77个遗传性长个遗传性长QT综合征综合征基因突变谱基因突变谱 北京大学人民医院北京大学人民医院 刘文玲刘文玲 胡大一胡大一 原发性电疾病原发性电疾病LQTS长长QT综合征综合征BRSBrugada综合征综合征CPVT儿茶酚胺敏感的多形性室速儿茶酚胺敏感的多形性室速SQTS (短短QT综合征综合征)SSS病窦综合征病窦综合征FAF家族性房颤家族性房颤CCD 心脏传导异常心脏传导异常Andersen 综合征综合征致心律失常致心律失常 性心肌病性心肌病ARVC致心律失常性右室心肌病致心律失常性右室心肌病DCM扩张型心肌病扩张型心肌病HCM 肥厚型心肌病肥厚型心肌病Herz 2002;27:712-39离子通道病离子通道病遗传性心脏猝死综合征分类遗传性心脏猝死综合征分类儿童和年儿童和年轻人猝死轻人猝死的主要原的主要原因因研究背景研究背景o了解中国了解中国LQTS家系的基因突变谱；为突变基因携带者家系的基因突变谱；为突变基因携带者猝死的预防提供证据；猝死的预防提供证据；o比较突变率和突变位点与西方国家有无不同；比较突变率和突变位点与西方国家有无不同；o分析基因突变者的临床和心电图特点，提高对分析基因突变者的临床和心电图特点，提高对LQTS的的认识。认识。 研究目标研究目标o晕厥史或晕厥史或TdP发作；发作；oQTc460ms；oQTc440ms，伴心动过缓或，伴心动过缓或T波异常波异常 资料与方法资料与方法诊断标准诊断标准o病例的收集和注册病例的收集和注册o对患者临床状况的检查对患者临床状况的检查o超声心动图超声心动图o首次发病时间首次发病时间o是否有晕厥是否有晕厥o诱发因素诱发因素o12导联同步心电图导联同步心电图 QTc，o24h动态心电图和运动试验动态心电图和运动试验o治疗情况治疗情况o是否有家族史是否有家族史 o基因筛查基因筛查资料与方法资料与方法亚型亚型染色体座位染色体座位基因基因影响蛋白质影响蛋白质影响电流影响电流LQT111p15.5KCNQ1IKs 亚单位位IKsLQT27q35-36KCNH2IKr亚单位位IKrLQT33p21-24SCN5AINaINaLQT44q25-27ANK2 肌浆网肌浆网IP3RICa2+LQT521q22.1-22.2KCNE1IKs 亚单位位IKsLQT621q22.1-22.2KCNE2IKr 亚单位位IKrLQT717q23KCNJ2PIP2结合区结合区Kir2.1(Ik1)LQT812p13.3Cav1.2CACNA1CL-Ca2+电流电流RWSJLNSLQTS分型分型T波形态波形态o婴儿型婴儿型ST-To底部宽阔底部宽阔 To低振幅低振幅 To双峰双峰 ToST延长延长, 尖峰尖峰 To双向双向 T 资料与方法资料与方法基因筛查基因筛查静脉血静脉血10ml提取白提取白细胞细胞提取提取DNA低渗溶血法低渗溶血法蛋白酶蛋白酶K-氯化钠盐析氯化钠盐析 PCR产物产物电泳电泳产物产物测序测序比对比对分析分析引物引物先证先证77例例正常对照正常对照100例例结结 果果年年龄(岁)27.616.4 首次首次发病年病年龄(岁)17.614.7 性性别(女女, n)女女59例例 QTc(ms)56170 诱发因素因素 紧张或情或情绪激激动(n)39 运运动或或劳累累(n)32 铃声刺激声刺激(n)15 睡眠或早晨醒来睡眠或早晨醒来时(n)20 发热(n)12 月月经期期发作作(n)12猝死家族史猝死家族史(n)25猝死猝死(n)3LQT患者临床特点患者临床特点 基因筛查结果基因筛查结果基因基因筛查家系筛查家系突变突变首次报道首次报道KCNQ12443KCNH24294SCN5A310KCNE17700KCNE27700KCNH2突变位点突变位点结结 果果(KCNH2突变突变)L22家系先证者家系先证者G1882A导致导致G628SL99家系先证者家系先证者G1681A导致导致A561T结结 果果(KCNH2突变突变)突变点突变点结构域结构域表型严重性表型严重性诱发因素诱发因素L413P Y475C R534C L559HS1 S2-S3 S4 S5先证者表型较轻先证者表型较轻多为运动、情绪激动多为运动、情绪激动A561T S5(接近孔区接近孔区)多次阿多次阿-斯综合征，父亲斯综合征，父亲42岁猝死，两姑姑猝死岁猝死，两姑姑猝死运动运动G572S G604S D609G T613M G628S N629SS5-Pore或或pore区区L46猝死，猝死，L53、L84和和L22晕厥伴尿失禁和晕厥伴尿失禁和/或抽搐，或抽搐，L84妹妹猝死妹妹猝死运动和情绪紧张运动和情绪紧张 睡眠睡眠或早晨或早晨 惊吓或铃声刺惊吓或铃声刺激激 体位改变体位改变 闷热环闷热环境或发热境或发热 月经期月经期 S818L S818W R823W R863XCNB结构域或结构域或C末端末端L59频繁晕厥伴抽搐，频繁晕厥伴抽搐，最多时每天发作，母亲最多时每天发作，母亲23岁猝死；岁猝死；L93和和L89晕厥伴抽搐晕厥伴抽搐情绪紧张情绪紧张 运动运动 休息休息睡眠睡眠 发热发热 月经期月经期 突变位点与临床的关系突变位点与临床的关系结结 果果(KCNH2突变突变)KCNH2突变与心电图关系突变与心电图关系结结 果果(KCNH2突变突变)KCNQ1与与KCNH2突变者心电图比较突变者心电图比较5例例KCNQ1突变者突变者心电图心电图 结结 果果(KCNH2突变突变)KCNH2突变与心电图关系突变与心电图关系17例例KCNH2突变先突变先证者心证者心电图胸电图胸前导联前导联具有倒具有倒置置T波的波的百分比百分比 结结 论论oKCNH2基因突变所致的基因突变所致的LQT2是我国是我国LQTS的常见形的常见形式式o突变位点几乎分布在突变位点几乎分布在HERG蛋白蛋白PAS结构域以外的所结构域以外的所有重要功能结构域；大局部突变位点与西方国家相同有重要功能结构域；大局部突变位点与西方国家相同 o通道孔区和通道孔区和CNB结构域的突变具有更多的诱发因素，结构域的突变具有更多的诱发因素，导致更严重的表型；月经期和发热时发病尤其见于导致更严重的表型；月经期和发热时发病尤其见于CNB结构域和孔区突变结构域和孔区突变oKCHE1和和KCHE2基因突变所导致的基因突变所导致的LQTS罕见罕见致谢致谢 向以下曾为我们提供病人信息的同仁致谢：齐书英石家庄白求恩国际和平医院、李小梅、刘雪芹北京大学第一医院、郭宝静、马长生、刘兴鹏安贞医院，罗慧兰解放军空军总医院、拓文陕西宝鸡市中医院、黄明光山西心血管病医院、魏秀俊山东东赢人民医院、周金台天津医大总医院，王琳武汉同济医院、张伟、伍于斌桂林市人民医院，真亚江苏镇江人民医院，宋有诚、朱俊、北京阜外心血管病医院，刘敏安徽医大第一附属医院，袁越北京儿童医院、路现平河北清河县医院等。 010-68314422-5940,刘文玲刘文玲