及先天畸形的概念及分类一、遗传病的概念一、遗传病的概念 遗传病是指由于亲代生殖细胞遗传病是指由于亲代生殖细胞( ( 精子或卵子精子或卵子) ) 或受精卵内的遗传物质或受精卵内的遗传物质( ( 染色体和染色体和DNA) DNA) 发生数量、发生数量、结构或功能上的改变结构或功能上的改变, , 而使发育成的个体罹患的疾病。而使发育成的个体罹患的疾病。二、遗传病的特点二、遗传病的特点1 1、垂直传播、垂直传播2 2、遗传病患者家系中、遗传病患者家系中, , 随亲缘关系相近随亲缘关系相近, , 发病率逐渐发病率逐渐增高。增高。3 3、只与生殖细胞、受精卵的遗传物质改变相关、只与生殖细胞、受精卵的遗传物质改变相关, , 体细体细胞的突变是不能遗传的。胞的突变是不能遗传的。4 4、具有遗传性、先天性、终身性的特点。、具有遗传性、先天性、终身性的特点。三、先天畸形的概念三、先天畸形的概念 先天畸形是指出生后就有的各种形态结构机能异常先天畸形是指出生后就有的各种形态结构机能异常的先天性疾病的先天性疾病, , 但它不一定是遗传病。但它不一定是遗传病。先天畸形的病因先天畸形的病因 病因病因 发病率发病率/%/%单基因病单基因病 7.5 7.5 多基因病多基因病 20 20 染色体病染色体病 6 6 先天性感染先天性感染 2 2母亲有病母亲有病 3 3 母亲用药、饮酒或受母亲用药、饮酒或受X X射线照射射线照射 1.5 1.5 病因不明病因不明( ( 多因子多因子) 60 ) 60 (1) (1) 由遗传因素决定发病由遗传因素决定发病 尚未看到特殊环境因素的影响作用尚未看到特殊环境因素的影响作用, , 例如成骨不全、例如成骨不全、先天性聋哑先天性聋哑( AR ( AR 型型) ) 、甲型血友病和染色体病等。、甲型血友病和染色体病等。(2) (2) 基本由遗传因素决定发病基本由遗传因素决定发病, , 但是环境因素也具有一但是环境因素也具有一定的诱因作用定的诱因作用(3) (3) 多基因遗传病遗传因素和环境因素对发病都有作多基因遗传病遗传因素和环境因素对发病都有作用用, , 但在不同疾病中但在不同疾病中, , 其遗传度其遗传度, , 即遗传因素对发病即遗传因素对发病作用的大小是不同的作用的大小是不同的, ,这些疾病称多基因遗传病。这些疾病称多基因遗传病。(4)(4)发病基本决定于环境因素发病基本决定于环境因素, ,而与遗传无明显相关例而与遗传无明显相关例如坏血病、某些烈性传染病如坏血病、某些烈性传染病3.2 3.2 遗传病的确定与诊断遗传病的确定与诊断3.2.1 3.2.1 遗传病的确定遗传病的确定(1)(1)一些临床上症状相同的疾病一些临床上症状相同的疾病, , 有的是与遗传因素有有的是与遗传因素有关的遗传性疾病关的遗传性疾病( ( 如如AR AR 型先天性聋哑型先天性聋哑) , ) , 有的则不是有的则不是遗传因素决定的非遗传性疾病遗传因素决定的非遗传性疾病( ( 如孕期风疹病毒所致如孕期风疹病毒所致的先天性聋哑的先天性聋哑) ) 。(2)(2)另一方面另一方面, , 即使是遗传病即使是遗传病, , 其中有些还存在遗传异其中有些还存在遗传异质性质性, , 即临床上表现相同的遗传病即临床上表现相同的遗传病, , 其遗传方式也可其遗传方式也可以是不同的。以是不同的。此外此外, , 人类本身生理方面的特殊性人类本身生理方面的特殊性, , 也增加了对人类也增加了对人类遗传病分析的难度。例如遗传病分析的难度。例如: :人类从出生到性成熟时间太长人类从出生到性成熟时间太长, , 所以所以, , 医生往往难医生往往难以对遗传病家系进行几代的观察分析以对遗传病家系进行几代的观察分析, , 难以获得较充难以获得较充分、可靠的可供分析的资料。