第七章第七章 化学毒物的生殖毒性化学毒物的生殖毒性一、人类先天缺陷的成因一、人类先天缺陷的成因1973年年Wilson综合了综合了5次国际会议的资料，将次国际会议的资料，将人人类先天缺陷的成因归为三大类：类先天缺陷的成因归为三大类：遗传因素遗传因素(染色体畸变和基因突变，占染色体畸变和基因突变，占25)环境因素环境因素(物理因素、宫内感染、母体疾病、物理因素、宫内感染、母体疾病、药物与环境化学物质，占药物与环境化学物质，占10)原因不明的出生缺陷原因不明的出生缺陷(可能是由于遗传因素与可能是由于遗传因素与环境因素相互作用，占环境因素相互作用，占65)二、生殖毒性二、生殖毒性(reproductive toxicity)1、定义：、定义：生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。能力的损害和对后代的有害影响。 2、发生时期：、发生时期：生殖毒性既可发生于生殖细胞、生殖毒性既可发生于生殖细胞、受精卵、胚胎形成期、妊娠期分娩和哺乳期受精卵、胚胎形成期、妊娠期分娩和哺乳期 3、毒性表现、毒性表现：表现为外源化学物对生殖过程的：表现为外源化学物对生殖过程的影响，例如生殖器官及内分泌系统的变化，对影响，例如生殖器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等结局的影响等 三、发育毒性三、发育毒性(developmental toxicity)1、定义：、定义： 发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有害影响，包括在胚期害影响，包括在胚期(embryonic period)和胎和胎期期(fetal period)诱发或显示的影响，以及在诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响出生后诱发和显示的影响 2、毒性表现、毒性表现发育生物体死亡发育生物体死亡(death of the developing organism) 生长改变生长改变(altered growth) 功能缺陷功能缺陷(functional deficiency) 结构异常结构异常(structural abnormality) 发育生物体死亡发育生物体死亡指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即死亡，指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或自子宫排出吸收或自子宫排出(即自然流产即自然流产)，晚期死亡成为，晚期死亡成为死胎。死胎。生长改变生长改变(altered growth) ：即生长迟缓即生长迟缓(growth retardation)。能引起胚胎死亡。能引起胚胎死亡和畸形的毒物多数能引起生长迟缓。一般认为胎和畸形的毒物多数能引起生长迟缓。一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低儿的生长发育指标比正常对照的均值低2个标准差个标准差时，即可定为生长迟缓。豚鼠胸骨及枕骨骨化迟时，即可定为生长迟缓。豚鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。生缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。畸形和眼小畸形等。 功能缺陷功能缺陷(functional deficiency) 包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。功能缺陷往往要在出生后经过相当时间才功能缺陷往往要在出生后经过相当时间才能诊断。如听力或视力异常、行为发育迟能诊断。如听力或视力异常、行为发育迟缓等。缓等。 结构异常结构异常(structural abnormality)指胎儿形态结构异常，即畸形。指胎儿形态结构异常，即畸形。致畸性致畸性(teratogenicity)是指化学物在胚胎是指化学物在胚胎发育期间引起永久的结构与功能异常的性发育期间引起永久的结构与功能异常的性质。质。致畸物致畸物(teratogen)是指出生前接触，诱发永是指出生前接触，诱发永久的结构与功能异常的物质。（能引起妊久的结构与功能异常的物质。