第第39章章胰岛素与口服降糖药胰岛素与口服降糖药n n内分泌系统；内分泌系统；n n一、胰岛素；一、胰岛素；n n二、糖尿病：二、糖尿病：1、型糖尿病（型糖尿病（IDDMIDDM）；）； 2 2、型糖尿病（型糖尿病（NIDDMNIDDM）。）。n n三、口服降血糖药：三、口服降血糖药：1、磺酰脲类、磺酰脲类(促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌)；2、双胍类、双胍类(促进糖酵解促进糖酵解)；3、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂( (抑制糖吸收抑制糖吸收) )； 4、噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）。、噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）。学习要求：学习要求：n n掌握胰岛素的药理作用、临床应用及掌握胰岛素的药理作用、临床应用及主要不良反应。主要不良反应。n n掌握口服降血糖药作用机制、特点。掌握口服降血糖药作用机制、特点。内分泌系统内分泌系统(EndocrineSystem)n n内分泌系统：内分泌系统：机体的重要调节系统，与神经机体的重要调节系统，与神经系统相辅相成，共同调节机体的生长发育和系统相辅相成，共同调节机体的生长发育和各种各种物质、能量、钙及水盐代谢物质、能量、钙及水盐代谢，维持内环，维持内环境的稳定，并影响行为、控制境的稳定，并影响行为、控制生长、发育和生长、发育和生殖等。生殖等。由内分泌腺和分布于其它器官的内分泌细胞由内分泌腺和分布于其它器官的内分泌细胞组成。组成。n n内分泌系统和神经系统：内分泌系统和神经系统：大脑统一指挥下，大脑统一指挥下，对机体生理功能进行调节的两个重要系统，对机体生理功能进行调节的两个重要系统，两者协同作用，但作用方式各有千秋。两者协同作用，但作用方式各有千秋。n n神经系统通过神经传导发挥作用，特点：快神经系统通过神经传导发挥作用，特点：快速、灵敏；速、灵敏；n n内分泌系统由激素通过体液调节方式发挥作内分泌系统由激素通过体液调节方式发挥作用，特点：作用广泛、持久、快速。用，特点：作用广泛、持久、快速。n n因此，因此，神经系统：人体神经系统：人体“有线通讯网络有线通讯网络”；内分泌系统：人体内分泌系统：人体“无线通讯系统无线通讯系统”。n n内分泌腺：内分泌腺：是人体内一些无输出导管的腺是人体内一些无输出导管的腺体。它的分泌物称体。它的分泌物称激素激素。n n内分泌腺的结构特点：腺细胞排列成索状、内分泌腺的结构特点：腺细胞排列成索状、团状或泡状，无输送分泌物的导管，毛细团状或泡状，无输送分泌物的导管，毛细血管丰富。血管丰富。n n人体主要内分泌腺：人体主要内分泌腺：甲状腺甲状腺、甲状旁腺甲状旁腺、肾上腺肾上腺、垂体垂体、松果体松果体、胰岛、胸腺和性胰岛、胸腺和性腺等腺等。goOverviewn nEndocrineGlands-organsthatsecretehormonesdirectlyintothebloodstreamAdrenalThyroidParathyroidPituitaryPancreaticIsletsThymusGonadsGastricMucosaCardiac,cerebrum,kidney,Adiposetissue,liver,andintestinal内分泌概念的扩展：内分泌概念的扩展：许多器官非传统概念内分泌腺体许多器官非传统概念内分泌腺体,但具有但具有内分泌功能。内分泌功能。同一种激素可在不同组织或器官合成，如同一种激素可在不同组织或器官合成，如生长抑素生长抑素(下丘脑、胰岛、胃肠等下丘脑、胰岛、胃肠等)，生长因子，生长因子(神经系统、内皮细胞、血小板等神经系统、内皮细胞、血小板等)。心脏：心脏：心脏：心脏：ANP(ANP(atrialatrial natriureticnatriureticpeptide)peptide)、BNPBNP等。等。等。等。 脑脑脑脑( (神经内分泌神经内分泌神经内分泌神经内分泌) )：内腓肽、内腓肽、内腓肽、内腓肽、BNPBNP、胃泌素等。、胃泌素等。、胃泌素等。、胃泌素等。肝：肝：肝：肝：血管紧张素原，血管紧张素原，血管紧张素原，血管紧张素原，25-25-羟化成骨固醇。羟化成骨固醇。羟化成骨固醇。羟化成骨固醇。肾脏：肾脏：肾脏：肾脏：肾素、肾素、肾素、肾素、VD3VD3、EPOEPO。脂肪组织：脂肪组织：脂肪组织：脂肪组织：leptinleptin、adiponectinadiponectin 。胃肠道：胃肠道：胃肠道：胃肠道：胃动素，胆囊收缩素，促胰液素胃动素，胆囊收缩素，促胰液素胃动素，胆囊收缩素，促胰液素胃动素，胆囊收缩素，促胰液素 、 血管活性肠肽血管活性肠肽血管活性肠肽血管活性肠肽 ，前列腺素、前列腺素、前列腺素、前列腺素、P-P-物质等。物质等。物质等。物质等。激素激素(hormone)是内分泌腺分泌的微量生理活性物质是内分泌腺分泌的微量生理活性物质(10-610-12M)，分泌入毛细血管和毛细淋，分泌入毛细血管和毛细淋巴管直接进入血液循环，运至全身，与其特巴管直接进入血液循环，运至全身，与其特异的靶器官或靶组织细胞上相应的受体结合，异的靶器官或靶组织细胞上相应的受体结合，可通过改变胞内第二信使水平，发挥作用。可通过改变胞内第二信使水平，发挥作用。从而对整个机体的生长、发育、代谢和生殖从而对整个机体的生长、发育、代谢和生殖产生调节作用。产生调节作用。激素：蛋白质激素：蛋白质激素：蛋白质激素：蛋白质/ /多肽多肽多肽多肽/ /氨基酸衍生物氨基酸衍生物氨基酸衍生物氨基酸衍生物, ,甾体。甾体。甾体。甾体。 