分、可靠的可供分析的资料。人类每一世代所生的子女数较少人类每一世代所生的子女数较少, ,因此因此, ,在分析遗传在分析遗传病家系的发病比例以确定遗传方式时就往往难以进行。病家系的发病比例以确定遗传方式时就往往难以进行。目前目前, , 在一对夫妇只生一个小孩的情况下在一对夫妇只生一个小孩的情况下, , 其困难就其困难就更大。更大。从遗传角度来看从遗传角度来看, ,人类的婚配者是随机的人类的婚配者是随机的, ,所以所以, ,不能不能像动物、植物那样像动物、植物那样, , 在人为控制下在人为控制下, , 进行纯系培育或进行纯系培育或有计划地进行杂交甚至回交实验有计划地进行杂交甚至回交实验, , 而只能在一定范围而只能在一定范围内进行统计学研究内进行统计学研究, , 因此因此, , 难以获得精确的结果。难以获得精确的结果。不过不过, , 人类也具有一些利于遗传病分析的特点人类也具有一些利于遗传病分析的特点: :与动物对比与动物对比, ,人类具有较明确的家系系谱人类具有较明确的家系系谱, , 亲子关系亲子关系明确。明确。随着医学的发展和各种临床检查技术的提高随着医学的发展和各种临床检查技术的提高, ,对人类对人类的各种特征、性状的各种特征、性状, ,不论是正常的或是病理的不论是正常的或是病理的, ,都比动、都比动、植物研究得透彻、精确，这对遗传病的检出与诊断较植物研究得透彻、精确，这对遗传病的检出与诊断较为方便为方便, ,特别是随着人类基因组计划的完成和后基因组特别是随着人类基因组计划的完成和后基因组功能研究的进展功能研究的进展, ,将会对人类遗传病的检出、诊断获得将会对人类遗传病的检出、诊断获得新的进展。新的进展。人类中存在一卵双生和二卵双生儿人类中存在一卵双生和二卵双生儿, ,这在医学遗传学这在医学遗传学的研究上的研究上, ,以及在分析遗传和环境因素对遗传性状形成以及在分析遗传和环境因素对遗传性状形成的作用上的作用上, ,都是非常有利的条件。都是非常有利的条件。因此因此, ,目前对人类遗传病的检出和确定上目前对人类遗传病的检出和确定上, , 主要有下述主要有下述4 4种方法种方法: :1)1)群体普查与家系调查群体普查与家系调查 遗传病的群体普查是指在某一时间内遗传病的群体普查是指在某一时间内, , 对某一地区对某一地区的一定人群进行某一或某些疾病发病率的调查的一定人群进行某一或某些疾病发病率的调查, ,以确定以确定该地区危害严重的遗传病病种、危害程度、患者数量该地区危害严重的遗传病病种、危害程度、患者数量和比例。和比例。 家系调查一般是针对某一疾病患者的亲属进行一级、家系调查一般是针对某一疾病患者的亲属进行一级、二级、三级亲属发病率的调查分析。二级、三级亲属发病率的调查分析。例如例如, ,调查某一地区某一群体中某种疾病的同时调查某一地区某一群体中某种疾病的同时, ,调查调查患者家系中各级亲属的发病率，如果后者的发病率明患者家系中各级亲属的发病率，如果后者的发病率明显高于前者显高于前者, ,且血缘越近且血缘越近, ,发病率越高发病率越高, ,则表明此病是则表明此病是遗传病遗传病2)2)双生儿分析法双生儿分析法 双生是指母体子宫内同时形成双生是指母体子宫内同时形成2 2 个胎儿个胎儿, , 我国俗称我国俗称双胞胎。双胞胎。 