（能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物）娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物）胚胎毒性作用及表现：胚胎毒性作用及表现：胚胎毒性作用：胚胎毒性作用：指外源化学物对母指外源化学物对母体子宫内发育的胚胎或胎儿产生的体子宫内发育的胚胎或胎儿产生的毒性作用毒性作用表现：表现：胚胎死亡、生长发育迟缓、胚胎死亡、生长发育迟缓、胎儿先天缺陷和畸形、功能发育不胎儿先天缺陷和畸形、功能发育不全全 有关致畸物的几个问题：有关致畸物的几个问题：1、影响致畸作用的因素、影响致畸作用的因素 致畸作用受多种因素影响，主要包括敏致畸作用受多种因素影响，主要包括敏感期、遗传类型、剂量和母体毒性等。感期、遗传类型、剂量和母体毒性等。大多数器官又都有其对致畸作用的特殊敏感大多数器官又都有其对致畸作用的特殊敏感期，即期，即“靶窗靶窗(target windows)”。2、 确认人类致畸物的标准确认人类致畸物的标准Wilson提出的确认人类新的致畸物的标准如提出的确认人类新的致畸物的标准如下：下： (1) 一种特殊的缺陷或几种缺陷并发一种特殊的缺陷或几种缺陷并发(综合综合征征)的频率突然增加。的频率突然增加。 (2) 缺陷的增加与某种已知的环境改变，如缺陷的增加与某种已知的环境改变，如一种新药的广泛使用巧合。一种新药的广泛使用巧合。 (3) 已知在妊娠的特殊阶段接触环境的改变，已知在妊娠的特殊阶段接触环境的改变，产生有特征性缺陷的综合征。产生有特征性缺陷的综合征。 (4) 缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿产生的缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿产生的其他普通因子。其他普通因子。 确认的人类致畸物见表确认的人类致畸物见表8-6。 电离离辐射射 放射治放射治疗放射性碘放射性碘原子武器原子武器 感感 染染风 疹疹巨巨细胞病毒感染胞病毒感染单纯性疱疹性疱疹梅梅 毒毒弓形体病弓形体病代代谢失失调克克 汀汀 病病糖糖 尿尿 病病苯丙苯丙酮酸尿酸尿男性化男性化肿瘤瘤高高 温温药物和化学品物和化学品 反反 应 停停 Abameetin 酒酒 精精 氨基蝶呤氨基蝶呤 雄性激素雄性激素麻麻 醉醉 剂抗甲状腺抗甲状腺药物物白白 消消 安安咖咖 啡啡 因因氯代代联苯苯类香豆素抗凝香豆素抗凝剂环磷磷酰胺胺二已基乙二已基乙烯雌酚雌酚敌 螨 普普三氟三氟氯溴乙溴乙烷异异维A酸酸锂甲甲巯咪咪唑有机汞化合物有机汞化合物有机溶有机溶剂类苯苯 妥妥 因因腐腐 霉霉 利利四四 环 素素三甲三甲恶唑烷二二酮丙丙(基基)戊酸戊酸表表8-6 已知的人类致畸物已知的人类致畸物四、生殖与发育毒性的特点及靶器官四、生殖与发育毒性的特点及靶器官1、生物的生殖发育过程、生物的生殖发育过程生殖与发育过程包括配子生殖与发育过程包括配子(精子与卵子精子与卵子)的发育与形成、交配、受精、合子形的发育与形成、交配、受精、合子形成与植入、胚胎形成与发育、分娩等成与植入、胚胎形成与发育、分娩等阶段。阶段。 2、生殖与发育毒性的靶器官、生殖与发育毒性的靶器官生殖与发育过程的每个阶段所涉及的细生殖与发育过程的每个阶段所涉及的细胞或器官都可能成为外源化学物毒作胞或器官都可能成为外源化学物毒作用的靶用的靶 3、化学物生殖发育毒性的特点、化学物生殖发育毒性的特点 （1）生殖过程较机体的其他系统或功能对某些化学）生殖过程较机体的其他系统或功能对某些化学物的毒作用更为敏感，在成体系统毒性的未观察物的毒作用更为敏感，在成体系统毒性的未观察到有害作用的水平到有害作用的水平(NOAEL)胎儿即可受到影响。胎儿即可受到影响。例例如妊娠期接触过不足以引起肿瘤的低剂量二乙基如妊娠期接触过不足以引起肿瘤的低剂量二乙基亚硝胺亚硝胺(diethyllnitrosamine)，仔鼠成年后再次，仔鼠成年后再次接触，则肿瘤发生率增加。接触，则肿瘤发生率增加。（2）损害作用不仅表现在接触化学物质的机体本身，）损害作用不仅表现在接触化学物质的机体本身，还可影响其后代。还可影响其后代。例如母鼠接触高浓度二硫化碳例如母鼠接触高浓度二硫化碳引起致畸作用，其子一代既使不再接触二硫化碳，引起致畸作用，其子一代既使不再接触二硫化碳，交配后所生的子二代仔鼠也出现与子一代仔鼠几交配后所生的子二代仔鼠也出现与子一代仔鼠几乎完全相同的畸变类型。