棕榈油酸棕榈油酸棕榈油酸棕榈油酸( (palmitoleatepalmitoleate): ):十六碳二烯酸，十六碳二烯酸，十六碳二烯酸，十六碳二烯酸，由脂肪酸生成。促进肝脏利用血糖（降血糖）。由脂肪酸生成。促进肝脏利用血糖（降血糖）。由脂肪酸生成。促进肝脏利用血糖（降血糖）。由脂肪酸生成。促进肝脏利用血糖（降血糖）。gon n激素按其化学性质又可分为：激素按其化学性质又可分为：含氮激素含氮激素（包括氨基酸衍生物、胺类、肽（包括氨基酸衍生物、胺类、肽类和蛋白质）和类和蛋白质）和类固醇激素类固醇激素两大类。两大类。含氮激素受体含氮激素受体位于靶细胞的质膜上位于靶细胞的质膜上（T3受体位于靶细胞核内）受体位于靶细胞核内）;类固醇激素受体类固醇激素受体位于靶细胞的胞浆位于靶细胞的胞浆/核内。核内。甲状旁腺激素作用部位甲状旁腺激素作用部位n n下丘脑分泌神经激素下丘脑分泌神经激素，把大脑等的神经信息转，把大脑等的神经信息转化为激素信息，通过特殊的门脉系统（血管）化为激素信息，通过特殊的门脉系统（血管）传给垂体，控制传给垂体，控制垂体合成和释放各种促激素垂体合成和释放各种促激素，进而控制整个内分泌系统的功能。进而控制整个内分泌系统的功能。n n反之，血液激素水平通过影响、制约和作用于反之，血液激素水平通过影响、制约和作用于下丘脑，对垂体功能发生反馈抑制。下丘脑，对垂体功能发生反馈抑制。n n激素分泌调节途径：激素分泌调节途径：下丘脑下丘脑-垂体垂体-内分泌腺轴内分泌腺轴（hypothalamic-pituitary-endocrineglandsaxishypothalamic-pituitary-endocrineglandsaxis）；）；）；）；n n几乎所有内分泌腺功能均与垂体相关。几乎所有内分泌腺功能均与垂体相关。go垂体释放激素的平衡调控特点垂体释放激素的平衡调控特点垂体释放激素的平衡调控特点垂体释放激素的平衡调控特点(Homeostaticcontrolofpituitaryhormonerelease)(Homeostaticcontrolofpituitaryhormonerelease)生理节律周期性释放生理节律周期性释放生理节律周期性释放生理节律周期性释放(oftenarhythmicor(oftenarhythmicorcircadianpatterntorelease)circadianpatterntorelease)外周通过负反馈调节垂体激素释放外周通过负反馈调节垂体激素释放外周通过负反馈调节垂体激素释放外周通过负反馈调节垂体激素释放（peripheralglandhormoneoftenregulatesperipheralglandhormoneoftenregulatespituitaryhormonereleasebynegativepituitaryhormonereleasebynegativefeedbackloopsfeedbackloops）HypothalamusandanteriorpituitaryHypothalamusandanteriorpituitaryn nn 下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑- -垂体垂体垂体垂体- -内分泌腺轴内分泌腺轴内分泌腺轴内分泌腺轴（hypothalamic-hypothalamic-pituitary-endocrineglandsaxispituitary-endocrineglandsaxis）： neuralcomponent:neuralcomponent: hypothalamicneuronshypothalamicneuronsreleasinghypothalamichormonesreleasinghypothalamichormonespituitarycomponent:pituitarycomponent: pituitarycellspituitarycellsreleasingpituitaryhormonesreleasingpituitaryhormonesperipheraltargetglandperipheraltargetgland: : :releaseshormonereleaseshormonetargettissues:targettissues: respondrespondgohypothalamic,pituitary,endocrinehormoneshypothalamic,pituitary,endocrinehormonesn nnTRHTRH(thyrotropin(thyrotropin-releasinghormone)-releasinghormone)：促甲状腺激素释放激素促甲状腺激素释放激素促甲状腺激素释放激素促甲状腺激素释放激素TSHTSH(thyroid-stimulatinghormone)(thyroid-stimulatinghormone)：促甲状腺激素：促甲状腺激素：促甲状腺激素：促甲状腺激素 T T3 3(thyroxine)(thyroxine)：甲状腺激素：甲状腺激素：甲状腺激素：甲状腺激素targettissuetargettissue：response.response.n nCRH(corticotropin-releasinghormone)：促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素ACTH(adrenocorticotropichormone)：促肾上腺皮质激素：促肾上腺皮质激素glucocorticoids：肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素targettissue：response.n nn