MZMZ是由同一受精卵分裂形成的是由同一受精卵分裂形成的2 2个个体个个体, ,他他( ( 她她) ) 们们之间的遗传物质是相同的之间的遗传物质是相同的, ,所以所以,MZ,MZ之间的许多性状是之间的许多性状是一致的一致的( ( 例如血型、性别例如血型、性别););如有某些差异如有某些差异, ,可以认为可以认为是环境因素影响的结果是环境因素影响的结果 DZDZ是由是由2 2个不同的受精卵同时发育形成的个不同的受精卵同时发育形成的2 2个个体个个体, , 他他( (她她) )们之间的遗传物质与不同胎次的兄弟姐妹一样们之间的遗传物质与不同胎次的兄弟姐妹一样, , 在各种性状上有较大差异在各种性状上有较大差异, ,性别也可以不同。性别也可以不同。鉴定是鉴定是MZ MZ 还是还是DZ, DZ, 方法有下述方法有下述2 2 种种: :(1) (1) 胎盘和胎膜的比较胎盘和胎膜的比较(a) (a) 分离的胎盘和胎膜分离的胎盘和胎膜, , 在在MZMZ中常见中常见, DZ, DZ中少见中少见(b) (b) 分离后继发融合的胎盘和绒毛膜分离后继发融合的胎盘和绒毛膜,2,2个胎盘各有独个胎盘各有独立的循环立的循环, ,在在MZMZ和和DZDZ中均可见中均可见; ; (c) (c) 有有1 1个共同循环的单个胎盘和单个绒毛膜个共同循环的单个胎盘和单个绒毛膜, ,并有分并有分离的羊膜囊离的羊膜囊, ,这种排列仅见于这种排列仅见于MZMZ双生儿双生儿, ,是诊断是诊断MZMZ的重的重要依据要依据(2)(2)相似诊断法相似诊断法 相似诊断法的理论基础是人类中许多独特的表型相似诊断法的理论基础是人类中许多独特的表型特征特征, , 各自分别由相应的基因决定各自分别由相应的基因决定 双生儿分析在人类遗传学和医学遗传学研究上的双生儿分析在人类遗传学和医学遗传学研究上的重要意义在于重要意义在于: :通过比较通过比较MZMZ个体和个体和DZDZ个体表型特征的个体表型特征的一致性和不一致性一致性和不一致性, ,可以看出遗传和环境因素在生理可以看出遗传和环境因素在生理和病理性改变发生中的各自作用的程度和病理性改变发生中的各自作用的程度, ,或表明该病或表明该病是否与遗传有关。是否与遗传有关。 一致性一致性: :是双生儿之一具有某种性状或某种疾病时是双生儿之一具有某种性状或某种疾病时, , 另一个也具有此性状或患同样的疾病。另一个也具有此性状或患同样的疾病。 发病一致率发病一致率= =患同一疾病的双生儿对数患同一疾病的双生儿对数/ /总双生儿总双生儿( ( MZMZ和和DZDZ儿儿) )对数对数100%100% MZ MZ个体间发病一致率与个体间发病一致率与DZDZ个体间发病一致率差别越个体间发病一致率差别越大大, ,表明遗传因素在该疾病的发病上作用越大。表明遗传因素在该疾病的发病上作用越大。遗传率遗传率(h2)=(h2)=一卵双生一致性一卵双生一致性- -二卵双生一致性二卵双生一致性/1-/1-二卵二卵双生一致性双生一致性100%100%3)3)疾病组分分析法疾病组分分析法 在病情成分较复杂在病情成分较复杂, ,发病原因尚未完全弄清楚的情况发病原因尚未完全弄清楚的情况下下, ,可选取该病的某一典型症状或发病过程的关键可选取该病的某一典型症状或发病过程的关键( (成成分分) )分别进行专门分析分别进行专门分析. .如果分析表明其关键环节受遗如果分析表明其关键环节受遗传因素控制或影响传因素控制或影响, ,即可证明是一种遗传病即可证明是一种遗传病4)4)关联分析法关联分析法 如果如果2 2种遗传上是独立的、而且不是连锁的性状非随种遗传上是独立的、而且不是连锁的性状非随机地同时出现即称关联机地同时出现即称关联 例如例如HLA-B8 HLA-B8 是位于染色体是位于染色体6p21.36p21.3上的单基因决定的上的单基因决定的抗原抗原, ,在正常人群中的检出率仅为在正常人群中的检出率仅为1%,1%,但在慢性活动性但在慢性活动性肝炎患者中的检出率肝炎患者中的检出率20%,20%,这表明这表明HLA-B8HLA-B8与慢性活动性与慢性活动性肝炎之间有关联肝炎之间有关联, ,即慢性活动性肝炎有遗传基础。