乎完全相同的畸变类型。什么是显性致死试验？什么是显性致死试验？显性致死试验是通过给予雄性动物受试显性致死试验是通过给予雄性动物受试化学物，将其与未经受试物处理的雌化学物，将其与未经受试物处理的雌性动物交配，观察雌性动物早期胚胎性动物交配，观察雌性动物早期胚胎死亡情况，以评价受试物是否对雄性死亡情况，以评价受试物是否对雄性动物的生殖有损害作用的试验动物的生殖有损害作用的试验 第七章第七章 思考题思考题1 1、名词解释、名词解释、名词解释、名词解释 生殖毒性生殖毒性生殖毒性生殖毒性 发育毒性发育毒性发育毒性发育毒性 致畸性致畸性致畸性致畸性 致畸物致畸物致畸物致畸物 性腺毒性性腺毒性性腺毒性性腺毒性 胚体毒性胚体毒性胚体毒性胚体毒性 胎胎胎胎盘毒性盘毒性盘毒性盘毒性 母体毒性母体毒性母体毒性母体毒性 靶窗靶窗靶窗靶窗 交叉交配交叉交配交叉交配交叉交配 交叉抚养交叉抚养交叉抚养交叉抚养 2 2、简述生殖毒性与发育毒性的特点及靶器官？、简述生殖毒性与发育毒性的特点及靶器官？、简述生殖毒性与发育毒性的特点及靶器官？、简述生殖毒性与发育毒性的特点及靶器官？3 3、绘图说明三段生殖毒性试验的过程？、绘图说明三段生殖毒性试验的过程？、绘图说明三段生殖毒性试验的过程？、绘图说明三段生殖毒性试验的过程？4 4、简述确认人类致畸物的标准？、简述确认人类致畸物的标准？、简述确认人类致畸物的标准？、简述确认人类致畸物的标准？5 5、绘图说明什么是一代生殖毒性试验？、绘图说明什么是一代生殖毒性试验？、绘图说明什么是一代生殖毒性试验？、绘图说明什么是一代生殖毒性试验？6 6、绘图说明什么是两代（多代）生殖毒性试验？（试验程序、绘图说明什么是两代（多代）生殖毒性试验？（试验程序、绘图说明什么是两代（多代）生殖毒性试验？（试验程序、绘图说明什么是两代（多代）生殖毒性试验？（试验程序、结果评定）结果评定）结果评定）结果评定）7 7、简述发育毒物预筛试验的必要性和紧迫性？预筛试验的依据、简述发育毒物预筛试验的必要性和紧迫性？预筛试验的依据、简述发育毒物预筛试验的必要性和紧迫性？预筛试验的依据、简述发育毒物预筛试验的必要性和紧迫性？预筛试验的依据？其有何优点？其有何优点？其有何优点？其有何优点？8 8、常见的体外预筛试验有哪些？、常见的体外预筛试验有哪些？、常见的体外预筛试验有哪些？、常见的体外预筛试验有哪些？ 第九章第九章 思考题思考题1 1、名词解释：化学致癌、名词解释：化学致癌、名词解释：化学致癌、名词解释：化学致癌 化学致癌物化学致癌物化学致癌物化学致癌物 假基因假基因假基因假基因 抗癌基因抗癌基因抗癌基因抗癌基因 助癌物助癌物完全致癌物完全致癌物完全致癌物完全致癌物 2 2、简述癌症病因学和发病学研究的重要意义？、简述癌症病因学和发病学研究的重要意义？、简述癌症病因学和发病学研究的重要意义？、简述癌症病因学和发病学研究的重要意义？3 3、有哪些证据可证明突变可引起癌症？、有哪些证据可证明突变可引起癌症？、有哪些证据可证明突变可引起癌症？、有哪些证据可证明突变可引起癌症？4 4、与肿瘤相关基因有哪些？、与肿瘤相关基因有哪些？、与肿瘤相关基因有哪些？、与肿瘤相关基因有哪些？5 5、简述、简述、简述、简述rasras家族成员及其特征？家族成员及其特征？家族成员及其特征？家族成员及其特征？6 6、分别简述野生型、分别简述野生型、分别简述野生型、分别简述野生型P P5353和突变型和突变型和突变型和突变型P P5353的作用？的作用？的作用？的作用？7 7、 绘图说明化学致癌的过程？绘图说明化学致癌的过程？绘图说明化学致癌的过程？绘图说明化学致癌的过程？8 8、观察化学毒物致癌作用的基本方法有哪些？、观察化学毒物致癌作用的基本方法有哪些？、观察化学毒物致癌作用的基本方法有哪些？、观察化学毒物致癌作用的基本方法有哪些？9 9、简述致癌物根据致癌物对人类和动物致癌作用的分类、简述致癌物根据致癌物对人类和动物致癌作用的分类、简述致癌物根据致癌物对人类和动物致癌作用的分类、简述致癌物根据致癌物对人类和动物致癌作用的分类 ？1010、简述哺乳动物致癌试验设计要点？、简述哺乳动物致癌试验设计要点？、简述哺乳动物致癌试验设计要点？、简述哺乳动物致癌试验设计要点？1111、简述致癌的多阶段学说、简述致癌的多阶段学说、简述致癌的多阶段学说、简述致癌的多阶段学说? ?