GHRHGHRH( (growthgrowthhormone-releasinghormone-releasinghormone)hormone)：生长激素释放激素：生长激素释放激素：生长激素释放激素：生长激素释放激素 GHGH(growthhormone)(growthhormone)：生长激素：生长激素：生长激素：生长激素 IGF-1IGF-1( (insulin-likegrowthfactor-1)insulin-likegrowthfactor-1)：胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子- - targettissuetargettissue：response.response.nGnRH(gonadotropin-releasinghormone):促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 FSH(follicle-stimulatinghormone):卵泡刺激素卵泡刺激素和和LH(luteinizinghormone):黄体生成素黄体生成素androgens,estrogens,progestins：雄激素、雌激素、黄体酮雄激素、雌激素、黄体酮targettissue：response. The Pancreas n n胰岛胰岛是散在胰腺腺泡之间的细胞团。仅占胰是散在胰腺腺泡之间的细胞团。仅占胰腺总体积的腺总体积的1%2%。n n胰岛细胞胰岛细胞主要分为五种：主要分为五种：细胞细胞:占胰岛占胰岛25%，分泌胰高血糖素；，分泌胰高血糖素；细胞细胞:占胰岛占胰岛70%，分泌胰岛素；，分泌胰岛素；细胞细胞:分泌生长抑素；分泌生长抑素；PP细胞细胞:分泌胰多肽分泌胰多肽G细胞细胞:分泌胃泌素。分泌胃泌素。一、胰岛素（一、胰岛素（Insulin） B-chainC-peptidecleavagepointSSSSSSA-chaincleavagepointNH2COOHSignalpeptidePreproinsulin(前胰岛素原）前胰岛素原）第一位接受胰岛素治疗者n n LeonardThompson：男，男，14岁岁FPG：27.8mmol/L(500mg/dl)，尿量：尿量：3-5L/d,24h尿糖：尿糖：100g。1922.01.11用胰腺提取物注射后：用胰腺提取物注射后：病人自我感觉良好，病人自我感觉良好，FPG：11.1mmol/L(200mg/dl)，尿量：尿量：2-3L/d，24h尿糖：尿糖：7.5g，活到活到35yr。有关胰岛素的诺贝尔奖n nBanting&MacLeod:1923，医学生理学奖分离出胰岛素并用于临床n nSanger：1958，化学奖测定了胰岛素的氨基酸序列n nHocking：1964，化学奖揭示了胰岛素的三维结构n nYallow 1977 医学生理学奖发明放免方法测定胰岛素n nCohen&Smith:基因工程胰岛素基因工程胰岛素胰岛素作用机制胰岛素作用机制胰岛素作用机制胰岛素作用机制(mechanismofInsulin)(mechanismofInsulin) InsulinreceptorInsulinreceptor：n nn 4 4聚体，聚体，聚体，聚体，2 2个个个个亚基亚基亚基亚基2 2个个个个亚基亚基亚基亚基; ; ;n nn 使胞内酪氨酸激酶和基因激活产生一系列使胞内酪氨酸激酶和基因激活产生一系列使胞内酪氨酸激酶和基因激活产生一系列使胞内酪氨酸激酶和基因激活产生一系列代谢反应。代谢反应。代谢反应。代谢反应。IRS-1(IRS-1(胰岛素受体底物胰岛素受体底物胰岛素受体底物胰岛素受体底物-1)-1)突变引起胰岛素突变引起胰岛素突变引起胰岛素突变引起胰岛素抵抗。抵抗。抵抗。抵抗。药动学药动学药动学药动学(pharmacokinetics)(pharmacokinetics)n nn 口服无效口服无效口服无效口服无效（IneffectiveorallyIneffectiveorally）n nn givengivenparenterallyparenterally:scor:scorimim; ;n nn ivinemergencyorduringsurgeryivinemergencyorduringsurgeryn nn 血浆半衰期血浆半衰期血浆半衰期血浆半衰期（plasmahalf-lifeplasmahalf-life）9min9minn nn 肝、肾中失活肝、肾中失活肝、肾中失活肝、肾中失活（ inactivationbyliverandinactivationbyliverandkidneykidney）药理生理作用药理生理作用:促进合成代谢促进合成代谢一、糖代谢一、糖代谢（一）加速葡萄糖的利用和转变：（一）加速葡萄糖的利用和转变：1、细胞膜对葡萄糖转运、细胞膜对葡萄糖转运2、糖酵解、氧化、糖酵解、氧化组织利用葡萄糖组织利用葡萄糖，血糖去路增多血糖去路增多3、糖原合成、贮存、糖原合成、贮存4、糖转脂肪合成、糖转脂肪合成(二二)血糖来源血糖来源：糖原分解糖原分解异生异生葡萄糖生成葡萄糖生成血糖血糖二、脂代谢：合成二、脂代谢：合成、分解、分解血中游离脂肪酸血中游离脂肪酸，丙酮酸，丙酮酸三、蛋白质代谢：三、蛋白质代谢：氨基酸进入细胞氨基酸进入细胞、蛋白质合成、蛋白质合成四、钾转运：四、钾转运：糖原合成时，细胞外钾进入细胞内糖原合成时，细胞外钾进入细胞内改善细胞内缺钾和高血钾症。改善细胞内缺钾和高血钾症。n n胰岛素胰岛素分泌的调节控制分泌的调节控制血糖血糖浓度是调节浓度是调节胰岛素胰岛素分泌的最基本分泌的最基本和最主要因素。和最主要因素。血糖浓度升高时，直接刺激血糖浓度升高时，直接刺激细胞，胰细胞，胰岛素的分泌增加，使血糖浓度恢复到正常岛素的分泌增加，使血糖浓度恢复到正常水平；水平；血糖浓度低于正常水平时，胰岛素的血糖浓度低于正常水平时，胰岛素的分泌减少，可促进胰高血糖素分泌增加，分泌减少，可促进胰高血糖素分泌增加，使血糖水平上升。