即慢性活动性肝炎有遗传基础。3.2.23.2.2遗传病的诊断遗传病的诊断 首先要详细了解病人的病史、症状、体征和家系首先要详细了解病人的病史、症状、体征和家系情况情况, ,并进行必要的实验室检查和其他辅助性检查并进行必要的实验室检查和其他辅助性检查, ,将将获得的资料进行综合分析获得的资料进行综合分析, ,对照临床已报告的病例提供对照临床已报告的病例提供的一些线索的一些线索, ,进行对比、鉴别进行对比、鉴别, ,最后确定诊断。最后确定诊断。1)1)病史病史 病史应着重注意发病史、家族史、婚姻史和生育史病史应着重注意发病史、家族史、婚姻史和生育史的情况。的情况。2)2)临床体征检查临床体征检查 患者的体征和症状是形成初步诊断的线索。患者的体征和症状是形成初步诊断的线索。3)3)系谱分析系谱分析 系谱是用以表明某种疾病在患者家系中各成员发病情系谱是用以表明某种疾病在患者家系中各成员发病情况的图解。况的图解。采集患者及患者家属的病例资料时采集患者及患者家属的病例资料时, , 态度一定要热情、态度一定要热情、诚恳。诚恳。采集患者家族史和绘制系谱时采集患者家族史和绘制系谱时, ,咨询医师首先要对患咨询医师首先要对患者家系进行回顾性调查者家系进行回顾性调查, ,以先证者为线索以先证者为线索, ,追踪家系中各追踪家系中各成员成员( (特别是发病成员特别是发病成员) )的情况的情况, ,一一询查一一询查, ,不能遗漏不能遗漏, ,并并据此绘制出系谱图。据此绘制出系谱图。进行系谱分析时进行系谱分析时, ,要注意常染色体显性外显不全而出要注意常染色体显性外显不全而出现的隔代遗传现象现的隔代遗传现象, ,防止将防止将ADAD误认为误认为AR,AR,导致优生指导导致优生指导错误。错误。有些显性遗传病存在晚发现象有些显性遗传病存在晚发现象, ,因此应注意避免将尚因此应注意避免将尚未表现出症状个体未表现出症状个体( (患者患者) )看做正常的个体看做正常的个体, ,而影响分析而影响分析的准确性。的准确性。各种遗传病存在一定的自然突变率各种遗传病存在一定的自然突变率, ,例如在例如在ADAD遗传病遗传病中中, ,约约1/51/5的患者是新突变产生的的患者是新突变产生的, ,因此因此, ,在临床上常可在临床上常可看到原来没有遗传病患者的家系也可出现新的遗传病看到原来没有遗传病患者的家系也可出现新的遗传病患者患者. .故应注意避免将没有家族史的故应注意避免将没有家族史的AD AD 患者患者( (先证者先证者), ), 误认是误认是ARAR遗传病。遗传病。4) 4) 染色体检查和性染色质检查染色体检查和性染色质检查(1)(1)染色体检查染色体检查( (核型分析核型分析) ) 核型分析是确诊染色体病的最主要的方法核型分析是确诊染色体病的最主要的方法有明显的生长、发育异常和多发畸形、智力低下、有明显的生长、发育异常和多发畸形、智力低下、皮肤纹理异常者皮肤纹理异常者家系中有多个相似的多发畸形的个体家系中有多个相似的多发畸形的个体性畸形的患者性畸形的患者原发闭经和不孕的女性原发闭经和不孕的女性男性不育、无精子症的个体男性不育、无精子症的个体有反复流产、死胎史的夫妇有反复流产、死胎史的夫妇(2)(2)性染色质检查性染色质检查 X X染色质染色质: :具有两条具有两条X X染色体的正常女性染色体的正常女性, ,在间期细胞中在间期细胞中, ,只有只有1 1条条X X染色体具有代谢活性染色体具有代谢活性, ,另另1 1条条X