使血糖水平上升。go另外，氨基酸、另外，氨基酸、脂肪酸脂肪酸、许多胃肠道、许多胃肠道激素和胰高血糖素都（间接）促进胰岛素激素和胰高血糖素都（间接）促进胰岛素分泌。分泌。迷走神经兴奋促进胰岛素的分泌；迷走神经兴奋促进胰岛素的分泌；交感神经兴奋则抑制其分泌。交感神经兴奋则抑制其分泌。临床用途临床用途1、糖尿病：适用于各型、糖尿病：适用于各型DM。但主要用于：。但主要用于：（1）重型特别是幼年型；）重型特别是幼年型；（2）经饮食控制或口服降糖药无效者；）经饮食控制或口服降糖药无效者；（3）伴有合并症（感染、手术、妊娠）伴有合并症（感染、手术、妊娠）或或DM并发症（酮症酸中毒）。并发症（酮症酸中毒）。2、纠正细胞内缺钾或高血钾症：与葡萄糖、纠正细胞内缺钾或高血钾症：与葡萄糖、氯化钾组成氯化钾组成GIK合剂，防治心梗和心律失常。合剂，防治心梗和心律失常。3、治疗精神分裂症：低血糖休克疗法。、治疗精神分裂症：低血糖休克疗法。n n不良反应不良反应1、低血糖反应：、低血糖反应：注射过量、未按时进餐或注射过量、未按时进餐或运动过度时易发生。轻者可饮糖水，运动过度时易发生。轻者可饮糖水，重者静注或静滴葡萄糖液。重者静注或静滴葡萄糖液。2、过敏反应：、过敏反应：少数荨麻疹、血管神经性水少数荨麻疹、血管神经性水肿或过敏性休克。肿或过敏性休克。3、体重增加。、体重增加。4、耐受性：、耐受性：产生抗胰岛素抗体。产生抗胰岛素抗体。处理：更换不同来源胰岛素制剂。处理：更换不同来源胰岛素制剂。 胰岛素制剂：依维持血糖时间分类胰岛素制剂：依维持血糖时间分类 短效短效：正规胰岛素：正规胰岛素 6-8h6-8h 中效中效：低精蛋白锌胰岛素：低精蛋白锌胰岛素 18-24h18-24h 珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素 12-18h12-18h 长效长效：精蛋白锌胰岛素：精蛋白锌胰岛素 24-36h24-36h胰岛素（注射）笔胰岛素（注射）笔胰岛素研究进展胰岛素研究进展n n纯度不断提高纯度不断提高, , 免疫原性不断降低；免疫原性不断降低；n n由动物胰脏提取由动物胰脏提取 半合成半合成 基因工程合成；基因工程合成；n n从短效制剂到中从短效制剂到中 长效长效 预混制剂；预混制剂；n n给药方法不断改进给药方法不断改进 * *注射剂：普通注射器注射剂：普通注射器胰岛素笔胰岛素笔 无针注射器无针注射器 胰岛素泵胰岛素泵 * *喷雾剂喷雾剂* *栓剂栓剂* *口服剂口服剂gon n胰岛素小结：胰岛素小结：n n1.分三类：短，中，长效。分三类：短，中，长效。n n2.药动学三特点：药动学三特点：n n1）口服无效，加蛋白制剂经注射；）口服无效，加蛋白制剂经注射；n n2）加精蛋白或锌为中，长效；）加精蛋白或锌为中，长效；n n3）肝、肾功能差影响灭活。）肝、肾功能差影响灭活。n n3.四大作用：降糖、合蛋、合脂、促钾；四大作用：降糖、合蛋、合脂、促钾；n n4.三大用途：各型糖尿病，三大用途：各型糖尿病，纠正细胞内缺钾或高血钾症，纠正细胞内缺钾或高血钾症，治疗精神分裂症。治疗精神分裂症。n n5.三大不良反应：低血糖，三大不良反应：低血糖，过敏，过敏，耐受性。耐受性。二、糖尿病二、糖尿病（DiabetesMellitus,DM）（全球（全球2.52.5亿亿DMDM患者，患者，11001100亿亿$ $市场）市场）死亡率最高的几种疾病n心、脑血管疾病心、脑血管疾病n肿瘤肿瘤n糖尿病糖尿病 goControlofPlasmaGlucosen n相关激素相关激素(Hormonesinvolved):n nInsulin,glucagon,cortisol,epinephrine胰岛素，胰高血糖素，皮质醇，肾上腺素胰岛素，胰高血糖素，皮质醇，肾上腺素n n葡萄糖来源葡萄糖来源(Sourcesofplasmaglucose)：n nDiet饮食饮食n nLiver肝肝n nTissues组织（肌肉）组织（肌肉）Hyperglycemia-DiabetesMellitusn n生理后果生理后果(Physiologicalconsequences):n nHyperglycemia高血糖高血糖n nosmoticdiuresis(polyuria)渗透性利尿渗透性利尿n nwaterloss(dehydration)失水失水n nthirst(polydipsia)口渴、多饮口渴、多饮n nHyperosmolarcoma高渗性昏厥高渗性昏厥n nAbnormalfatmetabolism异常脂代谢异常脂代谢n nKetoacidosis酮症酸中毒酮症酸中毒n nketonuria,NaandKloss酮尿、酮尿、NaK丢失丢失n nHyperventilation呼吸过度呼吸过度Hyperglycemia-DiabetesMellitusn n长期后果长期后果(Longtermconsequences):n nAngiopathy（心）血管病变（心）血管病变n nNeuropathy神经疾病神经疾病n nretinopathy(blindness)视网膜病变视网膜病变n nnephropathy(renalfailure)肾病（肾衰）肾病（肾衰）“三多一少三多一少”:多饮、多食、多尿和消瘦多饮、多食、多尿和消瘦,是是糖尿病典型的较晚期症状，早期有部分症状。糖尿病典型的较晚期症状，早期有部分症状。PeripheralPeripheralinsulininsulinresistanceresistanceImpairedImpairedglucoseglucosetolerancetoleranceEarly diabetesEarly diabetesLate Late diabetesdiabetesHyperinsulinemiaHyperinsulinemiaDefective Defective glucorecognitionglucorecognitionb b b b-cell failure-cell failureSaltielSaltiel AR, AR, OlefskyOlefsky JM. JM. Diabetes. Diabetes. 1996;45:1661-1669.1996;45:1661-1669.MetabolicStagingofType2DiabetesPathophysiologyofType2DiabetesSaltielSaltiel AR, AR, OlefskyOlefsky JM. JM. DiabetesDiabetes. 1996;45:1661-1669. 1996;45:1661-1669.Peripheral TissuesPeripheral Tissues(Muscle)(Muscle)GlucoseGlucoseLiverLiverImpaired insulin Impaired insulin secretionsecretionIncreased glucose Increased glucose productionproductionReceptor +Receptor +postreceptorpostreceptor defects defectsInsulinInsulinresistanceresistancePancreasPancreasDiabetes Mellitus in the US:Increasing Prevalence of Diagnosed CasesPersons With Diagnosed Persons With Diagnosed Diabetes (millions)Diabetes (millions)Diabetes OverviewDiabetes Overview. October 1995 (updated 1996). NIDDK publication NIH 96-1468. October 1995 (updated 1996). NIDDK publication NIH 96-1468.Kenny SJ et al. In: Kenny SJ et al. In: Diabetes in AmericaDiabetes in America. 2nd ed. 1995:47-67. 2nd ed. 1995:47-67.YearYear8 87 76 65 54 43 32 20 01 1195819581963196319681968197919791984198419891989199419948,000,0008,000,0005X increase5X increase2007年，年，美国有美国有2100万糖万糖尿病患者尿病患者全球约有全球约有2.46亿亿T2D糖尿病的治疗手段n n饮食治疗饮食治疗,联合运动治疗n n药物治疗：口服降糖药；胰岛素n n手术治疗：胰腺移植,胰肾联合移植，干细胞移植n n基因治疗n n免疫治疗n nn糖尿病临床分类：两类糖尿病临床分类：两类糖尿病临床分类：两类糖尿病临床分类：两类n nn型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病（ I InsulinnsulinD DependentependentD DiabetesiabetesMMellitusellitus，IDDMIDDM) )n nn 型型型型 糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病（ N Non-on-I Insulinnsulin D Dependentependent D DiabetesiabetesMMellitusellitus，NIDDMNIDDM) )n nn 其它：妊辰性糖尿病。其它：妊辰性糖尿病。其它：妊辰性糖尿病。其它：妊辰性糖尿病。l l 型糖尿病型糖尿病(IDDM):5 细胞破坏，细胞破坏，胰岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏（b-celldestruction,usuallyleadingtoabsoluteinsulindeficiency）.发病机制：发病机制：免疫介导（免疫介导（immunemediated）自发的（自发的（idiopathic）n n型型糖尿病糖尿病 (NIDDM):95%胰岛素分泌不足或对其产生抗性、不敏胰岛素分泌不足或对其产生抗性、不敏感，使感，使胰岛素相对不足。发病因素：胰岛素相对不足。发病因素：成年发病因素：成年发病因素：靶组织病变；靶组织病变；血中的胰岛素拮抗物（抗体）；血中的胰岛素拮抗物（抗体）；不正常的胰岛素分子。不正常的胰岛素分子。肥胖（肥胖（obesity）。）。 others:受损的葡萄糖耐量。受损的葡萄糖耐量。糖尿病诊断标准糖尿病诊断标准:99年年WHO、IDF、ADA。糖尿病症状糖尿病症状+任意时间血糖水平任意时间血糖水平:11.1mmol/L(200mg/dl)空腹血糖空腹血糖(FPG):7.0mmol/L(126mg/dl)葡萄糖耐量试验葡萄糖耐量试验(OGTT)，2小时后血糖小时后血糖:7.8mmol/L(140mg/dl)。复测再现可确诊是糖尿病复测再现可确诊是糖尿病。2009:任意时间任意时间糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1c或或A1C):A1C6.5%即可即可确确诊为糖尿病诊为糖尿病（kingcriteria）。）