X染色体失活、浓缩染色体失活、浓缩形成一个直径约形成一个直径约1m1m的小体的小体 Y Y染色质但在男性的间期核中染色质但在男性的间期核中, ,其其Y Y染色体长臂部分的染色体长臂部分的异染色质区异染色质区, ,可被荧光染料特异性着色可被荧光染料特异性着色, ,而显示出而显示出1 1个代表个代表Y Y染色体存在的强荧光亮点染色体存在的强荧光亮点5)5)生化学分析生化学分析(1)(1)临床水平的诊断临床水平的诊断 主要根据临床症状、体征主要根据临床症状、体征, ,并结合系谱做出分析、并结合系谱做出分析、诊断。诊断。(2)(2)代谢水平的诊断代谢水平的诊断 根据代谢过程发生紊乱以后根据代谢过程发生紊乱以后, ,其中间产物、底物、其中间产物、底物、最终产物最终产物, ,以及次一级的生物化学代谢产物以及次一级的生物化学代谢产物, ,就会发生就会发生质和量的变化质和量的变化, ,可检测这些代谢产物的质和量的异常情可检测这些代谢产物的质和量的异常情况以做出诊断况以做出诊断 例如例如, ,对苯丙酮尿症患者对苯丙酮尿症患者, ,可根据其血中苯丙氨酸浓可根据其血中苯丙氨酸浓度增高和尿液中含有苯丙酮酸而做出诊断度增高和尿液中含有苯丙酮酸而做出诊断(3)(3)酶和蛋白质水平的诊断酶和蛋白质水平的诊断 随着生化检测技术的改进随着生化检测技术的改进, ,不仅可以对酶活性的增不仅可以对酶活性的增减或蛋白质含量的变化直接测定减或蛋白质含量的变化直接测定, ,而且还可对酶和蛋白而且还可对酶和蛋白质的变型做出鉴别诊断。质的变型做出鉴别诊断。6)6)基因诊断基因诊断 基因诊断是利用基因诊断是利用DNADNA分析技术可在基因水平分析技术可在基因水平( DNA( DNA或或RNA)RNA)上对异常基因的结构进行直接分析上对异常基因的结构进行直接分析, ,或对与限制性或对与限制性片段长度多态性连锁的基因缺陷进行间接分析片段长度多态性连锁的基因缺陷进行间接分析3.33.3新生儿遗传病筛查新生儿遗传病筛查 新生儿筛查是对新生儿进行某些遗传病的症状前筛新生儿筛查是对新生儿进行某些遗传病的症状前筛查查, , 对阳性结果再尽快进行症状前诊断和及时进行治疗对阳性结果再尽快进行症状前诊断和及时进行治疗, , 以期取得最佳的治疗效果以期取得最佳的治疗效果 目前目前, ,我国主要是对苯丙酮尿症我国主要是对苯丙酮尿症(PKU) (PKU) 、遗传性甲状、遗传性甲状腺功能低下和南方的腺功能低下和南方的G6PDG6PD缺乏症等病种的筛查。缺乏症等病种的筛查。3.3.13.3.1苯丙酮尿症的新生儿筛查苯丙酮尿症的新生儿筛查 苯丙酮尿症苯丙酮尿症(PKU)(PKU)是先天性苯丙氨酸代谢障碍所引起是先天性苯丙氨酸代谢障碍所引起的疾病的疾病, ,患者因肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶患者因肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶, ,而使体内苯丙而使体内苯丙氨酸及一些代谢产物增加氨酸及一些代谢产物增加, ,结果造成正在发育中的中枢神结果造成正在发育中的中枢神经系统等受到不可逆转的损害经系统等受到不可逆转的损害, ,而出现以智力低下为主的而出现以智力低下为主的各种症状。各种症状。苯丙酮尿症筛查法操作步骤苯丙酮尿症筛查法操作步骤: :针刺新生儿脚跟针刺新生儿脚跟, , 采血液滴至滤纸片上采血液滴至滤纸片上; ;将干血片将干血片( (直径直径3 mm) 3 mm) 置于含有与苯丙氨酸结构相似的置于含有与苯丙氨酸结构相似的细菌抑制剂细菌抑制剂(-2-(-2-噻恩丙氨酸噻恩丙氨酸) )的培养皿上的培养皿上; ;37 37 孵育过夜后观察结果。