。go型糖尿病患者的胰岛素分泌模式型糖尿病患者的胰岛素分泌模式葡萄糖耐量曲线与葡萄糖耐量曲线与WHO糖尿病标准糖尿病标准肾糖阈(renalthresholdofsugar)血糖血糖:8.9-10.0mmol/L(160-180mg/dl)尿糖：血糖或肾糖阈(IFG:空腹血糖异常空腹血糖异常IGT:葡萄糖耐量减退葡萄糖耐量减退)Criteria for the Diagnosis of Diabetes: 1999 ADA GuidelinesPlasma Glucose Level (mg/Plasma Glucose Level (mg/dLdL) ) * *Third criterion: Third criterion: 200 mg/200 mg/dLdL casual plasma glucose (regardless of time since last meal) casual plasma glucose (regardless of time since last meal) plus symptoms of diabetes (plus symptoms of diabetes (polyuriapolyuria, , polydipsiapolydipsia, unexplained weight loss), unexplained weight loss)Stage of Stage of GlycemicGlycemic Control ControlFasting Plasma Fasting Plasma GlucoseGlucoseOGTT OGTT (2-hr (2-hr PostloadPostload Glucose) Glucose)110110 110 110 125125 126126 140140 140 140 199199 140140 ADA. ADA. Diabetes Care.Diabetes Care.1997;20:1183-1197.1997;20:1183-1197. Normal Normal IFGIFGororIGTIGTDiabetes*Diabetes*Annual Healthcare Costs for DiabetesPatients, 1992 ($ Billions)DME = durable medical equipmentDME = durable medical equipmentProfessionalProfessionaloffice visitsoffice visits$11.0 (10%)$11.0 (10%)Emergency roomEmergency room$1.3 (1%)$1.3 (1%)Drugs and DMEDrugs and DME$9.9 (9%)$9.9 (9%)Home healthcareHome healthcare$4.0 (4%)$4.0 (4%)DentalDental$1.4 (1%)$1.4 (1%)Inpatient hospitalInpatient hospital$65.2 (63%)$65.2 (63%)Outpatient hospitalOutpatient hospital$12.5 (12%)$12.5 (12%)$105 Billion糖尿病并发症糖尿病并发症（ComplicationsofDiabetesMellitus）心血管疾病；心血管疾病；糖尿病肾病；糖尿病肾病；视网膜病变；视网膜病变；糖尿病足溃疡糖尿病足溃疡/截肢；截肢；酮症酸中毒。酮症酸中毒。“三多一少三多一少三多一少三多一少” ”: :多饮、多食、多尿和消瘦多饮、多食、多尿和消瘦多饮、多食、多尿和消瘦多饮、多食、多尿和消瘦, ,是是是是糖尿病典型的较晚期症状，早期有部分症状。糖尿病典型的较晚期症状，早期有部分症状。糖尿病典型的较晚期症状，早期有部分症状。糖尿病典型的较晚期症状，早期有部分症状。go55%糖尿病患者死因是心血管疾病糖尿病患者死因是心血管疾病糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症n n缺血性心脏病缺血性心脏病缺血性心脏病缺血性心脏病50%350%3倍倍倍倍n n外周动脉硬化闭塞症外周动脉硬化闭塞症外周动脉硬化闭塞症外周动脉硬化闭塞症50%650%6倍倍倍倍高血压高血压高血压高血压45%245%2倍倍倍倍n n脂代谢紊乱脂代谢紊乱脂代谢紊乱脂代谢紊乱45%545%5倍倍倍倍n n多发性神经病变多发性神经病变多发性神经病变多发性神经病变 50%1550%15倍倍倍倍n n自主神经病变自主神经病变自主神经病变自主神经病变40%1040%10倍倍倍倍n n脑血管疾病脑血管疾病脑血管疾病脑血管疾病3%5-83%5-8倍倍倍倍n n视力下降等眼疾视力下降等眼疾视力下降等眼疾视力下降等眼疾38%338%3倍倍倍倍n n尿路感染尿路感染尿路感染尿路感染 男男男男6%26%2倍倍倍倍女女女女 30%830%8倍倍倍倍n n视网膜病变视网膜病变视网膜病变视网膜病变5%255%25倍倍倍倍n n肾脏病变肾脏病变肾脏病变肾脏病变8%58%5倍倍倍倍n n慢性足溃疡慢性足溃疡慢性足溃疡慢性足溃疡8%48%4倍倍倍倍n n截肢截肢截肢截肢2%202%20倍倍倍倍糖尿病并右中趾溃疡、骨髓炎、骨坏死糖尿病并右中趾溃疡、骨髓炎、骨坏死DiabetesMellitusintheUS:HealthImpactoftheDiseaseDiabetesBlindness*Blindness*Renal Renal failure* failure*AmputationAmputation：foot ulcer*foot ulcer*Life expectancy Life expectancy 5 5 to 10 yrto 10 yrCardiovascularCardiovasculardisease disease 2X to 4X2X to 4XNerve damage in Nerve damage in 60% to 70% of patients60% to 70% of patients 6th leading cause of 6th leading cause of death death 三、口服降血糖药三、口服降血糖药该类药可口服，使用方便，但作用弱，仅该类药可口服，使用方便，但作用弱，仅适用于轻、中度适用于轻、中度DM，不能完全取代胰岛素。，不能完全取代胰岛素。临床常用口服降糖药品种：临床常用口服降糖药品种：1、磺酰脲类磺酰脲类(sulfonylurea)：促进胰岛素释放；：促进胰岛素释放；2、双胍类、双胍类(biguanide)：促进葡萄糖酵解；：促进葡萄糖酵解；3、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂(-glucosidaseinhibitor)：抑制糖吸收；：抑制糖吸收；4、噻唑烷二酮、噻唑烷二酮(Thiazolidinedione，TZDs)：提高靶组织对胰岛素的敏感性。提高靶组织对胰岛素的敏感性。( (一一) )磺酰脲类磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲( (tolbutamidetolbutamide,甲糖宁）甲糖宁） 氯磺丙脲氯磺丙脲（chlorpropamidechlorpropamide）甲磺氮卓脲（甲磺氮卓脲（tolazamidetolazamide）醋磺环己脲（醋磺环己脲（acetohexamideacetohexamide）副作用多，药效差，现已不用。副作用多，药效差，现已不用。仅：氯磺丙脲有抗利尿作用，现用于治疗仅：氯磺丙脲有抗利尿作用，现用于治疗尿崩症。尿崩症。第二代：第二代： 格列苯脲格列苯脲( (glyburideglyburide) )，格列吡嗪，格列吡嗪( (glipizideglipizide) )， 格列齐特格列齐特( (gliclazipegliclazipe) )，格列喹酮，格列喹酮( (gliquidonegliquidone) )。作用机制作用机制1、刺激胰岛、刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素(主要作用主要作用)。2、增强胰岛素的作用：、增强胰岛素的作用：（1）增加胰岛素受体数目和亲和力；）增加胰岛素受体数目和亲和力；（2）抑制肝脏胰岛素水解酶；）抑制肝脏胰岛素水解酶；（3）抑制胰岛素与血浆蛋白结合，）抑制胰岛素与血浆蛋白结合，增加血浆游离胰岛素。增加血浆游离胰岛素。磺酰脲类刺激胰岛磺酰脲类刺激胰岛细胞释放胰岛素机制：细胞释放胰岛素机制：药物与钾通道结合，阻滞药物与钾通道结合，阻滞ATPATP敏感的敏感的钾通道（钾通道（KATP）, , 阻止阻止K K+ +外流，使膜去极化外流，使膜去极化引起电压依赖的钙通道开放，胞外引起电压依赖的钙通道开放，胞外CaCa+内流内流 细胞胞吐释放细胞胞吐释放insulin。*磺酰脲类药物是磺酰脲类药物是ATP敏感的敏感的K通道阻滞剂。通道阻滞剂。药物代谢药物代谢95%由肝代谢由肝代谢,大部分经肾排泄。大部分经肾排泄。例外：格列喹酮基本不经肾排泄。例外：格列喹酮基本不经肾排泄。作用特点作用特点（1）仅对胰岛功能尚未完全丧失者有效。）仅对胰岛功能尚未完全丧失者有效。（2）对正常人有效。）对正常人有效。（3）格列齐特：还具抗血栓和降血脂作用。）格列齐特：还具抗血栓和降血脂作用。格列喹酮：可用于肾功能不全患者。格列喹酮：可用于肾功能不全患者。应用应用（1）中年后发病单用饮食控制无效，或胰岛）中年后发病单用饮食控制无效，或胰岛素用量在素用量在40u以下者，可减少胰岛素用量。以下者，可减少胰岛素用量。（2）氯磺丙脲有抗利尿作用，可用于尿崩症）氯磺丙脲有抗利尿作用，可用于尿崩症治疗，与氢氯噻嗪同用效果更好治疗，与氢氯噻嗪同用效果更好。不良反应不良反应低血糖低血糖(格列苯脲最严重且发生率高）；格列苯脲最严重且发生率高）；体重增加。体重增加。胃肠反应；过敏反应；粒细胞减少；胃肠反应；过敏反应；粒细胞减少；精神错乱；致畸作用。精神错乱；致畸作用。第三代：格列美脲第三代：格列美脲(Glimepiride)长效口服降糖药。长效口服降糖药。n n【作用机制作用机制】同第二代。因格列美脲对心血同第二代。因格列美脲对心血管管K通道作用弱通道作用弱,其心血管不良反应很少。其心血管不良反应很少。n n【药动学药动学】口服吸收完全，多次服用无蓄积。蛋白口服吸收完全，多次服用无蓄积。蛋白结合率大于结合率大于99.5%，Vd8.8L。主要由肝代谢，代谢产物羟甲基乙酸衍主要由肝代谢，代谢产物羟甲基乙酸衍生物，并具有药理活性。主要从尿排泄。生物，并具有药理活性。主要从尿排泄。n n特点：特点：是是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。用的磺酰脲类药物。格列美脲具有高效、长效、用药量少格列美脲具有高效、长效、用药量少(2-4mg/d)、副作用少（耐受性好，低血糖发生、副作用少（耐受性好，低血糖发生率为率为0.9%1.7%）等优点，初始剂量每次一）等优点，初始剂量每次一片片(1mg)，每日一次。，每日一次。是目前评价最优的磺酰脲类降糖药。是目前评价最优的磺酰脲类降糖药。（二）双胍类：（二）双胍类：二甲双胍二甲双胍(metformin)，苯乙双胍苯乙双胍(phenformin，已禁用，已禁用)。作用机制作用机制1、促进糖的无氧酵解而降糖。、促进糖的无氧酵解而降糖。2、抑制糖的肠道吸收和糖原异生。、抑制糖的肠道吸收和糖原异生。3、不影响胰岛素的释放。