孵育过夜后观察结果。正常情况下正常情况下, , 培养基中的枯草杆菌因受抑制剂作用不能培养基中的枯草杆菌因受抑制剂作用不能生长生长; ;若血片中苯丙氨酸浓度增高时若血片中苯丙氨酸浓度增高时, , 则细菌生长不受抑则细菌生长不受抑制制, , 培养皿内将出现菌环培养皿内将出现菌环, , 菌环的大小与血液中的苯丙菌环的大小与血液中的苯丙氨酸浓度成正比氨酸浓度成正比3.3.23.3.2遗传性甲状腺功能低下（遗传性甲状腺功能低下（ARAR）的新生儿筛查）的新生儿筛查 遗传性甲状腺功能低下遗传性甲状腺功能低下( (甲低甲低) ) 是由于血液中甲状是由于血液中甲状腺素腺素(T4)(T4)减少而引起的疾病减少而引起的疾病血斑滤纸片法测定血斑滤纸片法测定T4T4 原发性甲低患者血液中除了原发性甲低患者血液中除了T4T4减少外减少外, ,由垂体分泌由垂体分泌的促甲状腺素的促甲状腺素(TSH)(TSH)增高增高, ,故新生儿的甲低筛查常以血故新生儿的甲低筛查常以血液液T4 T4 或或TSH TSH 的浓度测定为指标。的浓度测定为指标。 同时测定同时测定TSHTSH和和T4T4值的方法已经建立值的方法已经建立, ,这将更有利于这将更有利于甲低的筛查和保证筛查的准确性甲低的筛查和保证筛查的准确性 取样后先将干血滤纸片用缓冲液将取样后先将干血滤纸片用缓冲液将TSH TSH 浸出浸出( (过夜过夜), ), 然后测定然后测定TSHTSH值。正常的值。正常的TSHTSH值在值在12U/ml12U/ml以下。新以下。新生儿出生后生儿出生后, ,有生理性有生理性TSH TSH 增高现象增高现象( (可能为寒冷刺激可能为寒冷刺激的反应的反应),2),2天后才恢复正常天后才恢复正常, ,故做新生儿甲低的筛查时故做新生儿甲低的筛查时应在出生后第应在出生后第3 3天后采血筛查。天后采血筛查。3.43.4先天畸形的确定与诊断先天畸形的确定与诊断 先天畸形先天畸形: :胚胎发育过程中胚胎发育过程中, ,由于胚胎发育缺陷所致由于胚胎发育缺陷所致的某些器官结构和机能的严重异常。的某些器官结构和机能的严重异常。 变形变形: :是在器官的发育、结构上均正常是在器官的发育、结构上均正常, ,由于某一部由于某一部分长期受压迫或运动受限分长期受压迫或运动受限, ,而使某些器官有继发性的外而使某些器官有继发性的外形改变形改变, ,这种轻度异常这种轻度异常, ,一般在婴儿期内易于纠正。一般在婴儿期内易于纠正。 先天畸形中先天畸形中, ,由于遗传因素所引起约占由于遗传因素所引起约占25% ( 25% ( 单基因单基因遗传的占遗传的占20%,20%,染色体畸变的占染色体畸变的占3%3%5%);5%);由于环境因素由于环境因素所引起约占所引起约占10% (10% (射线照射射线照射1%,1%,感染占感染占2%2%3%,3%,孕妇代孕妇代谢异常占谢异常占1%1%2%,2%,化学物质占化学物质占2%2%3%); 3%); 而多数为多基而多数为多基因遗传和原因不明的因素所引起因遗传和原因不明的因素所引起进行先天畸形的诊断时进行先天畸形的诊断时, , 首先应确定它属于下列哪一首先应确定它属于下列哪一种情况种情况: :不伴有其他畸形的单一畸形不伴有其他畸形的单一畸形; ;单一畸形伴有继发变形单一畸形伴有继发变形; ;多种先天畸形较常同时出现多种先天畸形较常同时出现( (关联关联) )构成的构成的“联合征联合征, ,但它不像综合征那样恒定的同时出现但它不像综合征那样恒定的同时出现; ;先天畸形是畸形综合征的一部分。先天畸形是畸形综合征的一部分。