、不影响胰岛素的释放。作用特点作用特点对胰岛功能完全丧失者仍有效，但不影对胰岛功能完全丧失者仍有效，但不影响正常人血糖。响正常人血糖。二甲双胍除降低血糖外二甲双胍除降低血糖外,还能改善还能改善型型糖尿病患者长期临床转归糖尿病患者长期临床转归,使糖尿病相关的终使糖尿病相关的终点事件、糖尿病相关死亡、所有原因的死亡点事件、糖尿病相关死亡、所有原因的死亡和心肌梗死的危险减少约和心肌梗死的危险减少约1/3。对肥胖糖尿病患者更能减少大血管并发对肥胖糖尿病患者更能减少大血管并发症的发生。症的发生。临床应用临床应用轻中度糖尿病人轻中度糖尿病人(饮食无法控制而胰岛素用量饮食无法控制而胰岛素用量20u/d)，包括稳定、非稳定型和幼年患者。，包括稳定、非稳定型和幼年患者。对肥胖者尤佳对肥胖者尤佳(因其不增加体重、不影响胰岛因其不增加体重、不影响胰岛素释放素释放)。不良反应不良反应a.胃肠反应胃肠反应(厌食、恶心呕吐、腹泻厌食、恶心呕吐、腹泻)；b.低血糖低血糖(较少较少)；c.乳酸性酸血症乳酸性酸血症等，以苯乙双胍多见。等，以苯乙双胍多见。d.长期应用使长期应用使VB12吸收减少，引起贫血。吸收减少，引起贫血。（三）（三）-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖阿卡波糖(acarbose，Bayer)，伏格列波糖伏格列波糖(Voglibose,Takeda)本类药物抑制本类药物抑制-葡萄糖苷酶后，可减少碳水葡萄糖苷酶后，可减少碳水化合物水解变成糖的过程，降糖作用缓和。化合物水解变成糖的过程，降糖作用缓和。治疗轻度治疗轻度型糖尿病的一线药物。型糖尿病的一线药物。不良反应为肠鸣、肠胀气，吸收不良。不良反应为肠鸣、肠胀气，吸收不良。（四）胰岛素增敏药：（四）胰岛素增敏药：噻唑烷二酮衍生物噻唑烷二酮衍生物( (TZDs)罗格列酮罗格列酮(rosiglitazone,GSK)、吡格列酮吡格列酮(pioglitazone，Takeda/Lily)。曲格列酮曲格列酮曲格列酮曲格列酮( (肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性) )、环格列酮环格列酮环格列酮环格列酮和恩格列酮和恩格列酮和恩格列酮和恩格列酮( (心脏毒性心脏毒性心脏毒性心脏毒性) )：已淘汰：已淘汰：已淘汰：已淘汰机制：机制：TZDs是过氧化物酶体增殖激活受体是过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR-)的高选择性、强效激动剂。能增强肌的高选择性、强效激动剂。能增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而降糖。肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而降糖。用于用于型糖尿病的治疗。型糖尿病的治疗。不良反应：不良反应：心力衰竭、肝毒性、体液储留。心力衰竭、肝毒性、体液储留。go（五）苯甲酸类衍生物：（五）苯甲酸类衍生物：瑞格列奈瑞格列奈(Repaglinide，诺和诺德公司，诺和诺德公司)那格列奈那格列奈(Nateglinide，Yamanouchi,Ajinomoto和和Fujirebio)1998年，瑞格列奈作为年，瑞格列奈作为“第一个餐时血糖第一个餐时血糖调节剂调节剂”上市，它属于苯甲酸类衍生物。上市，它属于苯甲酸类衍生物。最大优点是可模仿胰岛素的生理性分泌，最大优点是可模仿胰岛素的生理性分泌，为一种促进早期胰岛素分泌剂。为一种促进早期胰岛素分泌剂。用于治疗用于治疗型糖尿病。型糖尿病。n n药理作用：药理作用：新型的短效口服促胰岛素快速分新型的短效口服促胰岛素快速分泌降糖药。刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平泌降糖药。刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速降低。快速降低。特点：作用起效快，持续时间短，依赖特点：作用起效快，持续时间短，依赖于周围葡萄糖的水平。于周围葡萄糖的水平。机制：通过与不同的受体结合以关闭机制：通过与不同的受体结合以关闭细胞膜细胞膜ATP-依赖性钾通道。使依赖性钾通道。使细胞去极化，细胞去极化，打开打开Ca通道，增加通道，增加Ca内流，从而诱导促进内流，从而诱导促进细胞分泌胰岛素。细胞分泌胰岛素。n n适应症与特点：适应症与特点：用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的有效控制高血糖的型糖尿病患者。适用于老型糖尿病患者。适用于老年糖尿病患者和糖尿病肾病者。年糖尿病患者和糖尿病肾病者。可与二甲双胍合用，协同控制血糖。可与二甲双胍合用，协同控制血糖。与磺脲类药物比较，低血糖反应更少见。与磺脲类药物比较，低血糖反应更少见。结构中不含硫，对磺脲类过敏者可使用。结构中不含硫，对磺脲类过敏者可使用。注意事项：注意事项：同其它口服促胰岛素分泌降血糖药物一同其它口服促胰岛素分泌降血糖药物一样，其也可致低血糖。样，其也可致低血糖。与二甲双胍合用会增与二甲双胍合用会增加发生低血糖的危险性。加发生低血糖的危险性。如果合药后仍发生持续高血糖，则不能如果合药后仍发生持续高血糖，则不能再用口服降糖药控制血糖，而需改用胰岛素再用口服降糖药控制血糖，而需改用胰岛素治疗。治疗。n n禁忌症：禁忌症：过敏患者；过敏患者；型和型和C-肽阴性糖尿病患者；肽阴性糖尿病患者；糖尿病酮症酸中毒患者；糖尿病酮症酸中毒患者；妊娠或哺乳妇女；妊娠或哺乳妇女；12岁以下儿童；岁以下儿童；严重肾功能或肝功能不全的患者与严重肾功能或肝功能不全的患者与CYP3A4抑制剂或诱导剂合并治疗时。抑制剂或诱导剂合并治疗时。 Thanks